专利名称：作为抗肿瘤剂的四氢萘酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及(1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-链烷酸羟基酰胺，或其药物可接受盐。已经发现这些化合物具有抗细胞增殖活性，例如抗癌活性，因此在人或动物体的治疗方法中有用。本发明还涉及所述(1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-链烷酸羟基酰胺的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在制备用于在温血动物例如人中产生抗细胞增殖作用的药物中的应用。
几种结构类型的HDAC抑制剂在现有技术中已有报道，Marks，P.M.，等，J.Natl.Cancer Inst.15(2000)1210-1216作了综述。WO 98/55449和U.S.Pat.No.5,369,108中也公开了具有HDAC抑制活性的异羟肟酸化合物。
已发现(1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-链烷酸羟基酰胺基于其HDAC抑制活性而具有抗细胞增殖性质。本申请描述的几种(1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-链烷酸羟基酰胺的HDAC抑制活性优于SAHA(辛二酰基苯胺异羟肟酸，已经表明其具有HDAC抑制活性(U.S.Pat.No.5,369,108)。
本发明还包括式(I)化合物的对映异构体、其非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及式(I)化合物与药用酸或碱形成的盐。
也应当理解式I的某些衍生物可以以溶剂化形式和非溶剂化形式例如水合形式存在。应当理解本发明涵盖所有这类具有抗癌活性的溶剂化形式。
优选的式(I)化合物是其中的R2和R5是氢的那些化合物。特别优选的式(I)化合物是其中四个基团R2，R3，R4和R5中的三个是氢的那些化合物。
取代基的适当含义如下当其为卤素原子，则指例如氟，氯，溴和碘；当其为(1-4C)烷基，则指例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基；当其为(1-4C)烷氧基，则指例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基或丁氧基；当其为(1-4C)烷基氨基，则指例如甲基氨基，乙基氨基或异丙基氨基；当其为二-[(1-4C)烷基]氨基，则指例如二甲基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，二乙基氨基，N-甲基-N-丙基氨基或二丙基氨基；当其为(1-4C)烷酰基氨基，则指例如甲酰氨基(formylamido)，乙酰氨基，丙酰氨基或丁酰氨基；当其为(1-3C)亚烷基二氧基，则指例如亚甲基二氧基，亚乙基二氧基或亚丙基二氧基。
芳基基团是碳环状共轭环系统，例如，苯基，萘基，优选苯基，其可为未取代的，或者可以被独立地选自前面定义的卤素原子，(1-4C)烷基-，三氟甲基-，羟基-，(1-4C)烷氧基-，芳基烷氧基-，芳氧基，(1-3C)亚烷基二氧基-，硝基-，氨基-，(1-4C)烷基氨基-，二[(1-4C)烷基]氨基-，或(1-4C)烷酰基氨基的1，2，或3个取代基取代。
杂芳基基团为具有一或两个独立地选自氮，氧，和硫的杂原子的5或6元环状共轭环系统，例如吡啶基，噻吩基，呋喃基或吡咯基，或者成环的(anulated)双环共轭环系统，例如吲哚基-，喹啉基-或异喹啉基-，其可为未取代的，或者被独立地选自如前面定义的卤素原子，(1-4C)烷基-，三氟甲基，-羟基-，(1-4C)烷氧基-，芳基烷氧基-，芳氧基，(1-3C)亚烷基二氧基-，硝基-，氨基-，(1-4C)烷基氨基-，二[(1-4C)烷基]氨基-，和(1-4C)烷酰基氨基的1，2，或3个取代基取代。
芳基烷氧基-基团优选苄氧基。
优选的(3-7C)环烷基环为环丙基或环丁基，籍此该环以1，1′-连接与该链连接。
链X优选-(CH2)n-和-CH＝CH-(CH2)n-2-，其中n为3至7的整数，最优选4至6的整数。其他优选值为-(CH2)n-1-CH(CH3)-，-(CH2)n-1-C(CH3)2-或-(CH2)n-1-C(-CH2-CH2-)-，其中n为3至7的整数，最优选4至6的整数。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其含有药用有效量的一种或多种式I化合物或上文所定义的其药用盐，以及药用稀释剂、赋形剂或载体。组合物可为适于口服给药的剂型，例如片剂或胶囊，适于肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或灌输)的无菌溶液、悬浮剂或乳剂，适于局部给药的软膏剂或霜剂，或者适于直肠给药的栓剂。上述组合物通常可以用常规赋形剂制备。
