3,4－二氢－1h－异喹啉－2－基－衍生物的制作方法

专利名称：3,4－二氢－1h－异喹啉－2－基－衍生物的制作方法
技术领域：
本发明领域本发明化合物属于一类新的具有神经激肽2(NK2)受体亲和力的3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基衍生物。该类化合物为NK2拮抗剂，可用于治疗与NK2-受体有关的疾病，如哮喘及CNS疾病。这些新的3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基衍生物能够穿过血脑屏障，因而可用于治疗多种CNS疾病。
本发明背景三种速激肽P物质(SP)、神经激肽A(NKA)以及神经激肽B(NKB)广泛分布在外周和中枢神经系统。这类神经肽通过与其优选受体(NKl、NK2及NK3)结合发挥生物作用(Guard，S.和Watson，S.P.Neurochem.Int.1991，18，149)。P物质显示出与NK1受体结合的亲和力最强，而NKA和NKB也分别优选结合NK2和NK3受体。它们对各自受体的内源配体的选择性不是绝对的(Regoli，D.等在Pharmacol.Rev.1994，46，第4期，551和Bremer，A.A.等在Eur J Pharmacol 2001，423，143中的综述)。所述三个受体亚型属于G-蛋白-偶联受体超家族，已在各种物种克隆出，包括小鼠、大鼠以及人(Giardina，G.A.M.，Drugs of the Future 1997，22，1235以及其中的参考文献)。
激活速激肽受体会影响广泛的生物学作用，包括疼痛的传导、血管舒张、平滑肌收缩、唾液分泌、支气管收缩、免疫系统激活(炎性疼痛)、神经性炎症以及神经传导(Patacchini，R.et Maggi，C.A.Eur JPharmacol.2001，429，13；Longmore，J.等，Can J Physiol Pharmacol 1997，75，612；Giardina，G.A.M.等，Drugs of the Future 1997，22，1235以及其中的参考文献)。
对NK2受体在人体的表达存在一些争议。该受体通常在CNS中表达的数量少，放射自显影研究没有发现人脑中存在NK2受体。但是，近来的反转录多聚酶链反应(RT-PCR)研究表明，在人脑的各个区域能够检测到NK2受体的mRNA的表达，包括尾核、豆状核、海马、黑质以及大脑皮质(Bensaid，M等Neurosci Lett 2001，303，25)。
神经激肽受体的前原速激肽(PPT)基因和mRNA的上调既在疾病动物模型(Fischer，A.等J Clin Invest 1996，98，2284)又在人疾病例如哮喘中发生(Adcock，I.M.等J Mol Endocrino 1993，11，1)。
为治疗大量与中枢和外周相关的疾病，人们已经或正在对NK拮抗剂进行研究。已有很多临床前研究评估了NK1和NK2受体参与焦虑和/或抑郁相关性疾病的发生及调节(Griebel，G.等Psycopharmacology，2001，158，241；Walsh，D.M.等Psychopharmacology 1995，121，186；Rupniak，N.M.等Neuropharmacology 2000，39，1413；Rupniak，N.M.et Kramer，M.S.TiPS 1999，20，485；Giardina，G.A.M.等Drugs of the Future 1997，22，1235，以及其中的参考文献)。
这些研究表明NK2拮抗剂可用于治疗或预防多种脑病症，包括抑郁症、躁郁症、双相性精神障碍、精神抑郁症、混合型焦虑抑郁症、泛化性焦虑症、社交焦虑症、惊恐性焦虑症、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、急性精神紧张性障碍、恐怖症、月经前情绪恶劣性障碍、精神病，亨廷顿舞蹈病、帕金森病、适应障碍、疼痛、呕吐、偏头痛、癫痫、肥胖、哮喘以及脑血管疾病。而且外周疾病，例如炎症、炎性肠病、高血压、关节炎、心血管病、神经炎、神经痛、风疹、失禁、胃肠病、流感、过敏、肺变态反应以及癌/瘤生长也可用NK2拮抗剂治疗。
美国专利3,994,891公开了以下通式的四氢异喹啉化合物，
其中R为氢或甲基，而G为NH或CH2。据介绍该二羟基化合物为有效的血管扩张剂，而二甲氧基化合物是制备该二羟基化合物的中间体。
因此，需要新的NK2受体拮抗剂化合物。
本发明概述本发明的目的是提供NK2受体拮抗剂化合物。
本发明另一个目的是提供具有下述活性的化合物与先前本领域的化合物相比，其溶解性、代谢稳定性和/或生物利用度提高。
因此，本发明涉及新的式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐， 其中R1是基团R11CO-、R11CS-、R11SO2-、R11OCO-，R11SCO-或R11CO-CR12R13-，其中R11为C1-12烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、四氢吡喃、1，2，3，4-四氢萘基、或任选被卤素取代的4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯基，其中每个所述C1-6烷基、芳基、杂芳基和C3-8环烷基独立未被取代或被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基-C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基以及芳氧基的取代基取代，其中所述芳基和芳氧基独立未被取代或被一个或多个卤素取代，而R12和R13独立为氢或C1-6烷基；或R1是基团R14R15NCO-、R14R15NCS-，其中R14和R15独立为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、芳基或芳基-C1-6烷基、其中每个所述C1-6烷基、芳基和C3-8环烷基独立未被取代或被一个或多个选自卤素、C1-6烷基及C1-6烷氧基的取代基取代，或R14和R15与其连接的N原子一起，形成吡咯烷基、哌啶基或全氢氮杂基；R2选自氢、三氟甲基以及C1-6烷基；R3-R6、R7a、R7b、R8a及R8b独立选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基以及C1-6烷基磺酰基；m为2-6；R9为苄基、苯甲酰基、2，3-二氢苯并呋喃基、或单环或双环芳基或杂芳基，其中每个苄基、苯甲酰基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和三氟甲基磺酰基；Q为C、N或CR10；其中R10选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲基磺酰基、基团-NR30COR31(其中R30为氢或C1-6烷基，而R31为C1-6烷基)、基团-COOR16(其中R16为氢、C1-6烷基)、或基团-CONR17R18，其中R17和R18独立选自氢和C1-6烷基，或R17和R18与其连接的氮一起构成哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基以及吗啉基未被取代或被C1-6烷基取代；或R9和R10与其连接的碳一起构成环状结构，所述环状结构选自以下各式 其中Q′是哌啶环上的碳，所以所述环结构与所述哌啶环一起形成螺结构；X、Y及Z独立选自O、NR19、CR23R24、S(O)n及化学键；其中R19选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、三氟甲基、酰基、硫代酰基以及三氟甲基磺酰基，或R19为基团R20SO2-、R20OCO-或R20SCO-，其中R20为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基或芳基，或R19是基团R21R22NCO-或R21R22NCS-，其中R21和R22独立为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基或芳基，其中所述芳基未被取代或被一个或多个选自C1-6烷基或卤素的取代基取代；或R21和R22与其连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基或全氢氮杂基；R23和R24独立选自氢；卤素；氰基；硝基；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；C3-8环烷基；C3-8环烷基-C1-6烷基；芳基、杂芳基，其中所述芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代C1-6烷基；卤素；氨基；C1-6烷基氨基；基团NR25R26，其中R25和R26独立选自C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基以及C1-6烷基磺酰基，或R25和R26与其连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基、全氢氮杂基或吗啉基；或R23和R24一起为氧代基；而n为0、1或2；前提条件为X、Y及Z中只有一个可以为化学键，而且两个相邻的基团X、Y或Z不能同时选自O和S；以及A1、A2、A3及A4独立选自N和CR27，其中R27为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲基磺酰基C1-6烷基磺酰基氨基、或基团NR28R29，其中R28和R29独立选自氢和C1-6烷基，或R28和R29与其连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基、全氢氮杂基或吗啉基；前提条件是A1、A2、A3及A4中只能一个可为N；及当Q为C时，从Q发出的点线是化学键，当Q为CR10或N时，没有化学键。
本发明详述R11定义的C1-12烷基团优选为C1-10烷基，更优选C1-8烷基，最优选C3-8烷基。
在一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中Q为CR10，及R9和R10与其连接的碳一起构成以下双环结构 其中Q′是哌啶环上的碳，所以所述双环结构与所述哌啶环一起形成螺结构；以及X、Y及Z独立选自O、NR19、CR23R24以及S(O)n，其中R19选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、三氟甲基、酰基、硫代酰基和三氟甲基磺酰基；或R19为基团R20SO2-、R20OCO-或R20SCO-，其中R20为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基或芳基；或R19为基团R21R22NCO-、R21R22NCS-，其中R21和R22独立为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基，C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基或芳基，其中所述芳基未被取代或被一个或多个选自C1-6烷基或卤素的取代基取代；或R21和R22与其连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基或全氢氮杂基；R23和R24独立选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、芳基、杂芳基(其中所述芳基未被取代或被一个或多个选自C1-6烷基或卤素的取代基取代)、氨基、C1-6烷基氨基、基团NR25R26(其中R25和R26独立选自C1-6烷基，或R25和R26与其连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基、全氢氮杂基或吗啉基)、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基以及C1-6烷基磺酰基，或R23和R24一起为氧代基，而n为0、1或2；以及化学键；前提条件是X、Y及Z中只有一个可以为化学键，而且两个相邻基团X、Y或Z不能同时选自O和S；以及A1、A2、A3及A4独立选自N和CR27，其中R27为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、氨基、基团NR28R29(其中R28和R29独立选自氢和C1-6烷基，或R28和R29与其连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基、全氢氮杂基或吗啉基)、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲基磺酰基或C1-6烷基磺酰基；前提条件是A1、A2、A3及A4只能一个可以为N。
在一优选的实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中X、Y及Z选自以下组合之一X为氧，Y为化学键，Z为CR23R24；X为CR23R24，Y为化学键，Z为氧；X为NR19，Y为化学键，Z为CR23R24；X为CR23R24，Y为化学键，Z为NR19；X为CO，Y为化学键，Z为NR19；X为SO2，Y为化学键，Z为NR19；X为SO，Y为化学键，Z为NR19；X为CR23R24，Y为化学键，Z为S；X为CR23R24，Y为化学键，Z为SO；X为CR23R24，Y为化学键，Z为SO2；其中R19为氢、乙酰基或甲基磺酰基，而R23和R24独立选自氢、甲基、异丁基、环己基以及4-氟苯基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中-X-Y-Z-一起构成以下基团-O-CR23R24-、-CR23R24-O-、-NR19-CR23R24-、-CR23R24-NR19-、-CO-NR19-、-SO2-NR19-、-SO-NR19-、-CR23R24-S-、-CR23R24-SO-、-CR23R24-SO2-；其中R19为氢、乙酰基或甲基磺酰基，而R23和R24独立选自氢、甲基、异丁基、环己基以及4-氟苯基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中A3为N或CR27，其中R27为卤素、氰基、硝基、基团NR28R29(其中R28和R29独立选自氢及C1-6烷基，或R28和R29通过N-原子相互连接，形成吡咯烷基、哌啶基、全氢氮杂基或吗啉基)、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲基磺酰基或C1-6烷基磺酰基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中A1、A2、A3及A4独立选自CR27，其中R27的定义同上。
在更优选的实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中上述双环结构选自以下结构 其中R19’为乙酰基或甲基磺酰基，R23’为氢或甲基，R27′为氢或氟，R27”为氢、氟、甲基或异丙基，R27为氢、氟或三氟甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R9和R10与其连接的碳一起构成环状结构，所述环状结构选自以下结构 其中Q′为哌啶环上的碳，所以所述环状结构与所述哌啶环一起构成螺结构。
在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R9为苄基、苯甲酰基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、单环或双环芳基或杂芳基，其中每个苄基、苯甲酰基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基以及三氟甲基磺酰基的取代基取代。
在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R9为2，3-二氢苯并呋喃-7-基、苄基或苯甲酰基，其中所述苄基或苯甲酰基未被取代或在苯基上被一个或多个卤素取代，或R9为选自苯基、吲哚基、吡啶基、噻吩基以及苯并异噁唑基的单环或双环芳基或杂芳基，其中每个芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基以及三氟甲基磺酰基的取代基取代。
在一优选的实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中所述单环或双环芳基或杂芳基选自苯基、吲哚-3-基或苯并异噁唑-3-基，其中所述苯基、吲哚-3-基或苯并异噁唑基-3-基任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基以及三氟甲基磺酰基的取代基取代。
在再更优选的实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中所述任选取代基选自卤素、苯基和甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中Q为CR10，其中R10选自氢、C1-6烷基羰基、羟基、基团-NR30COR31(其中R30为氢或C1-6烷基，而R31为C1-6烷基)、基团-COOR16(其中R16为C1-6烷基)、或基团-CONR17R18(其中R17和R18与其连接的氮一起构成哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和吗啉基未被取代或被C1-6烷基取代)。
在一优选的实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R10选自氢、乙酰基、羟基、基团-NR30COR31(其中R30为氢，而R31为甲基)、基团-COOR16(其中R16为乙基)、或基团-CONR17R18，其中R17和R18与其连接的氮一起构成哌啶基或4-甲基哌嗪基。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中m为2、3或4，更优选m为2。
在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R1为基团R11CO-、R11OCO-，其中R11为C3-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、苯基、苯基-C1-6烷基、吡啶基、呋喃基、苯并[1，2，5]噁二唑基、喹喔啉基、苯并[b]噻吩基或萘基，其中每个所述C3-6烷基、苯基、吡啶基以及呋喃基独立未被取代或被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基以及苯氧基的取代基取代，其中所述苯基和苯氧基独立未被取代或被一个卤素取代；或R1为基团R14R15NCO-，其中R14和R15独立为氢、C1-6烷基、芳基或芳基-C1-6烷基，其中每个所述C1-6烷基和芳基独立未被取代或被选自卤素及C1-6烷氧基的一个取代基取代。
