专利名称：1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘衍生物及其盐类的生产方法
技术领域：
本发明涉及一个新的在1-位上有取代的或未取代的芳基及在7-位上有一个卤原子或一个取代的或未取代的环状氨基的1，4-二氢-4-氧-1.8-二氮杂萘衍生物及其盐的生产方法。
萘啶酮酸，吡咯酸(Piromidicacid)，哌嗪酸(Pipemidicacid)及其类似物到目前为止已被广泛用作合成的抗菌药物。但是，这些药物对治疗绿脓杆菌及革兰氏阳性细菌所感染的难以治疗的疾病方面没有一个是令人满意的。因此，各种吡咯酮羧酸类的化合物正在发展，为1-乙基-6氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉基羧酸(norfloxacin)或类似物，作为常规的合成抗菌药物的代用品。这些化合物具有抗各种革兰氏阴性细菌包括绿脓杆菌的优良抗菌活性，但是抗革兰氏阳性细菌的抗菌活性不满意。因此，发展不但对革兰氏阴性细菌而且对革兰氏阳性细菌具有广的抗菌谱的合成抗菌药物就成为渴望的事了。
在这些情况下，本发明者，作为广泛研究的结果，发现新的1，4二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘衍生物及其盐可解决上述问题。
本发明研究的目的是提供一个新的1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘衍生物及其盐的生产方法，它们具有优良的性质，如，有强的抗革兰氏阳性细菌及抗革兰氏阴性细菌抗菌活性，特别可对抗对抗菌素有抗性的细菌，当口服或不经肠胃道给药时血液浓度高，很安全。
根据这一发明，提供了以通式(Ⅰ)表示的1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘衍生物的生产方法
式中R1表示一个氢原子或一个羧基的保护基，R2表示一个取代的或未取代的芳基，R3表示一个卤原子或一个取代的或未取代的环状氨基，其特征在于将式Ⅱ所表示的化合物或其盐进行闭环反应，然后根据需要除去羧基保护基，将化合物转化成盐，
其中R1a代表羧基保护基，R2和R3的定义同前。
本发明将详细阐述如下。
羧基保护基R1和R1a包括，如，形成酯的基团，这些基团可在温和的条件下用催化还原，化学还原或其它处理方法脱去，形成酯的基团它在生物体内很易脱去;含有机硅的基团，含有机磷的基团及含有机锡的基团它们在用水或醇处理时很易脱去;以及其它各种所熟知的形成酯的基团。
在这些羧基保护基中，最好的保护基包括，如，在日本专利申请Kokai(公布)号80，665/84中所描述的羧基保护基。
R2的芳基包括，如，苯基，萘基及类似基团，这芳基可被一个或更多的取代基取代，取代基可选自卤原子，如，氟，氯，溴，碘等;烷基，如，直链或支链C1-C10烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基等;羟基;烷氧基，如，直链或支链C1-C10烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基等，氰基;氨基;酰氨基，如，C1-C4酰氨基如甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基等，以及三卤烷基，如，三卤-C1-C4-烷基如三氟甲基，三氯甲基等。