这些药物组合物可以口服给药，例如以片剂，包衣的片剂，硬或者软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或者混悬剂的形式。给药也可以通过直肠进行，例如以栓剂的形式，或者胃肠外给药，例如以注射溶液的形式。
本发明的含有式I化合物、其非对映异构体、外消旋体及其混合物、或其盐的药物组合物可以按照本领域已知的方法制备，例如，通过常规的混合、制胶囊、溶解、制粒、乳化、俘获、制备包衣片剂、或冻干的方法制备。可以与治疗上惰性的，无机或有机载体配制成制剂。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或者其盐可以用作片剂、包衣的片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的合适的载体为植物油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇。根据该活性成分的性质，软明胶胶囊经常不需要载体。制备溶液剂和糖浆剂的合适的载体为多元醇，糖类，转化糖和葡萄糖。注射溶液的合适的载体为水，醇，多元醇，甘油，植物油，磷脂和表面活性剂。栓剂的合适的载体为天然或硬化油，蜡，脂肪，半-液体多元醇。
该药物制剂还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或者抗氧化剂。如上所述，它们也可以含有其它的治疗上有价值的活性物质，包括除了式I化合物以外的其它的活性成分。
(1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-链烷酸羟基酰胺(hydroxamide)通常对温血动物以5-5000mg/平方米动物体表面积的范围，即大约0.1-100mg/kg的剂量给药，这样通常提供了治疗有效的剂量。片剂或胶囊的单位剂型通常含有例如1-250mg活性成分。使用1-100mg/kg范围的优选每日剂量。但是，每日剂量需要根据治疗的宿主、给药的特定途径、要治疗疾病的严重程度而改变。因此，可以由治疗任何特定患者的医生确定最佳的剂量。
本发明再一方面提供了用于在治疗性治疗人或动物体的方法中的上文所定义的式I的(1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-链烷酸羟基酰胺衍生物。目前我们已经发现本发明的化合物具有产生于其组蛋白脱乙酰酶抑制活性的抗细胞增殖的性质。因此本发明的化合物在治疗恶性细胞的增殖的方法中有用。因此本发明的化合物因具有抗-增殖作用而预期用于治疗癌症，特别用于治疗乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌。另外本发明的衍生物预期具有抗白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤，例如组织(例如肝、肾、前列腺和胰腺)中的癌和肉瘤的活性。
因此，本发明在这一方面提供了本文定义的式I的(1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-链烷酸羟基酰胺衍生物，或其药用盐，在制备用于在温血动物例如人中产生抗细胞增殖效果的药物中的应用。
本发明在该方面进一步提供了一种在有必要接受该治疗的温血动物例如人中产生抗细胞增殖效果的方法，包括给所述动物施用有效量的上文所定义的(1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-链烷酸羟基酰胺衍生物。
上文所定义的抗细胞增殖治疗可以作为单独治疗应用，也可以除本发明的(1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-链烷酸羟基酰胺衍生物外，还包括一种或多种其它的抗肿瘤物质，例如选自有丝分裂抑制剂，例如长春碱；烷基化剂，例如顺铂、卡铂和环磷酰胺；微管装配抑制剂，例如紫杉醇或其它紫杉烷类；抗代谢药，例如5-氟尿嘧啶、卡培它滨、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲，或者，例如插入型抗生素，例如阿霉素和博来霉素；免疫促进剂，例如曲妥单抗；DNA合成抑制剂，例如吉西它滨；酶，例如天冬酰胺酶；拓扑异构酶抑制剂，例如依托泊苷；生物反应调节剂，例如干扰素；和抗-激素药，例如抗雌激素例如他莫昔芬或者，例如抗雄激素例如(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)N-丙酰苯胺，或者例如，癌症肿瘤学的原理和方法[(CancerPrinciples & Practiceof Oncology)Vincent T.DeVita，Jr.，Samuel Hellmann，Steven A.Rosenberg；第5版，Lippincott-Raven出版社(1997)]中记载的其它治疗剂和治疗原理。这种联合治疗可以通过同时，顺序或者单独给药该治疗的各个成分而完成。按照本发明的这个方面，提供了含有上文定义的式I的(1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-链烷酸羟基酰胺衍生物以及用于癌症的联合治疗的上文定义的其它的抗爱6物质的药品。