在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R2为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R3为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R4为氢或甲氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R5为氢或甲氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R6为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R7a和R7b为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R8a和R8b为氢。
本发明的优选化合物为本文实验部分公开的1-209号化合物以及下列化合物1)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮，
2)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，3)1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，4)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，5)1-环戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，6)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，7)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，8)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，9)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，10)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，11)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，12)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，13)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基]-乙基]-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，14)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，15)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，
16)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，17)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，18)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(环戊基)甲酮，19)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，20)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，21)1-环戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，22)1-环戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，23)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮，24)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基)-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，25)1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，26)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，27)1-环戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，28)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，29)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，
30)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，31)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，32)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，33)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基}甲酮，34)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基]乙基]-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基}甲酮，35)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基]-乙基]-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基}甲酮，36)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基}甲酮，37)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，38)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，39)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，40)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)-1-(环戊基)甲酮，41)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，42)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，43)1-环戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，
44)1-环戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，45)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮，46)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，47)1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，48)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，49)1-环戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，50)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，51)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，52)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，53)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，54)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，55)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，56)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，57)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基]-乙基]-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，
58)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，59)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，60)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，61)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，62)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(环戊基)甲酮，63)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，64)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，65)1-环戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，66)1-环戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，67)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮，68)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，69)1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，70)(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，71)1-环戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，
72)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，73)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，74)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，75)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，76)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，77)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，78)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，79)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，80)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，81)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，82)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，83)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，84)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(环戊基)甲酮，85)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，
86)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，87)1-环戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，以及88)1-环戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮。
本发明化合物为NK2受体拮抗剂，与人NK2(受体)结合的亲和力(IC50)为5μM或更低，通常为1μM或更低，优选200nM或更低，更优选50nM或更低，而最优选10nM或更低。
因此，认为本发明化合物可用于治疗多种CNS疾病，例如抑郁症、躁郁症、双相性精神障碍、精神抑郁症、混合型焦虑抑郁症、泛化性焦虑症、社交焦虑症、惊恐性焦虑症、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、急性精神紧张性障碍、恐怖症、月经前烦躁障碍、精神病、亨廷顿舞蹈病以及帕金森氏痴呆症、适应障碍、疼痛、呕吐、偏头痛、癫痫、肥胖、以及脑血管疾病。
具体而言，认为本发明化合物可用于治疗抑郁症、躁郁症、双相性精神障碍、精神抑郁症、混合型焦虑抑郁症、泛化性焦虑症、社交焦虑症、惊恐性焦虑症、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、急性精神紧张性障碍、恐怖症、月经前烦躁障碍、精神病。
因此，在另一方面，本发明提供一种药用组合物，其含有至少一种治疗有效量的上述定义的式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
再一方面，本发明提供上述定义的式I化合物或其酸加成盐在制备治疗上述病症的药用制剂中的用途。
通式I化合物可能存在其光学异构体，这种光学异构体也包括在本发明中。除另有所指外，在整个说明与权利要求中，具体提到的化合物指外消旋物。
术语C1-6烷基指具有1-6个碳原子的支链或非支链烷基团，例如甲基、乙基、1-丙基、 2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基以及2-甲基-1-丙基。同样，术语C1-8烷基、C1-10烷基及C1-12烷基分别指具有1-8个、10或12个碳原子的支链或非支链烷基团。
同样，相应的C2-6链烯基和C2-6炔基指具有2-6碳原子的基团，分别包括一个双键和一个三键，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基以及丁炔基。
术语C3-8环烷基指具有3-8个C原子的单环或双环碳环，例如环丙基、环戊基、环己基等。
卤素指氟、氯、溴或碘。
本文使用的术语酰基指甲酰基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6烷基羰基、C3-8环烷基羰基或C3-8环烷基-C1-6烷基羰基，而术语硫代酰基是羰基被硫羰基置换的相应酰基。
术语C1-6烷氧基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基等中的C1-6烷基及C3-8环烷基定义同上。
术语芳基指碳环芳香基团，例如苯基或萘基，特别指苯基。
术语杂芳基指5元单环，例如1H-四唑基、3H-1，2，3-噁噻唑基、3H-1，2，4-噁噻唑基、3H-1，2，5-噁噻唑基、1，3，2-噁噻唑基、1，3，4-噁噻唑基、1，4，2-噁噻唑基、3H-1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，4，2-二噁唑基、3H-1，2，3-二噻唑基、3H-1，2，4-二噻唑基、1，3，2-二噻唑基、1，4，2-二噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基，1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、呋喃基、噻吩基、1H-五唑基；6元单环，例如1，2，3-噁噻嗪基、1，2，4-噁噻嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、4H-1，3，5-噁噻嗪基、1，4，2-噁噻嗪基、1，4，3-噁噻嗪基、1，2，3-二噁嗪基、1，2，4-二噁嗪基、4H-1，3，2-二噁嗪基、4H-1，3，5-二噁嗪基、1，4，2-二噁嗪基、2H-1，5，2-二噁嗪基、1，2，3-二噻嗪基、1，2，4-二噻嗪基、4H-1，3，2-二噻嗪基、4H-1，3，5-二噻嗪基、1，4，2-二噻嗪基、2H-1，5，2-二噻嗪基、2H-1，2，3-噁二嗪基、2H-1，2，4-噁二嗪基、2H-1，2，5-噁二嗪基、2H-1，2，6-噁二嗪基、2H-1，3，4-噁二嗪基、2H-1，3，5-噁二嗪基、2H-1，2，3-噻二嗪基、2H-1，2，4-噻二嗪基、2H-1，2，5-噻二嗪基、2H-1，2，6-噻二嗪基、2H-1，3，4-噻二嗪基、2H-1，3，5-噻二嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、2H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、2H-1，4-噁嗪基、2H-1，2-噻嗪基、2H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、2H-吡喃基、2H-噻嗪基(thiinyl)；以及指双环，例如3H-1，2，3-苯并噁噻唑基、1，3，2-苯并二噁唑基、3H-1，2，3-苯并二噻唑基、1，3，2-苯并二噻唑基、苯并呋咱基、1，2，3-苯并噁二唑、1，2，3-苯并噻二唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、1H-苯并三唑基、1，2-苯并异噁唑基、2，1-苯并异噁唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噻唑基、2，1-苯并异噻唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、1H-吲哚基、3H-1，2-苯并氧硫杂环戊烯基(benoxathiolyl)、1，3-苯并氧硫杂环戊烯基、3H-2，1-苯并氧硫杂环戊烯基、3H-1，2-苯并二氧杂环戊烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基3H-1，2-苯并二硫杂环戊烯基(benodithiolyl)、1，3-苯并二硫杂环戊烯基、1H-吲哚基、2H-异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、2-苯并噻吩基、1H-2，1-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、2H-3，1-苯并噁嗪基、1H-2，1-苯并噻嗪基、1H-2，3-苯并噻嗪基、2H-1，2-苯并噻嗪基、2H-1，3-苯并噻嗪基、2H-1，4-苯并噻嗪基、2H-3，1-苯并噻嗪基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、喹啉基、1H-2-苯并吡喃基、2H-1-苯并吡喃基、1H-2-苯并噻喃基或2H-1-苯并噻喃基。