此外，R3的卤原子包括，氟，氯，溴，R3的环氨基至少有一个氮原子还可能有外加的一个或更多的氧原子作为成环的杂原子，以及包括5-或6元环氨基如1-吡咯烷基，哌嗪基，1-哌嗪基，吗啉基等。上述环氨基可被一个或更多的取代基所取代，这些取代基可从下列基中选择，烷基，如，直链或支链C1-C4烷基如甲基，乙基，正丙基，异丁基，仲丁基及叔丁基;胺基;氨烷基，如，氨C1-C4烷基如氨甲基，2-氨乙基，3-氨丙基等;羟烷基，如，羟基C1-C4烷基如羟甲基，2-羟乙基，3-羟丙基等;羟基;链烯基，如，C2-C4链烯基如乙烯基，烯丙基等;酰基，如C1-C4酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基等;烷氨基，如，C1-C4烷氨基如甲氨基，乙氨基，正丙氨基，异丙氨基等;二烷氨基，如，二-C1-C4烷氨基如二甲氨基，二乙氨基，二-正-丙氨基，甲乙氨基等;氰基;桥氧基;芳烷氨基，如，芳基-C1-C4烷氨基如苄氨基，苯乙氨基等;酰氨基。如，C1-C4酰氨基如乙酰氨，丙酰氨基，丁酰氨基等;烷氧羰基，如，C1-C4烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，正-丙氧羰基，异丙氧羰基等;及N-酰基-N-烷氨基，如，N-乙酰基N-烷氨基，在这些基团中烷氨基中的氮原子被C1-C4酰基如乙酰基，丙酰基，丙酰氨基，丁酰氨基等所取代。
用通式(Ⅰ)表示的化合物中，以那些R2为氟取代的苯基及R3为取代的或未取1-吡咯烷基或1-哌嗪基的化合物较好，那些R2为2，4-二氟苯基及R3为3-氨基-吡咯烷基的为更好。
以通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所代表的化合物的盐包括在碱基为氨基等及在酸基如羧基等所成的通常的盐。在碱基上所成的盐包括，如，与矿酸如盐酸，硫酸等所成的盐;与有机酸如草酸，甲酸，三氯乙酸，三氟乙酸等所成的盐;与磺酸如甲基磺酸，对-甲苯磺酸，萘磺酸等所成的盐。在酸基上所成的盐包括，如，与碱金属如钠，钾等所成的盐;与碱土金属如钙，镁等所成的盐;铵盐;与含氮有机碱如普鲁卡因，二-苄基胺，N-苄基-β-苯乙基胺，1-麻黄碱，N，N-双苄基亚乙基二胺，三乙胺，三甲胺，三丁基胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，二乙胺，二环己基胺等所成的盐。
如果以通式(Ⅰ)表示的化合物及其盐有异构体(如，光学异构体，几何异构体，互变异构体等)，本发明包括所有的异构体，结晶形式及其水合物形式。
本发明的方法将详细解释如下通式[Ⅰ)所示的化合物或其盐是在有碱或无碱存在的情况下将通式[Ⅱ]所示的化合物或其盐进行环化反应(最好加热)而获得的。
任何对反应惰性的溶剂均可用作该反应的溶剂，包括，如，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等;醚类为二烷，茴香醚，二乙二醇二甲醚等;亚砜类如二甲基亚砜等，等等，虽然并不只局限这些。这些溶剂可以单独使用，也可以将两个或两个以上的溶剂混合使用。碱包括，如，碳酸氢钠，碳酸钾，叔丁氧基钾，氢钠等。每一克分子由通式[Ⅱ]所表示的化合物或它们的盐所用碱的量以0.5到5克分子为宜。反应通常在20℃到160℃进行，最好是在100℃到150℃，反应时间通常为5分钟到30小时，最好5分钟到1小时。
以通式[Ⅰ]表示的化合物，式中R1表示羧基的保护基或其盐，如需要，可在用于水解的普通酸或碱存在下水解成游离羧酸，水解反应通常在0℃-100℃进行，最好在20℃-100℃反应5分钟到50小时，最好是5分钟到4小时。进一步，如果需要，可将以通式[Ⅰ]所表示化合物或其盐通过成盐反应或本身已知的酯化反应转化成盐或酯，如果以通式[Ⅱ]为代表的化合物及其盐在反应部位以外还有活性基团(如羟基、氨基等)，则可用通常方法在反应前将活性基团保护，待反应完全后，再脱去保护基。