式I化合物的生理可接受盐的实例是与生理可接受碱形成的盐。其中这些盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、和烷基铵盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、四甲基铵盐。
可以通过分析级、半制备级或制备级色谱，利用适当的旋光固定相用适当的洗脱液将外消旋化合物分离成它们的对映异构体。适当的旋光固定相包括，但不限于，二氧化硅(例如ChiraSperTM，Merck；ChiralpakTMOT/OP，Baker)，纤维素酯或氨基甲酸酯(例如ChiracelTMOB/OY Baker)或其它(例如CrownpakTM，DaicelTM或ChiracelTMOJ-R，Baker)。也可以应用其它分离对映异构体的方法，例如由式I化合物和其他旋光化合物(例如樟脑磺酸(camphersulfonic acid)或番木鳖碱(brucin))形成非对映异构体化合物，然后分离这些非对映异构体，最后释放旋光剂。式I的富集对映异构体或纯化合物也可以通过应用旋光原料而获得。本发明化合物包括式I化合物的对映异构体，非对映异构体和外消旋体。本发明化合物的制备可以通过文献(例如，标准手册例如Houben-Weyl，“Methoden derOrganischen Chemie，Georg Thieme Verlag”，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.，New York)和实施例中引用的参考文献所记载的已知方法，也就是在已知的、且适用于所述反应的反应条件下制备式(I)化合物。也可以使用本文未详细描述的、已知的改进方法。式(I)化合物还可以通过适用于制备化学上相关化合物的任何已知方法制备。而且，式(I)化合物可以通过已知方法转变成式(I)的其它化合物。
当这些方法用于制备式I的(1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-链烷酸羟基酰胺衍生物或其药用盐时，也作为本发明的一个特征，其通过下列代表性实施例说明，其中，除非另有说明，X，Y，R1，R2，R3，R4，R5和n的定义与上文相同。必需的原料可以通过有机化学的标准方法得到。这些原料的制备在所附的非限定实施例中描述。备选地，必需原料可通过有机化学普通的技术人员能力范围内的与举例说明的那些方法相似的方法得到。
(A)、一个制备式I化合物的优选方法是式II化合物的去保护 其中PG为适当的保护基团，R1，R2，R3，R4，R5，X和Y与上述定义相同。
式II化合物是新化合物，也包括在本发明范围内。
适当的保护基PG为，例如苄基-，p-甲氧基苄基-，叔丁基-氧羰基-，三苯甲基-，或甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基-或二甲基-叔丁基甲硅烷基-基团。去保护的反应条件依赖于保护基团的类型。当保护基团为苄基-或p-甲氧基苄基-基团时，进行的反应是在惰性溶剂(例如甲醇或乙醇类的醇)中，在置于适当的载体(例如碳、硫酸钡、或碳酸钡)上的贵金属催化剂(例如钯或铂)的存在下，在环境温度和压力下的氢解反应。当保护基团是叔丁基氧羰基-或三苯甲基-基团时，反应在酸存在下，在-20℃到-60℃之间的温度，优选0℃到环境温度之间的温度下进行。酸可以是在惰性溶剂(例如二乙基醚或二噁烷)中的盐酸溶液，或者在二氯甲烷中的三氟乙酸。当保护基团是甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基-或二甲基-叔丁基甲硅烷基-基团)时，反应优选在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中的氟化物(例如氟化钠或四丁基氟化铵)存在下进行。
其中R1为COOH的式(II)化合物可以由R1为COO(1-4C)烷基的式(II)化合物通过酯基水解制备。实现该转化的反应依赖于(1-4C)烷基-基团的类型。当(1-4C)烷基-基团是甲基或乙基时，反应在惰性溶剂或稀释剂(例如甲醇或乙醇或四氢氟烷)中的碱(例如氢氧化锂，氢氧化钠，或氢氧化钾)存在下进行。当(1-4C)烷基-基团为叔丁基时，反应在酸存在下，例如惰性溶剂(例如二乙基醚或二噁烷)中的盐酸溶液，或二氯甲烷中的三氟乙酸中进行。
R1为H的式(II)化合物可以由R1为COOH的式(II)化合物通过热脱羧化制备。该反应可以通过在惰性溶剂中在60-200℃，优选80-120℃之间的温度下，加热1-48小时，优选5-9小时完成。