本发明化合物的酸加成盐是本发明化合物与无毒酸形成的药学上可接受的盐。这种有机盐的代表是那些与马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双-亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、依康酸、乙二酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱例如8-溴代茶碱形成的盐。这种无机盐的代表是那些与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸以及硝酸形成的盐。
本发明的药用组合物或按照本发明制备的药用组合物可以任何合适的途径给药，例如以片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂等剂型口服给药，或以溶液剂型胃肠外注射给药。制备这种组合物，可使用本领域众所周知的方法，以及采用任何药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或在本领域常用的添加剂。
本发明化合物适宜以含所述化合物约0.01-100mg量的单位剂型给药。
总的日剂量通常在约0.05-500mg的本发明活性化合物范围内，最优选约0.1-50mg。
本发明化合物可按以下步骤制备1)用式II烷基化衍生物将式III的哌嗪、哌啶或四氢吡啶烷基化 其中R1-R9及Q如前定义，L为离去基团，例如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根；2)用式IV试剂将式III的胺还原性烷基化
其中R1-R9和Q如前定义，E为醛或活化羧酸；3)使用羧酸和偶合试剂、活化酯、酰氯、异氰酸酯、氨基甲酰氯；或通过用光气处理随后加入胺的两步方法，将式V胺酰化 其中R1-R9和Q如前定义，然后按游离碱或其药学上可接受的酸加成盐，将式I化合物分离。
方法1)烷基化反应在有机溶剂中容易进行，例如适当沸点的醇或酮，优选在回流温度下的有机或无机碱(碳酸钾、二异丙基乙胺或三乙胺)的存在下。另外，烷基化在一定温度下进行，该温度与所述沸点不同，该烷基化可在一种上述溶剂中或在二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中，优选在碱的存在下进行。式II的烷基化试剂可按实例介绍的类似方法制备，或可按权威著作中介绍的方法合成。例如Houben-Weny，Methoden derorganischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.NewYork，即在例如那些已知并适合这种反应的条件下进行反应。式III胺有商品出售或在文献中已介绍过，或可按与以下文献报道的类似方法制备，例如Marxer等J.Org.Chem.1975，40，1427；Parham等J.Org.Chem.1976，41，2628；Bauer等J.Med.Chem.1976，19，1315；Maligres等Tetrahedron 1997，53，10983；Cheng等Tet.Lett.1997，38，1497；Chen，Meng-Hsin，Abraham，John A.Tetrahedron Lett.1996，37，5233-5234以及Slade，P.D.等J.Med.Chem.1998，41，1218-1235，或可按权威著作介绍的方法合成，例如Houben-Weny，Methoden derorganischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.NewYork，即在例如那些已知的并适合所述反应的条件下进行反应。
方法2)还原性烷基化反应，按权威文献方法或按权威著作介绍的方法操作，例如Houben-Weny，Methoden der organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.New York，即在例如那些已知并适合这种反应的条件下进行。该反应可按两步进行，例如先按标准方法通过羧酰氯、活化酯或使用羧酸和偶合试剂，例如二环己基碳二亚胺，将式III的胺与式IV的试剂偶合，然后用氢化锂铝或铝烷还原生成的酰胺。式IV的羧酸可从市售购得或按以下文献报道的类似方法制备。例如Tet.Lett.37，1996，第5453-5456页；Tet.Lett.35，1994，第6567-6570页；J.Med.Chem.25，1982，第1235-1240页；Synthesis 1987，第474-477页。
方法3)酰化按标准方法使用羧酰氯、活性酯，或使用羧酸和偶合剂例如二环己基碳二亚胺，容易进行酰化反应。如酰化试剂为氨基甲酰氯或异氰酸酯，该酰化反应产生脲衍生物。该脲衍生物也可通过用光气处理后加入胺的两步方法制备。
按方法1)和2)介绍制备式V的中间体化合物，其中R2-R9、Q、L和E如前定义，而R1为保护基团。该保护基团可选自通常用于保护氨基的基团。本领域技术人员会知道选择合适的保护基团，以及如何用所述保护基团保护和脱去所述胺。
实验部分熔点在Buchi SMP-20仪上测得，该熔点仪未经校正。
分析LC-MS数据由配备离子喷雾源和Shimadzu LC-8A/SLC-10ALC系统的PE Sciex API 150EX仪测得。LC条件(C18柱4.6×30mm，粒径3.5μm)为水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)的线性梯度洗脱系统，洗脱时间分钟，流速2ml/分钟。纯度通过UV扫描(254nm)积分测得。保留时间RT，用分钟表示。
通过改变扫描方式给出分子量信息，获得质谱图。在低狭缝电压下(5-20V)获得分子离子(MH+)，在高狭缝电压(100-200V)下获得碎片离子。
在同一仪器上进行制备LC-MS分离。LC条件(C18柱20×50mm，粒径5μm)为水/乙腈/三氟乙酸(80∶20∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)线性梯度洗脱系统，洗脱时间7分钟，流速22.7ml/分钟。通过分流MS检测进行组分收集。
1H NMR谱在500.13MHz的Bruker Avance DRX500仪或在250.13MHz的Bruker AC 250仪上纪录。以氘氯仿(99.8％D)或二甲亚砜(99.9％D)作溶剂。TMS作为内标。化学位移值按ppm值表示。以下缩写代表NMR信号的峰裂数s＝单峰，d＝二重峰，T＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，dq＝双四重峰，tt＝三个三重峰，m＝多重峰。相应的酸质子NMR信号通常省略。色谱柱使用型号Kieselgel 60；230-400目的ASTM硅胶。
离子交换色谱使用(SCX，1g，Varian Mega Bond Elut，Chrompack分类号220776)。临用前，SCX柱用10％乙酸的甲醇溶液(3ml)预调节。
中间体的制备式II的烷基化试剂1.(RS)-1-(2-溴-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸-叔丁基酯将四氢异喹啉(Tetrahydrosioquinolinic)酸(10g)悬浮在四氢呋喃THF(100ml)中。加入三乙胺(9.1ml)和二碳酸二-叔丁基酯(14.3g)，将该混合物在室温下搅拌16小时。在真空中将该混合物浓缩，再在乙酸乙酯(250ml)中重新溶解，用0.5M KHSO4水溶液(200ml)洗涤两次，用硫酸镁干燥，在真空中蒸发得到1-羧甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯，其为定量收率的澄清油，该油静置后即结晶。在氮气中将被保护的氨基酸溶于干躁的四氢呋喃，冷却至0℃，在氮气保护下，在15分钟内缓慢加入1M硼烷的四氢呋喃(41.5ml)溶液。将所得混合物保温至室温，搅拌1小时。缓慢加入50ml 1∶1水/四氢呋喃混合物，将多余的硼烷小心破坏。加入饱和碳酸钾溶液，将所述混合物调至碱性pH＝12，用乙醚(2×50ml)萃取。
将有机相合并，干燥(硫酸镁)，在真空中蒸发。得到1-(2-羟基-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯澄清油(8.4g)。在氮气保护下，将被保护的氨基醇溶于干躁的四氢呋喃(150ml)和三乙胺(5.6ml)，冷却至0℃。在15分钟内，将溶于干躁THF(30ml)的甲磺酰(Methanosulfonyl)氯(2.64ml)溶液滴加到上述混合物，将该混合物保温至室温，搅拌30分钟。然后将该化合物过滤、真空浓缩，将所得澄清油状残余物溶于丙酮(300ml)，加入溴化锂(14.6g)，将该混合物加热至回流1小时。将混合物过滤，真空蒸发，所得产物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗脱，合并含产物的组分，在真空蒸发，得到(RS)-1-(2-溴-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸-叔丁基酯澄清油(8g)，放置后即可结晶。
以下化合物按类似方法制备(RS)-1-(2-溴-乙基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯式III的哌啶式III的哌啶-衍生物，其中X为氧，Z为CR9R10，Y为化学键，A1、A2及A4为CH，A3为CR11，即螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]按Marxer等J.Org.Chem.1975，40，1427；Parham等J.Org.Chem.1976，41，2628以及Bauer等J.Med.Chem.1976，19，1315介绍的方法制备。
以下化合物按类似方法制备6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-三氟甲基-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，5-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-氟-3-异丁基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，6-氟-3-环己基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]以及6-氟-3-(4-氟苯基)螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]式III的哌啶衍生物(其中X为CR9R10，Z为NR8，Y为化学键，A1、A2和A4为CH，A3为CR11，而R11为氟或三氟甲基)按照Maligres等Tetrahedron 1997，53，10983，以及Cheng等Tet.Lett.1997，38，1497介绍的方法制备。
下述化合物按类似方法制备1-乙酰基-5-氟-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4′-哌啶]。
式III的哌啶衍生物(其中X为CR9R10，Z为氧，Y为化学键，A1、A2和A4为CH，A3为CR11，即2，3-二氢-螺(苯并呋喃-3，4′-哌啶))，按照Chen，Meng-Hsin；Abraham，John A.Tetrahedron Lett.1996，37，5233-5234以及Slade，P.D.等J.Med.Chem.1998，41，1218-1235介绍的方法制备。
下述化合物按类似方法制备
2，3-二氢-5-氟螺[苯并呋喃-3，4′-哌啶]和2，3-二氢-5，6-二氟螺[苯并呋喃-3，4′-哌啶]通过将适合取代的起始化合物应用到上述介绍的类似方法中，引入取代基R8-R11。
式V的胺按下述步骤制备式V的胺将式III的胺(1mmol)、(RS)-1-(2-溴-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸-叔丁基酯(1.3mmol)和碳酸钾(1.3mmol)的乙腈(20ml)溶液的混合物加热至85℃保持6小时。将该混合物冷却至室温，在真空中蒸发，得到黄色油状残余物。将产物再溶于二氯甲烷(10ml)、加入苯甲醚(0.26ml)和三氟乙酸(10ml)，将该混合物在室温中搅拌90分钟。将混合物在真空中蒸发。产物用色谱纯化或无需纯化直接进入下一步。
下述混合物在后续使用前用色谱纯化(RS)-1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(RS)-1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉式V胺的对映体N-{4-(3-氟-苯基)-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}乙酰胺的对映体1和对映体2消旋型N-{4-(3-氟-苯基)-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}乙酰胺用手性HPLC拆分，使用配有chiralcelOD柱(4.6mm×25cm用于分析，而10mm×25cm用于制备)的Gilson SF3超临界流体色谱系统。在所述柱中的颗粒粒径为10μm。以40μl/份将消旋化合物N-{4-(3-氟-苯基)-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}乙酰胺(1g)的甲醇溶液(1ml)注入到制备柱上。该柱用二氧化碳改性剂(75∶25)洗脱。该改性剂为含二乙胺(0.5％)及三氟乙酸(0.5％)的2-丙醇溶液。压力20Mpa，流速18.9ml/分钟。收集的组分利用UV-检测光(210nm)。将含有分离产物的组分合并，在真空中蒸发，得到对映体。第一个洗脱的对映体称为对映体1，第二个洗脱出的称为对映体2，所述对映体均为N-{4-(3-氟-苯基)-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙基]-哌啶-4-基}乙酰胺的对映体。该对映体通过HPLC测得对映体过量值大于95％。
下述对映体按类似方法制备N-{4-(苯基)-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙基]哌啶-4-基}乙酰胺的对映体1和对映体2实施例本发明化合物的制备按两个通用方法之一制备本发明化合物方法A用式II的烷基化衍生物将式III的哌啶烷基化将式III的哌啶(1mmol)、(RS)-1-(2-溴-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸-叔丁基酯(1.3mmol)以及碳酸钾(1.3mmol)的乙腈(20ml)溶液的混合物加热至85℃并保持6小时。将该混合物冷却至室温，在真空中蒸发。产物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/三乙胺(99∶1)洗脱，或用HPLC纯化。合并含产物的组分，在真空中蒸发。
方法B用羧酸和偶合试剂、活化酯、酰氯或异氰酸酯将式V的胺酰化将式V的胺(制法同上；1mmol)和三乙胺(5mmol)溶于无水乙腈(10ml)。加入适当取代的酰氯(5mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将甲醇(0.5ml)加入反应混合物，随后在真空中蒸发。产物用硅胶色谱纯化，乙酸乙酯/三乙胺(99∶1)作洗脱液；或用HPLC纯化。合并含产物的组分，在真空中蒸发，用HPLC-UV-ELSD-MS表征。测得的HPLC保留时间、测得的分子量以及UV-和ELSD-纯度如表1所示。
下述化合物按表1所示方法制备。分析数据如表1所示。
化合物1.1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮2.1-环戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮3.1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-[N-(苯乙基)]-甲酰胺。