这样得到的化合物可用通常的分离及纯化措施如柱色谱法、重结晶、萃取等等。
本发明的起始化合物的生产过程将阐明如下。
本发明的起始化合物可根据以下生产路线生产。
式中R3a表示如在R3中相同的卤原子;R3b表示如在R3中相同的取代的或未取代的环氨基;R1与R2与上面所确定的含义相同。
通式[Ⅳ]及[Ⅴ]所表示的化合物的盐与通式[Ⅰ]所代表的化合物的盐相同。
(ⅰ)通式[Ⅳ]所表示的化合物及其盐或通式[Ⅱ]所表示的化合物及其盐可相应地由以通式[Ⅲ]所表示的化合物或以通式[Ⅴ]所表示的化合物及其盐与缩醛如N，N-二乙基甲酰氨基二甲基缩醛，N，N-二甲基甲酰氨基二乙基缩醛等反应，然后再与以通式，R2-NH2(R2与上面所确定的含义相同)所表示的胺反应而得。
上述反应所用的溶剂可从是对反应惰性的任何溶剂，它们包括芳香碳氢化合物如苯，甲苯，二甲苯等;醚类如二烷，四氟呋喃，茴香醚，乙二醇二甲醚等;卤代碳氢化合物如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等;胺类如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰基等;亚砜类如二甲基亚砜等;等等。当然并不局限于这些。这些溶剂可以单独使用也可以两个或更多溶剂混合使用。每一克分子以通式[Ⅲ]所表示的化合物或以通式[Ⅴ]所表示的化合物及其盐所用的缩醛的量以1克分子或更多为好，特别约在1.0-1.3克分子为好。反应通常在0℃-100℃进行，在50℃-80℃进行较好，通常要20分钟到50小时，以1-3小时为好，每一克分子以通式[Ⅲ]所表示的化合物或以通式[Ⅴ]所表示的化合物及其盐所用胺的量为一克分子或更多。反应通常在0℃-100℃进行，在10℃-60℃进行为好，通常反应20分钟到30小时，以1-5小时为好。
另一种方法是，以通式[Ⅲ]或通式[Ⅴ]所代表化合物及其盐在醋酐存在下与原甲酸乙酯或原甲酸甲酯反应，然后与以通式，R2-NH2为代表的胺及其盐反应，可以相应地得到以通式[Ⅳ]所表示的化合物及其盐或以通式[Ⅱ]表示的化合物及其盐。
(ⅱ)以通式[Ⅴ]所表示的化合物及其盐，以通式[Ⅱ]所表示的化合物及其盐可以相应地由通式[Ⅲ]表示的化合物、通式[Ⅳ]所表示的化合物或其盐与以通式，R3b-H所表示的环胺及其盐(式中R3b具有上述相同的意义)反应而得。
反应中所用的溶剂可以是对反应惰性的任何溶剂，包括，芳香碳氢化合物如苯，甲苯，二甲苯等，醚类如二烷，四氟呋喃，茴香醚，乙二醇二乙醚等，卤化的碳氢化合物如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷等;酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等;亚砜类如二甲基亚砜等;醇类如甲醇，乙醇等;腈类如乙腈等;等等，虽然不局限于这些溶剂。这些溶剂可单独使用也可两种或两种以上溶剂混合使用。环胺或其盐的量最好过量，最好是每一克分子以通式[Ⅲ]为代表的化合物、以通式[Ⅳ]所代表的化合物或其盐用2-5克分子的环胺，如环胺的用量约为1-1.3克分子，则每一克分子以通式[Ⅲ]所代表的化合物、以通式[Ⅳ]所代表的化合物或其盐，以通式[Ⅰa]所代表的化合物或其盐，用一克分子的酸结合试剂就足够了。酸结合试剂包括有机或无机碱如三乙胺。1.8-偶氮二环[5，4，0]十一烷基7-烯(DBU)，叔丁氧基钾，碳酸钾，碳酸钠，氢钠等。
R3b-H盐与通式[Ⅰ]所表示的化合物碱基上的盐相同。