R1为(1-4C)烷基或COO(1-4C)烷基的式(II)化合物可以通过式(III)化合物 其中R2，R3，R4，R5和Y与上述含义相同，G1为(1-4C)烷基或COO(1-4C)烷基，与式(IV)化合物 其中A为可置换的基团，PG与上文定义相同，X具有上述含义，在不存在或存在适当碱的条件下反应得到。
适当的可置换的基团A为，例如，卤代(halogeno)或磺酰氧基(sulphonyloxy)，例如氯，溴，甲磺酰氧基(methanesulphonyloxy)或甲苯-p-磺酰氧基。适当的碱是，例如，有机胺碱例如吡啶，2，6-二甲基吡啶，三甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，三乙胺，吗啉，N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者例如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。
反应一般在适当的惰性溶剂或稀释剂的存在下进行，例如烷醇或酯例如甲醇，乙醇，异丙醇或乙酸乙酯，卤化溶剂例如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，醚例如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳香溶剂例如甲苯，或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-乙基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。反应一般在例如10-250℃，优选50-150℃范围内的温度下进行。
R1为氢，(1-4C)烷基或COO(1-4C)烷基的式(II)化合物还可以通过式(V)化合物 其中R2，R3，R4，R5，X和Y与上文所述含义相同，G2为氢，(1-4C)烷基或COO(1-4C)烷基，与式(VI)化合物反应得到， 其中PG为上文所述的适当的保护基团。该反应通常包括在一个容器(onepot)中进行的两步反应步骤。第一步，式(V)的羧酸酯被活化。该反应在惰性溶剂或稀释剂，例如二氯甲烷，二噁烷，或四氢呋喃中，在活化试剂存在下进行。酸的适当反应衍生物为，例如，酰基卤，例如酸和无机酸性氯化物(亚硫酰氯)反应形成的酰氯；混合酸酐，例如酸和氯甲酸酯(例如异丁基氯甲酸酯)反应形成的酸酐；活性酯，例如酸和酚(例如五氟苯酚)反应形成的酯；酸和N-羟基苯并三唑反应形成的活性酯；酰基叠氮，例如酸和叠氮化物(例如二苯基磷酰基叠氮化物)反应形成的叠氮化物；酰腈，例如酸和氰化物(例如二乙基磷酰氰)反应形成的氰化物；或酸和碳二亚胺(例如双环己基碳二亚胺)形成的产物；或酸和双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯反应形成的产物。反应在-30到60℃之间，一般在或低于0℃的温度下进行。第二步，在活化温度下向溶液中加入羟胺，然后将温度缓慢调整到环境温度。这些方法对于本领域技术人员是公知的。原则上，肽化学中应用的所有合成酰胺的方法，例如“Methodender organischen Chemie(Houben-Weyl)”Vol.XV/1和XV/2所述的方法，都可以使用。式(V)化合物从式(VII)化合物 其中X，Y，R2，R3，R4和R5与上文所述含义相同，G3为氢或(1-4C)烷基，R6为烷基例如甲基，乙基，或叔丁基，或者苄基，通过水解制备而来。进行水解的条件依赖于R6基团的性质。当R6为甲基或乙基时，反应在惰性溶剂或稀释剂(例如甲醇或乙醇)中的碱(例如氢氧化锂，氢氧化钠，或氢氧化钾)存在下进行。当R6为叔丁基时，反应在酸，例如惰性溶剂(例如二乙基醚或二噁烷)中的盐酸溶液，或者二氯甲烷中的三氟乙酸存在下进行。当R6为苄基时，反应在置于适当载体(例如碳)上的贵金属催化剂(例如钯或铂)的存在下通过氢解进行。
式(VII)的化合物通过式(VIII)化合物 其中R2，R3，R4，R5，Y和G3与上文所述含义相同，与式(IX)化合物 其中A，X和R6与上文所述含义相同，在不存在或存在适当碱的条件下反应制备得到。适当的碱是，例如，有机胺碱例如吡啶，2，6-二甲基吡啶，三甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，三乙胺，吗啉，N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者例如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。
反应一般在适当的惰性溶剂或稀释剂的存在下进行，例如烷醇或酯例如甲醇，乙醇，异丙醇或乙酸乙酯，卤化溶剂例如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，醚例如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳香溶剂例如甲苯，或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-乙基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。反应一般在例如10-250℃范围内，优选50-150℃范围内的温度下进行。