4.1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-苯甲酮5.1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(2-氟-苯基)甲酮6.1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-苯基-丙-1-酮7.1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-[N-(3-氯-丙基)]甲酰胺8.1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-[N-(2-甲氧基-苯基)]甲酰胺9.1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-甲酸叔丁基酯10.3-氯-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮12.1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮13.1-[2-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-1-(1-(2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮14.1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯15.1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-苯甲酮16.1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-p-甲苯甲酮17.1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(2-甲氧基-苯基)甲酮18.1-环庚基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-y基)甲酮19.1-(2-氟-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮20.1-(2-氯-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮21.1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮22.1-(4-氯-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮23.1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-[N-(苯乙基)]甲酰胺24.1-(1-{2-[6-氟(Fuoro)螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-甲氧基-苯基)甲酮25.1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-苯基-丙-1-酮26.2-乙基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丁-1-酮27.1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(3-甲氧基-苯基)甲酮28.1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-苯乙酮29.3-环己基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙-1-酮30.2-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙酮31.1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-[N-(3，4-二氯-苯基)]甲酰胺32.1-环丙基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉2-基)甲酮33.1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-吡啶-3-基-甲酮34.1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-呋喃-3-基]-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮35.2-(4-氯-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙酮36.1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-甲基-丙-1-酮37.1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-[N-(2-乙基-苯基)]甲酰胺38.N-[1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺39.1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1-(3H)，4’-哌啶-1’-基]]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮40.1-环庚基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮41.N-(1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基)乙酰胺42.1-环庚基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮43.1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮44.1-环庚基-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮45.1-(1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-1-哌啶-1-基甲酮46.1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮47.1-环庚基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮48.1-环庚基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮49.1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮50.1-环戊基-1-{1-[螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮51.1-环戊基-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮52.1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮53.1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H-，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮54.1-环庚基-1-(1-{2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮55.1-环庚基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮56.1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-环庚基甲酮57.1-环戊基-1-(1-{2-[5-异丙基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮58.N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺59.1-环庚基-1-{1-[2-(4-苯基哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮60.1-环庚基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮61.1-环戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮62.1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮63.1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮64.1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮65.1-[1-(2-{2-[1-(4-氟苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基哌啶-4-基]-1-哌啶-1-基-甲酮66.1-环戊基-1-(1-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮67.8-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮68.1-环庚基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮69.1-[1-(2-{2-[1-(2-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)甲酮70.1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-甲酸乙酯71.1-(1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙酮72.1-环戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮73.1-环戊基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮74.1-(1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酮75.1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮76.1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮77.1-(1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶4-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮78.1-(1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-1-(4-甲基-哌嗪基-1-基)甲酮79.1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-环戊基甲酮80.1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮81.1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[螺(piro)[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮82.1-环戊基-1-(1-{2-[4-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮83.1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮84.N-[4-(3-氟-苯基)-1-(2-{2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基}-乙基)-哌啶-4-基]-乙酰胺85.1-(2-氟苯基)-1-{1-[螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基]乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮86.1-环庚基-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮87.1-(1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶4-基)-1-哌啶-1-基甲酮88.1-{1-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-1-环庚基甲酮89.1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮90.1-(1-{2-[(氯-三氟甲基-苯基)-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-环庚基甲酮91.1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-环庚基甲酮92.1-环庚基-1-(1-{2-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮93.1-(1-{2-[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-环戊基甲酮94.1-环戊基-1-(1-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮95.1-(1-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮96.N-[1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺97.1-(4-氟-苯基)-1-{1-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮98.1-(1-{2-[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮99.1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮100.1-环庚基-1-{1-[螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基]甲酮101.N-(1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺102.1-(1-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(2-氟-苯基)甲酮103.1-环庚基-1-(1-{2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮104.1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-甲酸乙酯105.1-(1-{2-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮106.1-环戊基-1-(1-{2-[4-(4-异丙基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮107.1-[1-(2-{2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基]乙酮108.1-[1-(2-{2-[1-(2-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基]乙酮109.1-[1-(2-{2-[1-(2-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基]-1-哌啶-1-基-甲酮110.1-环戊基-1-{1-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮111.1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮112.1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮113.1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮114.3，3-二甲基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丁-1-酮115.环己基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮116.环己基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮117.环己基-[1-{2-[螺(苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮118.环己基-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮119.N-{1-[2-(2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙基]-4-苯基-哌啶-4-基}-乙酰胺120.3，3-二甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丁-1-酮121.环己基-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮122.环己基-(1-{2-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮123.3-苯基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酮124.(1-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基-甲酮125.2-苯氧基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙-1-酮126.苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮127.环己基-(1-{2-[4-(4-异丙基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮128.2-丙基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-戊-1-酮129.2，2-二甲基-3-氯-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮130.环己基-(1-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮131.3，3-二甲基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丁-1-酮132.苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮133.2-乙基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丁-1-酮134.2-苄氧基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1′-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙-1-酮135.苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮136.(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基-甲酮137.1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3，3-二甲基-丁-1-酮138.3，5，5-三甲基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-己-1-酮139.3，5，5-三甲基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-己-1-酮140.2-苯氧基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙-1-酮141.