反应通常在0℃-150℃进行，最好在50℃-100℃进行，反应时间通常为5分钟到30小时，最好是30分钟到3小时。
如果需要，可将以通式[Ⅱ]、[Ⅳ]或[Ⅴ]所表示的化合物或其盐通过成盐反应转化成盐，如果以通式[Ⅱ]或[Ⅴ]为代表的化合物及其盐在反应部位以外还有活性基团(如，羟基，氨基等)，则可用通常方法在反应前将活性基团保护，待反应完全后，再脱去保护基。
这样得到的化合物可用通常的分离及纯制措施，如柱色谱法，重结晶，萃取等等。
抗菌活性及急性毒性根据本发明的典型化合物阐明如下。
1.抗菌活性实验方法根据日本化疗会志的标准方法[化学疗法(Chemo The rapy)29(1)，76-79(1981)]，在心浸液肉汤培养液37℃，培养20小时的细菌溶液(肉汤培养液由Eiken Kagaku生产)接种到含有药物的心浸液琼脂培养基并在37℃培养20小时，这以后可观察到细菌生长，测定抑制细菌生长的最低浓度即最低抑制浓度MTC(微克/毫升)，接种细菌的量为104细胞/盘(106细胞/毫升)，下列试验化合物的最低抑制浓度MTC值示于表1中。
在表1中所用的符号具有下列意义
＊1产青霉素酶细菌＊2产头孢菌素酶细菌＊3接种规模10细胞/毫升Me甲基Et乙基n-Pr正丙基i-Pr异丙基
2急性毒性用上述第5，6，12号试验化合物给小鼠静脉给药(ICR纯种小鼠，雄性，体重18-24克)测定半数致死量(LD50)为200毫克/公斤或更多。
以通式[Ⅰ]所表示的化合物或其盐，分子式中R3表示卤原子，该化合物对于制备以R3表示取代的或未取代的环氨基的化合物也是有用的中间体。
当本发明的化合物用作药物或药剂时，它常与通常药剂制备中所常用的载体结合，并按通常的方法制成片剂，胶囊，粉剂，糖浆，颗粒，栓剂，软膏，针剂等。给药次数可根据病人的症状适当地改变，通常是口服或非肠胃道给药(如注射，点滴，直肠给药，成人0.1-100毫克/公斤/天，一次或分数次。
本发明将归纳为参考实例，实例及制备实例阐述于下。
参考实例和实例中所用符号具有以下意义Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基，ipr异丙基，Ac乙酰基，烯丙基，乙烯基。
参考实例121克的2，6-二氯-5-氟菸酸溶于210毫升的氯仿中，于所得溶液中加入23.8克的亚硫酰(二)氯及0.1克的N，N-二甲基甲酰氨。所得混合物在70℃反应2小时。溶剂及过剩之亚硫酰(二)氯减压蒸去，所得残留物溶于21毫升的四氢呋喃中。将25.1克的乙氧基镁丙二酸二乙酯溶于110毫升的四氢呋喃中。溶液冷至-40℃到-30℃，在相同温度下，在30分钟内将预先制备好的2，6-二氯-5-氟烟酰氯的四氢呋喃溶液滴入该溶液中，反应混合物在相同温度下搅拌一小时，后将溶液温度渐渐升到室温，减压蒸去溶剂，于这样得到的残留物中加入200毫升氯仿及100毫升水，用6N盐酸将PH值调至1，分出有机层，依次用50毫升水，50毫升5%的碳酸氢钠水溶液及50毫升的饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，于所得油状产物中加入50毫升水及0.15克的对甲苯磺酸，以后，所得混合物再在100℃剧裂搅拌反应2小时。反应混合物用100毫升氯仿提取。有机层用50毫升的饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，所得残留物用柱色谱法纯制(WAKO硅胶C-200，甲苯洗脱)，得23.5克的(2，6二氯-5-氟-菸酰基)乙酸乙酯，熔点64-65℃。
红外光谱(溴化钾)厘米-1νC＝0 1650，1630，1620.