Ugi，I.，等，Liebigs Ann.Chem.641(1961)63-70.中也报道了从式(VIII)化合物制备式(VII)化合物的方法。
(B)、另一个制备式I化合物的优选方法是将式(V)化合物与羟胺反应。
该反应通常包括在一个容器中进行的两步反应步骤。第一步，式(V)的羧酸酯被活化。该反应在惰性溶剂或稀释剂，例如二氯甲烷，二噁烷，或四氢呋喃中，在活化试剂存在下进行。酸的适当反应衍生物为，例如，酰基卤，例如酸和无机酸性氯化物(亚硫酰氯)反应形成的酰氯；混合酸酐，例如酸和氯甲酸酯(例如异丁基氯甲酸酯)反应形成的酸酐；活性酯，例如酸和酚(例如五氟苯酚)反应形成的酯；酸和N-羟基苯并三唑反应形成的活性酯；酰基叠氮，例如酸和叠氮化物(例如二苯基磷酰基叠氮化物)反应形成的叠氮化物；酰腈，例如酸和氰化物(例如二乙基磷酰氰)反应形成的氰化物；或酸和碳二亚胺(例如双环己基碳二亚胺)形成的产物；或酸和双-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯反应形成的产物。反应在-30到60℃之间，一般在或低于0℃的温度下进行。第二步，在活化温度下向溶液中加入羟胺，然后将温度缓慢调整到环境温度。这些方法对于本领域技术人员是公知的。原则上，肽化学中应用的所有合成酰胺的方法，例如“Methoden der organischen Chemie(Houben-Weyl)”Vol.XV/1和XV/2所述的方法，都可以使用。
(C)、第三种制备式(I)化合物的优选方法包括式(X)化合物 其中X，Y，R2，R3，R4和R5与上文所述含义相同，G4为氢或(1-4C)烷基或COO叔丁氧基，R7为(1-4C)烷基，优选甲基或乙基，在适当碱的存在下与羟胺反应制备。反应在惰性溶剂或稀释剂例如甲醇或乙醇中，在0℃到100℃之间，方便地在或接近环境温度的温度下，在pH10-12之间进行。适当的碱为，例如，烃氧基金属，例如甲醇钠。式(X)化合物按照所述制备式(VII)化合物的方法的类似方法制备。
本发明将用下列非限定实施例进行举例说明，其中，除非另有说明(i)蒸发通过真空旋转蒸发进行，通过过滤除去残留固体例如干燥剂后，进行加工(work-up)步骤；(ii)操作在环境温度，即18-25℃范围内，在惰性气体例如氮气气氛下进行；(iii)柱色谱(通过快速程序)和高压液相色谱(HPLC)在购自E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel二氧化硅或Merck LichroprepTMRP-18反相二氧化硅上进行；(iv)给出的收率仅用于举例说明，而并不一定是最大可获得产率；(v)熔点用Büchi 510熔点仪测定；(vi)式I的终产物的结构通过核(通常为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认；(vii)中间体一般不进行完全鉴定，通过薄层色谱(TLC)评价纯度；(viii)用到下列缩略语DMF，N，N-二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亚砜；THF，四氢呋喃；
MeOH，甲醇；HCl，盐酸；NaH，氢化钠CH2Cl2，二氯甲烷；H2SO4，硫酸sat.，饱和的sol.，溶液rt，室温通过半制备性HPLC，用Chiracel OJ-R和水/甲醇作为流动相，拆分2d的对映异构体。通过分析型HPLC(Chiracel OJ-R柱[15cm，4.6mm，粒径5μm]，水35/甲醇65 v/v作为流动相，流速0.6ml/min，注射5μl样品)测定纯度。各对映异构体的保留时间和％ee分别为17.53min(91％ee)和21.96min(84％ee)。
通过半制备性HPLC，用Chiracel OJ-R和水/甲醇作为流动相，拆分4c的对映异构体。通过分析型HPLC(Chiracel OJ-R柱[15cm，4.6mm，粒径5μm]，水40/甲醇60 v/v作为流动相，流速0.6ml/min，注射10μl样品)测定纯度。各对映异构体的保留时间和％ee分别为16.75min(100％ee)和20.25min(87％ee)。
通过半制备性HPLC，用Chiracel OJ-R和水/甲醇作为流动相，拆分6b的对映异构体。通过分析型HPLC(Chiracel OJ-R柱[15cm，4.6mm，粒径5μm]，水40/甲醇60 v/v作为流动相，流速0.6ml/min，注射10μl样品)测定纯度。各对映异构体的保留时间和％ee分别为11.48min(100％ee)和13.86min(95％ee)。
得到的粗产物经LC/MS纯化。收集质量为305的级分，产生题述化合物，MS(APCI)306.1(M+1)。
从实施例8中所述的相同的LC/MS分离，得到质量为377的级分，产生题述化合物，MS(APCI)378.3(M+1)。