(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2，2-二氯-环丙基)-甲酮142.2-苄氧基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙-1-酮143.1-(1-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3，3-二甲基-丁-1-酮144.1-(1-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3，3-二甲基-丁-1-酮145.3，5，5-三甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-己-1-酮146.2，2-二甲基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮147.3-环己基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙-1-酮148.呋喃-2-基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮149.N-(4-苯基-1-{2-[2-(3，5，5-三甲基-己酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙酰胺150.喹喔啉-2-基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4′-哌啶-1′-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮151.3-环己基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮152.苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮153.苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮154.(四氢-吡喃-4-基)-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1 H-异喹啉-2-基)-甲酮155.2-丙基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-戊-1-酮156.2-乙基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丁-1-酮157.3-苯基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙-1-酮158.3，3-二甲基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丁-1-酮159.(1-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2，2-二氯-环丙基)-甲酮160.1，2，3，4-四氢-萘-2-基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮161.(4-甲硫基-苯基)-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮162.3，5，5-三甲基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-己-1-酮163.3-苯基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1′-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙-1-酮164.呋喃-2-基-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮165.2-苄氧基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮166.1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-苯氧基-乙酮167.喹喔啉-2-基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮168.2，2-二甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙-1-酮169.(2，2-二氯-环丙基)-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮170.4-甲硫基-苯基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮171.(2，2-二氯-环丙基)-(1-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮172.1-(1-{2-[4-(4-异丙基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3，5，5-三甲基-己-1-酮173.2，2-二氯-环丙基-(1-{2-[螺(异苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮174.N-(4-苯基-1-{2-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙酰胺175.苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮176.N-(1-{2-[2-(3，3-二甲基-丁酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙酰胺177.3-氯-2，2-二甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙-1-酮178.四氢-吡喃-4-基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丁-1-酮下列化合物按方法B制备对映体，起始化合物为式V相应胺的对映体2。分析数据如表1所示。
化合物179.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(2-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)180.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(2-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)181.N-[1-{2-[2-(4-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)182.N-[1-{2-[2-(4-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)183.N-[1-{2-[2-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)184.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-异丙基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)185.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)186.N-[1-{2-[2-(3-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)187.N-[1-{2-[2-(2-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)188.N-(1-{2-[2-(4-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)189.N-(1-{2-[2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基]-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)190.N-[1-{2-[2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基]-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)191.N-[1-{2-[2-(苯并[1，2，5]噁二唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)192.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(萘-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)193.N-[1-[2-(2-环戊烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙基]-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)194.N-(1-{2-[2-(4-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)195.N-[1-{2-[2-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)196.N-[1-{2-[2-(6-氟-4H-苯并[1，3]二噁烯-8-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺(对映体)197.N-[1-{2-[2-(3-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺(对映体)198.N-[1-{2-[2-(2-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺(对映体)199.N-(1-{2-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)200.N-[1-{2-[2-(2-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)201.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)202.N-(1-{2-[2-(3-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)203.N-(1-{2-[2-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)204.N-{1-[2-(2-环庚烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙基]-4-苯基-哌啶-4-基}-乙酰胺(对映体)205.N-(1-{2-[2-(3-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)206.2-N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)207.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)208.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-吡唑-1-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)209.N-(1-{2-[2-(萘-1-羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)表1.测得的分子量(M+H+)、测得的HPLC保留时间(RT，分钟)、UV-和ELSD-纯度(％)以及合成方法。

<p>表1反应器数据固定床微量反应器系统
表2反应器数据脉冲反应器
按照该方法，在体外检测药物对125I-NKA与CHO细胞细胞膜上表达的克隆的人NK2受体结合的抑制。
简而言之，所述化合物的亲和力通过测定其置换125I-NKA的能力确定，将表达hNK2的CHO细胞膜和化合物以及放射性配体在室温下温育60分钟。通过GF/C滤膜快速过滤中止温育，用Wallac TriluxScintillation计数器统计各滤膜。测得以上举例说明的1-209号化合物的IC50值为200nM或更小。大多数化合物的IC50值为50nM或更小，一大类化合物的IC50值为10nM或更小。
制剂实施例本发明的药用制剂可按本领域的常规方法制备。
例如，可如下制备片剂将活性成分与普通佐剂和/或稀释剂混和，随后将该混合物在常规压片机上压制。佐剂和稀释剂的实例包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。也可使用通常用于此类用途的其他的佐剂或添加剂，例如着色剂、矫味剂、防腐剂等，前提是它们与所述活性成分是兼容的。
可如下注制备射液将所述活性成分和可能的添加剂溶于一部分注射溶剂，优选无菌水，将所得溶液调至需要的体积，将所述溶液消毒，然后灌入适合的安瓿或小瓶。可使用本领域常用的任何合适的添加剂，例如渗透压剂、防腐剂、抗氧剂等。
本发明制剂代表性的处方实例如下1)含本发明化合物5.0mg(按游离碱计)的片剂化合物1a或1b 5.0mg乳糖 60mg玉米淀粉 30mg羟丙基纤维素 2.4mg微晶纤维素19.2mg交联羧甲基纤维素钠A型 2.4mg硬脂酸镁 0.84mg2)含本发明化合物0.5mg(按游离碱计)的片剂化合物1a或1b 0.5mg乳糖 46.9mg玉米淀粉 23.5mg聚乙烯吡咯烷酮1.8mg微晶纤维素14.4mg交联羧甲基纤维素钠A型 1.8mg硬脂酸镁 0.63mg3)每毫升糖浆含化合物1a或1b 25mg山梨醇500mg羟丙基纤维素 15mg甘油 50mg尼泊金甲酯1mg尼泊金丙酯0.1mg乙醇 0.005ml
矫味剂 0.05mg糖精钠 0.5mg水 加至1ml4)每毫升注射液含化合物1a或1b0.5mg山梨醇 5.1mg乙酸0.05mg糖精钠 0.5mg水 加至1ml
权利要求
1.下式I的3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基衍生物或其药学上可接受的酸加成盐， 其中R1是基团R11CO-、R11CS-、R11SO2-、R11OCO-、R11SCO-或R11CO-CR12R13-，其中R11为C1-12烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、四氢吡喃基、1，2，3，4-四氢萘基或任选被卤素取代的4H-苯并[1，3]二噁烯基，其中每个所述C1-6烷基、芳基、杂芳基以及C3-8环烷基独立未被取代或被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基-C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基以及芳氧基的取代基取代，其中所述芳基和芳氧基独立未被取代或被一个或多个卤素取代，而R12和R13独立为氢或C1-6烷基；或R1为基团R14R15NCO-、R14R15NCS-，其中R14和R15独立为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、芳基或芳基-C1-6烷基，其中每个所述C1-6烷基、芳基以及C3-8环烷基独立未被取代或被一个或多个选自卤素、C1-6烷基以及C1-6烷氧基的取代基取代，或R14和R15与其连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基或全氢氮杂基；R2选自氢、三氟甲基以及C1-6烷基；R3-R6、R7a、R7b、R8a及R8b独立选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基以及C1-6烷基磺酰基；m为2-6；R9为苄基、苯甲酰基、2，3-二氢苯并呋喃基、或单环或双环芳基或杂芳基，其中每个苄基、苯甲酰基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基以及三氟甲基磺酰基的取代基取代；Q为C、N或CR10；其中R10选自氢；卤素；氰基；硝基；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；C3-8环烷基；C3-8环烷基-C1-6烷基；氨基；C1-6烷基氨基；二-(C1-6烷基)氨基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；羟基；三氟甲基；二氟甲基；氟甲基；三氟甲基磺酰基；基团-NR30COR31，其中R30为氢或C1-6烷基，而R31为C1-6烷基；基团-COOR16，其中R16为氢或C1-6烷基；或基团-CONR17R18，其中R17和R18独立选自氢和C1-6烷基，或R17和R18与其连接的氮一起构成哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基以及吗啉基未被取代或被C1-6烷基取代；或R9和R10与其连接的碳一起构成环状结构，所述环状结构选自以下结构 其中Q′是哌啶环上的碳，所以所述环状结构与所述哌啶环一起形成螺结构；X、Y及Z独立选自O、NR19、CR23R24、S(O)n及化学键；其中R19选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、三氟甲基、酰基、硫代酰基以及三氟甲基磺酰基，或R19是基团R20SO2-、R20OCO-或R20SCO-，其中R20为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基或芳基，或R19为基团R21R22NCO-或R21R22NCS-，其中R21和R22独立为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基或芳基，其中所述芳基未被取代或被一个或多个选自C1-6烷基或卤素的取代基取代；或R21和R22与其连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基或全氢氮杂基；R23和R24独立选自氢；卤素；氰基；硝基；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；C3-8环烷基；C3-8环烷基-C1-6烷基；芳基、杂芳基，其中所述芳基未被取代或被一个或多个选自C1-6烷基或卤素的取代基取代；氨基；C1-6烷基氨基；基团NR25R26，其中R25和R26独立选自C1-6烷基C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基以及C1-6烷基磺酰基，或R25和R26与其连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基、全氢氮杂基或吗啉基，或R23和R24一起为氧代基；以及n为0、1或2；前提条件是X、Y及Z中只有一个可以为化学键，而且两个相邻基团X、Y或Z不能同时选自O和S；及A1、A2、A3以及A4独立选自N和CR27，其中R27为氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲基磺酰基C1-6烷基磺酰基氨基或基团NR28R29，其中R28和R29独立选自氢和C1-6烷基，或R28和R29与其连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基、全氢氮杂基或吗啉基；前提条件是A1、A2、A3及A4中只有一个可以为N；以及当Q为C时，由Q发出的点线是化学键；而当Q为CR10或N时，没有化学键。
2.权利要求1的化合物，其特征在于Q为CR10，及R9和R10与其连接的碳一起构成以下双环结构 其中Q′为哌啶环上的碳，所以所述双环结构与所述哌啶环一起形成螺结构；及X、Y及Z独立选自O、NR19、CR23R24以及S(O)n，其中R19选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、三氟甲基、酰基、硫代酰基以及三氟甲基磺酰基，或R19为基团R20SO2-、R20OCO-或R20SCO-，其中R20为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基或芳基，或R19为基团R21R22NCO-、R21R22NCS-，其中R21和R22独立为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基或芳基，其中所述芳基未被取代或被一个或多个选自取代C1-6烷基或卤素的取代基取代；或R21和R22与其连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基或全氢氮杂基；R23和R24独立选自氢；卤素；氰基；硝基；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；C3-8环烷基；C3-8环烷基-C1-6烷基；芳基、杂芳基，其中所述芳基未被取代或被一个或多个选自C1-6烷基或卤素的取代基取代；氨基；C1-6烷基氨基；基团NR25R26，其中R25和R26独立选自C1-6烷基，或R25和R26与其连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基、全氢氮杂基或吗啉基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基；C1-6烷硫基；羟基；三氟甲基；三氟甲基磺酰基以及C1-6烷基磺酰基，或R23和R24一起为氧代基，n为0、1或2；前提条件是X、Y及Z中只有一个可以是化学键，而且两个相邻的基团X、Y或Z不可同时选自O和S；及A1、A2、A3及A4独立选自N和CR27，其中R27为氢；卤素；氰基；硝基；C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；C3-8环烷基；C3-8环烷基-C1-6烷基；氨基；基团NR28R29，其中R28和R29独立选自氢和C1-6烷基，或R28和R29与其连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基、全氢氮杂基或吗啉基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基；C1-6-烷硫基；羟基；三氟甲基；二氟甲基；氟甲基；三氟甲基磺酰基或C1-6烷基磺酰基；前提条件是A1、A2、A3及A4中只有一个可为N。
3.权利要求2的化合物，其特征在于X、Y及Z选自以下组合之一X为氧，Y为化学键，Z为CR23R24；X为CR23R24，Y为化学键，Z为氧；X为NR19，Y为化学键，Z为CR23R24；X为CR23R24，Y为化学键，Z为NR19；X为CO，Y为化学键，Z为NR19；X为SO2，Y为化学键，Z为NR19；X为SO，Y为化学键，Z为NR19；X为CR23R24，Y为化学键，Z为S；X为CR23R24，Y为化学键，Z为SO；X为CR23R24，Y为化学键，Z为SO2；其中R19为氢、乙酰基或甲基磺酰基，而R23和R24独立选自氢、甲基、异丁基、环己基以及4-氟苯基。
4.权利要求2的化合物，其特征在于-X-Y-Z-一起形成选自以下的基团-O-CR23R24、-CR23R24-O-、-NR19-CR23R24-、-CR23R24-NR19-、-CO-NR19-、-SO2-NR19-、-SO-NR19-、-CR23R24-S-、-CR23R24-SO-、-CR23R24-SO2-；其中R19为氢、乙酰基或甲基磺酰基，而R23和R24独立选自氢、甲基、异丁基、环己基以及4-氟苯基。
5.权利要求2-4任一项的化合物，其特征在于A3为N或CR27，其中R27为卤素；氰基；硝基；基团NR28R29，其中R28和R29独立选自氢及C1-6烷基，或R28和R29与其连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基、全氢氮杂基或吗啉基；C1-6烷基羰基；氨基羰基；C1-6烷基氨基羰基；二-(C1-6烷基)氨基羰基；C1-6烷氧基；羟基；三氟甲基；二氟甲基；氟甲基；三氟甲基磺酰基或C1-6烷基磺酰基。
6.权利要求2-5任一项的化合物，其特征在于A1、A2、A3及A4独立选自CR27，其中R27定义同上。
7.权利要求2的化合物，其特征在于所述双环结构选自以下结构 其中R19’为乙酰基或甲基磺酰基，R23’为氢或甲基，R27′为氢或氟，R27″为氢、氟、甲基或异丙基，R27为氢、氟或三氟甲基。
8.权利要求1的化合物，其特征在于R9和R10与其连接的碳一起构成环状结构，所述环状结构选自 其中Q′为哌啶环上的碳，所以所述环状结构与哌啶环一起形成螺结构。
9.权利要求1的化合物，其特征在于R9为苄基、苯甲酰基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、或单环或双环芳基或杂芳基，其中每个苄基、苯甲酰基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基以及三氟甲基磺酰基的取代基取代。
10.权利要求9的化合物，其特征在于R9为2，3-二氢苯并呋喃-7-基、苄基或苯甲酰基，其中所述苄基或苯甲酰基未被取代或在苯基上被一个或多个卤素取代，或R9为选自苯基、吲哚基、吡啶基、噻吩基以及苯并异噁唑基的单环或双环芳基或杂芳基，其中每个芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基以及三氟甲基磺酰基的取代基取代。
11.权利要求10的化合物，其特征在于所述单环或双环芳基或杂芳基选自苯基、吲哚-3-基及苯并异噁唑-3-基，其中所述苯基、吲哚-3-基或苯并异噁唑-3-基任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基以及三氟甲基磺酰基的取代基取代。
12.权利要求11的化合物，其特征在于所述任选取代基选自卤素、苯基及甲基。
13.权利要求9-12任一项的化合物，其特征在于Q为CR10，其中R10选自氢；C1-6烷基羰基；羟基；基团-NR30COR31，其中R30为氢或C1-6烷基，而R31为C1-6-烷基；基团-COOR16，其中R16为C1-6烷基；或基团-CONR17R18，其中R17和R18与其连接的氮一起构成哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基及吗啉基未被取代或被C1-6烷基取代。
14.权利要求13的化合物，其特征在于R10选自氢；乙酰基；羟基；基团-NR30COR31，其中R30为氢，而R31为甲基；基团-COOR16，其中R16为乙基；或基团-CONR17R18，其中R17和R18与其连接的氮一起构成哌啶基或4-甲基哌嗪基。
15.权利要求1-14任一项的化合物，其特征在于m为2、3或4。
16.权利要求15的化合物，其特征在于m为2。
17.权利要求1-16任一项的化合物，其特征在于R1是基团R11CO-、R11OCO-，其中R11为C3-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、苯基、苯基-C1-6烷基、吡啶基、呋喃基、苯并[1，2，5]噁二唑基、喹喔啉基、苯并[b]噻吩基或萘基，其中每个所述C3-6烷基、苯基、吡啶基及呋喃基独立未被取代或被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基以及苯氧基的取代基取代，其中所述苯基和苯氧基独立未被取代或被一个卤素取代；或R1为基团R14R15NCO-，其中R14和R15独立为氢、C1-6烷基、芳基或芳基-C1-6烷基，其中每个所述C1-6烷基及芳基独立未被取代或被一个选自卤素和C1-6烷氧基的取代基取代。
18.权利要求1-17任一项的化合物，其特征在于R2为氢。
19.权利要求1-18任一项的化合物，其特征在于R3为氢。
20.权利要求1-19任一项的化合物，其特征在于R4为氢或甲氧基。
21.权利要求1-20任一项的化合物，其特征在于R5为氢或甲氧基。
22.权利要求1-21任一项的化合物，其特征在于R6为氢。
23.权利要求1-22任一项的化合物，其特征在于R7a和R7b为氢。
24.权利要求1-23任一项的化合物，其特征在于R8a和R8b为氢。
25.权利要求1的化合物，其特征在于所述化合物选自以下化合物1)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮2)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮3)1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-[N-(苯乙基)]甲酰胺4)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-苯甲酮5)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(2-氟-苯基)甲酮6)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-苯基-丙-1-酮7)1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-[N-(3-氯-丙基)]甲酰胺8)1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-[N-(2-甲氧基-苯基)]甲酰胺9)1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯10)3-氯-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮11)1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮12)1-[2-(4-氯-苯氧基)-哌啶-3-基]-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮13)1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯14)1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-苯甲酮15)1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-p-甲基苯甲酮16)1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(2-甲氧基-苯基)甲酮17)1-环庚基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮18)1-(2-氟-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮19)1-(2-氯-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮20)1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮21)1-(4-氯-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮22)1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-[N-(苯乙基)]甲酰胺23)1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-甲氧基-苯基)甲酮24)1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-苯基-丙-1-酮25)2-乙基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丁-1-酮26)1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(3-甲氧基-苯基)甲酮27)1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-苯乙酮28)3-环己基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙-1-酮29)2-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙酮30)1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-[N-(3，4-二氯-苯基)]甲酰胺31)1-环丙基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮32)1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-吡啶-3-基-甲酮33)1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-呋喃-3-基]-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮34)2-(4-氯-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙酮35)1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-甲基-丙-1-酮36)1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-[N-(2-乙基-苯基)]甲酰胺37)N-[1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺38)1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮39)1-环庚基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮40)N-(1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基)乙酰胺41)1-环庚基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮42)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮43)1-环庚基-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮44)1-(1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-1-哌啶-1-基甲酮45)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮46)1-环庚基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮47)1-环庚基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮48)1-环庚基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮49)1-环戊基-1-{1-[螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮50)1-环戊基-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮51)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮52)1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮53)1-环庚基-1-(1-{2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮54)1-环庚基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮55)1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-环庚基甲酮56)1-环戊基-1-(1-{2-[5-异丙基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮57)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺58)1-环庚基-1-{1-[2-(4-苯基哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮59)1-环庚基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮60)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮61)1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮62)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮63)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮64)1-[1-(2-{2-[1-(4-氟苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基哌啶-4-基]-1-哌啶-1-基-甲酮65)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮66)8-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮67)1-环庚基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮68)1-[1-(2-{2-[1-(2-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基]-