s)5-(2-乙基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-戊酸羟基酰胺t)6-(2，5，8-三甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-己酸羟基酰胺u)5-(6，7-二甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-戊酸羟基酰胺v)2-(4-羟基氨基甲酰基-丁基)-5，7-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸甲酯w)2-(5-羟基氨基甲酰基-戊基)-6-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸甲酯x)2-(4-羟基氨基甲酰基-丁基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸y)5-(7-二甲基氨基-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-2，2-二甲基-戊酸羟基酰胺z)2-甲基-5-(2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-戊酸羟基酰胺aa)1-[3-(2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-丙基]-环丙烷羧酸羟基酰胺bb)5-(2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-戊-4-烯酸羟基酰胺cc)6-(7-氯-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-己酸羟基酰胺dd)2-(5-羟基氨基甲酰基-戊基)-5，7-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸乙酯。
参考文献Basu，B.等，Synth.Commun.，11，10，1981，803-810Genet，J.P.，等，Tetrahedron Lett 35(1994)4559-4562癌症肿瘤学的原理和实践(CancerPrinciples & Practice of Oncology)，Vincent T.DeVita，Jr.，Samuel Hellmann，Steven A.Rosenberg；第5版，Lippincott-Raven Publishers(1997)Hoffmann，K.等，Nucleic Acid Research 27(1999)2057-2058Houben-Weyl，“Methoden der organischen Chemie”，Vol.XV/1和XV/2Houben-Weyl，“Methoden der Organischen Chemie，Georg ThiemeVerlag”，StuttgartMarks，P.M.等，J.Natl.Cancer Inst.15(2000)1210-1216Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.，New YorkPradeep，K.和Saravanan，K.，Tetrahedron 54(1998)2161-2168Ugi，I.等，Liebigs Ann.Chem.641(1961)63-70美国专利号5,369,108WO 98/54350WO 98/55449
权利要求
1.式I的化合物 其中R1选自氢，(1-4C)烷基，COOH，和COO(1-4C)烷基；R2，R3，R4，R5独立地选自氢，卤素原子，(1-4C)烷基-，三氟甲基-，羟基-，(1-4C)烷氧基-，芳氧基-，芳基烷氧基-，硝基-，氨基-，(1-4C)烷基氨基-，二[(1-4C)烷基]-氨基-，哌啶子基，吗啉代，吡咯烷子基，(1-4C)烷酰基氨基-，或芳基基团，或杂芳基基团，或者R2和R3一起、或R3和R4一起、或R4和R5一起，分别形成(1-3C)亚烷基二氧环，或者R2和R3一起、或R3和R4一起、或R4和R5一起，分别形成(3-5C)亚烷基链；Y为-CH2-CH2-；X为具有4到10个碳原子的亚烷基-链，其可以是饱和的，或者是具有一或两个双键或者一或两个三键或者一个双键和一个三键的不饱和的，其可为支化的，或者未支化的，或者被(3-7C)环烷基环间断，其对映异构体、非对映异构体、和外消旋体，以及与药用酸或碱形成的盐。
2.按照权利要求1的式I的化合物，其中R1为氢，或(1-4C)烷基，或COOR，其中R为氢或(1-4C)烷基。
3.按照权利要求1的式I的化合物，其中R2，R3，R4和R5独立地为氢，或它们中三个为氢，或R2和R5为氢。
4.按照权利要求1的式I的化合物，其中X为-(CH2)n-和-CH＝CH-(CH2)n-2-，其中n为3至7的整数。