1-(4-甲基-哌嗪基-1-基)甲酮69)2-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-甲酸乙酯70)1-(1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙酮71)1-环戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮72)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮73)1-(1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酮74)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮75)1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮76)1-(1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮77)1-(1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-1-(4-甲基-哌嗪基-1-基)甲酮78)1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-环戊基甲酮79)1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮80)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮81)1-环戊基-1-(1-{2-[4-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮82)1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮83)N-[4-(3-氟-苯基)-1-(2-{2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基}-乙)基-哌啶-4-基]-乙酰胺84)1-(2-氟苯基)-1-{1-[螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮85)1-环庚基-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮86)1-(1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-1-哌啶-1-基甲酮87)1-{1-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-1-环庚基甲酮88)1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮89)1-(1-{2-[(氯-三氟甲基-苯基)-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-环庚基甲酮90)1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-环庚基甲酮91)1-环庚基-1-(1-{2-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮92)1-(1-{2-[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-环戊基甲酮93)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮94)1-(1-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮95)N-[1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺96)1-(4-氟-苯基)-1-{1-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮97)1-(1-{2-[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮98)1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮99)1-环庚基-1-{1-[螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基}甲酮100)N-(1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺101)1-(1-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(2-氟-苯基)甲酮102)1-环庚基-1-(1-{2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮103)1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-甲酸乙酯104)1-(1-{2-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮105)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(4-异丙基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮106)1-[1-(2-{2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基]乙酮107)1-[1-(2-{2-[1-(2-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基]乙酮108)1-[1-(2-{2-[1-(2-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基}-乙基)-4-苯基-哌啶-4-基]-1-哌啶-1-基-甲酮109)1-环戊基-1-{1-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮110)1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮111)1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮112)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮113)3，3-二甲基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丁-1-酮114)环己基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮115)环己基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮116)环己基-[1-{2-[螺(苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮117)环己基-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮118)N-{1-[2-(2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙基]-4-苯基-哌啶-4-基}-乙酰胺119)3，3-二甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丁-1-酮120)环己基-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮121)环己基-(1-{2-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮122)3-苯基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酮123)(1-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基-甲酮124)2-苯氧基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙-1-酮125)苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮126)环己基-(1-{2-[4-(4-异丙基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮127)2-丙基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-戊-1-酮128)2，2-二甲基-3-氯-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮129)环己基-(1-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮130)3，3-二甲基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1′-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丁-1-酮131)苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮132)2-乙基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丁-1-酮133)2-苄氧基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1′-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙-1-酮134)苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮135)(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基-甲酮136)1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3，3-二甲基-丁-1-酮137)3，5，5-三甲基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-己-1-酮138)3，5，5-三甲基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1′-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-己-1-酮139)2-苯氧基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙-1-酮140)(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2，2-二氯-环丙基)-甲酮141)2-苄氧基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙-1-酮142)1-(1-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3，3-二甲基-丁-1-酮143)1-(1-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3，3-二甲基-丁-1-酮144)3，5，5-三甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-己-1-酮145)2，2-二甲基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮146)3-环己基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙-1-酮147)呋喃-2-基[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4′-哌啶-1′-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮148)N-(4-苯基-1-{2-[2-(3，5，5-三甲基-己酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙酰胺149)喹喔啉-2-基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮150)3-环己基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮151)苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮152)苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮153)(四氢-吡喃-4-基)-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮154)2-丙基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-戊-1-酮155)2-乙基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丁-1-酮156)3-苯基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙-1-酮157)3，3-二甲基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丁-1-酮158)(1-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2，2-二氯-环丙基)-甲酮159)1，2，3，4-四氢-萘-2-基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮160)(4-甲硫基-苯基)-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮161)3，5，5-三甲基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-己-1-酮162)3-苯基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙-1-酮163)呋喃-2-基-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮164)2-苄氧基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮165)1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-苯氧基-乙酮166)喹喔啉-2-基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮167)2，2-二甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙-1-酮168)(2，2-二氯-环丙基)-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮169)4-甲硫基-苯基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮170)(2，2-二氯-环丙基)-(1-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮171)1-(1-{2-[4-(4-异丙基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3，5，5-三甲基-己-1-酮172)2，2-二氯-环丙基-(1-{2-[螺(异苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮173)N-(4-苯基-1-{2-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙酰胺174)苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮175)N-(1-{2-[2-(3，3-二甲基-丁酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-乙酰胺176)3-氯-2，2-二甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙-1-酮177)四氢-吡喃-4-基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丁-1-酮178)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮179)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，180)1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，181)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，182)1-环戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，183)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，184)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，185)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，186)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，187)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，188)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，189)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，190)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-5-氯-3，4-二二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，191)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟-1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基]乙基]-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，192)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，193)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，194)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，195)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(环戊基)甲酮，196)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，197)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，198)1-环戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，199)1-环戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，200)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮，201)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，202)1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，203)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，204)1-环戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，205)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，206)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，207)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，208)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，209)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，210)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基}甲酮，211)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基}甲酮，212)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基}甲酮，213)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基}甲酮，214)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，215)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，216)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，217)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)-1-(环戊基)甲酮，218)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，219)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，220)1-环戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，221)1-环戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，222)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮，223)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，224)1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，225)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，226)1-环戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，227)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，228)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，229)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，230)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，231)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，232)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基]乙基]-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，233)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，234)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟-1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基]-乙基]-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，235)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟-1H-吲哚-3，4′-哌啶-1’-基]乙基]-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，236)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，237)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，238)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，239)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(环戊基)甲酮，240)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，241)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，242)1-环戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，243)1-环戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，244)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮，245)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，246)1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，247)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，248)1-环戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，249)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，250)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，251)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，252)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，253)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，254)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，255)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，256)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，257)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]-乙基]-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，258)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，259)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，260)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，261)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(环戊基)甲酮，262)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，263)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，264)1-环戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，及265)1-环戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮；或者选自通过酰化下式V相应胺的对映体2制备的下列对映体， 其中R2-R9及Q的定义同式I；而对映体2是在压力20Mpa下在一个系统上通过超临界HPLC缓慢洗脱出的对映体对，所述系统包括chiralcelOD柱及由二氧化碳(75％)、2-丙醇(24.75％)、二乙胺(0.125％)和三氟乙酸(0.125％)组成的洗脱液；1)N-(4-(3-氟-苯基)-1-(2-[2-(2-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)2)N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(2-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)3)N-[1-{2-[2-(4-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)4)N-[1-{2-[2-(4-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)5)N-[1-{2-[2-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)6)N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-异丙基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)7)N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)8)N-[1-{2-[2-(3-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)9)N-[1-{2-[2-(2-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)10)N-(1-{2-[2-(4-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)11)N-(1-{2-[2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)12)N-[1-{2-[2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)13)N-{2-[2-(苯并[1，2，5]噁二唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)14)N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(萘-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)15)N-[1-[2-(2-环戊烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)16)N-(1-{2-[2-(4-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)17)N-[1-{2-[2-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)18)N-[1-{2-[2-(6-氟-4H-苯并[1，3]二噁烯-8-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺(对映体)19)N-[1-{2-[2-(3-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺(对映体)20)N-[1-{2-[2-(2-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺(对映体)21)N-(1-{2-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)22)N-[1-{2-[2-(2-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)23)N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)24)N-(1-{2-[2-(3-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)25)N-(1-{2-[2-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)26)N-{1-[2-(2-环庚烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙基]-4-苯基-哌啶-4-基}-乙酰胺(对映体)27)N-(1-{2-[2-(3-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)28)2-N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)29)N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)30)N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-吡唑-1-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)31)N-(1-{2-[2-(萘-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)。
26.一种药用组合物，所述组合物包括治疗有效量的权利要求1-25任一项的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
27.权利要求1-25任一项的化合物在制备治疗中枢神经系统病症的药用制剂中的用途。
28.权利要求27的用途，其特征在于所述病症选自抑郁症、躁郁症、双相性精神障碍、精神抑郁症、混合型焦虑抑郁症、泛化性焦虑症、社交焦虑症、惊恐性焦虑症、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、急性精神紧张性障碍、恐怖症、月经前情绪恶劣性障碍、精神病、亨廷顿舞蹈病以及帕金森氏痴呆、适应障碍、疼痛、呕吐、偏头痛、癫痫、肥胖、脑血管疾病。
29.权利要求28的用途，其特征在于所述病症选自抑郁症、躁郁症、双相性精神障碍、精神抑郁症、混合型焦虑抑郁症、泛化性焦虑症、社交焦虑症、惊恐性焦虑症、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、急性精神紧张性障碍、恐怖症、月经前情绪恶劣性障碍以及精神病。
30.权利要求1-25任一项的化合物在治疗中枢神经系统病症上的用途。
31.权利要求30的用途，其特征在于所述病症选自抑郁症、躁郁症、双相性精神障碍、精神抑郁症、混合型焦虑抑郁症、泛化性焦虑症、社交焦虑症、惊恐性焦虑症、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、急性精神紧张性障碍、恐怖症、月经前情绪恶劣性障碍、精神病、亨廷顿舞蹈病以及帕金森氏痴呆、适应障碍、疼痛、呕吐、偏头痛、癫痫、肥胖、脑血管疾病。
32.权利要求31的用途，其特征在于所述病症选自抑郁症、躁郁症、双相性精神障碍、精神抑郁症、混合型焦虑抑郁症、泛化性焦虑症、社交焦虑症、惊恐性焦虑症、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、急性精神紧张性障碍、恐怖症、月经前情绪恶劣性障碍以及精神病。
全文摘要
本发明涉及新的式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐，其中可变基团的定义同权利要求。本发明化合物为NK2拮抗剂。
文档编号C07D491/10GK1620452SQ02828152
公开日2005年5月25日 申请日期2002年12月16日 优先权日2001年12月19日
发明者J·克勒, A·普尔森, B·比约恩霍尔姆, F·克罗尔, M·邦诺尔加德 申请人:H.隆德贝克有限公司