5.按照权利要求1的式I的化合物，其中X为-(CH2)n-1-CH(CH3)-，-(CH2)n-1-C(CH3)2-或-(CH2)n-1-C(-CH2-CH2-)-，其中n为3至7的整数。
6.按照权利要求1的式I的化合物，其选自下组化合物5-(1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-戊酸羟基酰胺；5-(6-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-戊酸羟基酰胺；6-(6-氯-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-己酸羟基酰胺；6-(2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-己酸羟基酰胺；6-(1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-己酸羟基酰胺；5-(2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-戊酸羟基酰胺；6-(2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-己-5-烯酸羟基酰胺；5-(5-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-己酸羟基酰胺；2-(5-羟基氨基甲酰基-戊基)-5-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸乙酯；2-(7-羟基氨基甲酰基-庚基)-5，7-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-羧酸乙酯；和6-(7-氯-2-甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-己酸羟基酰胺。
7.制备式I的化合物的方法 其中R1选自氢，(1-4C)烷基，COOH，和COO(1-4C)烷基；R2，R3，R4，R5独立地选自氢，卤素原子，(1-4C)烷基-，三氟甲基-，羟基-，(1-4C)烷氧基-，芳氧基-，芳基烷氧基-，硝基-，氨基-，(1-4C)烷基氨基-，二[(1-4C)烷基]-氨基-，哌啶子基，吗啉代，吡咯烷子基，(1-4C)烷酰基氨基-，或芳基基团，或杂芳基基团，或者R2和R3一起、或R3和R4一起、或R4和R5一起，分别形成(1-3C)亚烷基二氧环，或者R2和R3一起、或R3和R4一起、或R4和R5一起，分别形成(3-5C)亚烷基链；Y为-CH2-CH2-；X为具有4到10个碳原子的亚烷基-链，其可以是饱和的，或者是具有一或两个双键或者一或两个三键或者一个双键和一个三键的不饱和的，其可为支化的，或者未支化的，或者被(3-7C)环烷基环间断，其对映异构体、非对映异构体、和外消旋体，以及与药用酸或碱形成的盐，通过式III的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5和Y具有上述的含义，与式IV的化合物反应 其中A为可置换的基团，PG为保护基团，X具有上述的含义。
8.一种药物组合物，含有按照权利要求1-6的式I的化合物作为活性成分，并混合有药用载体、赋型剂或稀释剂。
9.权利要求1-6之一的化合物在制备具有组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂活性的药物中的用途。
10.权利要求9的化合物作为细胞凋亡诱导剂或细胞增殖的抑制剂的用途。
全文摘要
本发明提供式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，X和Y具有下述含义，这些化合物的制备方法，以及含有这些化合物的具有HDAC抑制剂活性的药物组合物。R1选自氢，(1－4C)烷基，COOH，和COO(1－4C)烷基；R2，R3，R4，R5独立地选自氢，卤素原子，(1－4C)烷基－，三氟甲基－，羟基－，(1－4C)烷氧基－，芳氧基－，芳基烷氧基－，硝基－，氨基－，(1－4C)烷基氨基－，二[(1－4C)烷基]－氨基－，哌啶子基，吗啉代，吡咯烷子基，(1－4C)烷酰基氨基－，芳基基团，和杂芳基基团，或者R2和R3一起、或R3和R4一起、或R4和R5一起，分别形成(1－3C)亚烷基二氧环，或者R2和R3一起、或R3和R4一起、或R4和R5一起，分别形成(3－5C)亚烷基链；Y为－CH
文档编号A61K31/235GK1478072SQ01819734
公开日2004年2月25日 申请日期2001年12月6日 优先权日2000年12月7日
发明者吉·乔治, 阿德尔贝特·格罗斯曼, 蒂姆·泽特勒考, 沃尔夫冈·舍费尔, 乌尔里希·蒂贝斯, 冈 舍费尔, 吉 乔治, 希 蒂贝斯, 泽特勒考, 贝特 格罗斯曼 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司