核磁共振谱(CDCl3)δ值1.25(1.29H，t，J＝7Hz)，1.33(1.71H，t，J＝7Hz)，4.07(1.14H，S)，4.28(2H，q，J＝7H)，5.82(0.43H，S)，7.80(1H，d，J＝7Hz)，12.62(0.43H.S)。
参考实例2将8.8克(2.6-二氯-5-氟-菸酰)乙酸乙酯溶于40毫升的苯中，然后加入4.5克的N，N-二甲基甲酰氨基二甲基缩醛，然后混合物在70℃反应1.5小时。这以后，将4.1克的2，4-二氟苯胺加入上述反应混合物中，反应物在室温反应4小时。减压蒸去溶剂，残留物用柱色谱法纯制(WAKO硅胶C-200;洗脱液∶氯仿)，得9.0克2-(2，6-二氯-5-氟-菸酰基)-3-(2，4-二氟苯氨基)-丙烯酸乙酯，熔点138-139℃。
红外光谱(溴化钾)厘米-1νC＝0 1690，核磁共振谱(CDCl)δ值1.08(3H，t，J＝7Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，6.77-7.40(4H，m)，8.50(1H，d，J＝13H)12.70(1H，d，J＝13Hz)用同样方法所得到的化合物示于表2。
表2
表2(续)
注用纯样品法代替KBr法参考实例3(1)5.5克的2，6-二氯-5-氟-菸酰基乙酸乙酯及2，37克的N-甲基哌嗪及2.37克的三乙胺于55毫升氯仿中，反应液在60-65℃反应两小时，反应混合物用30毫升水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残留物用柱色谱法纯制(WAKO硅胶C-200，氯仿洗脱)，得5.4克油状的[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-哌嗪基)菸酰基]乙酸乙酯。
红外光谱(纯样品)厘米-1νC＝0 1750，1695。
核磁共振谱δ值1.25(3H，t，J＝7Hz)，2.32(3H，S)，2.12-2.70(4H，m)，3.55-3.96(4H，m)，4.03(2H，S)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，7.78(1H，d，J＝13Hz)用同样方法可以得到在表3中所示的化合物。
(2)4.5克的[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-哌嗪基)烟酰基]乙酸乙酯溶于22.5毫升的苯中，1.87克的N，N-二甲基甲酰氨基二甲基缩醛加入上述溶液中，然后，所得反应混合物在70℃反应2小时。1.8克的4-甲氧基-2-甲基苯胺加入反应混合物中，所得混合物再在室温反应4小时。然后，减压蒸除溶剂，这样得到的残留物用柱色谱法纯制[WAKO硅胶C-200，氯仿∶乙醇＝100∶1(体积比)洗脱]，所得结晶用10毫升乙醚洗，得5.0克的2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-哌嗪基)菸酰基]-3-(4-甲氧基-2-甲基苯氨基)丙烯酸乙酯，熔点141-142℃。
红外光谱(溴化钾)厘米-1νC＝0 1710(肩峰)，1695核磁共振谱(COCl)δ值1.08(3H，t，J＝7Hz)，2.32(3H，S)，2.40(3H，S)，2.23-2.68(4H，m)，3.47-3.83(4H，m)，3.75(3H，S)，4.07(2H，q，J＝7Hz)，6.65-7.25(3H，m)，7.20(1H，d，J＝13Hz)，8.48(1H，d，J＝13Hz)，12.80(1H，d，J＝13Hz)用类似方法可以得到表4所示化合物。
续4(续)
注＊1KBr＊2纯样品实例1.
9.0克的2-(2，6二氯-5-氟菸酰基)-3-(2，4二氟苯氨基)丙烯酸乙酯溶于90毫升的N，N-甲基甲酰胺中，将3.6克的碳酸氢钠加入上述溶液中，然后，混合物在120℃反应20分钟。之后，减压蒸除溶剂，所得的残余物溶于50毫升氯仿中。所得溶液依次用30毫升水及30毫升饱和食盐水溶液洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得之结晶物质用30毫升二乙醚洗，得7.0克7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代1，8二氮杂萘-3-羧酸乙酯，熔点220-222℃。
红外光谱(溴化钾)厘米-1νc＝0 1730，1690.
核磁共振谱(CDCl3)δ值1.36(3H，t，J＝7Hz)，4.30(2H，q，J＝7Hz)，6.80-7.60(3H，m)，8.27(1H，d，J＝7Hz)，8.42(1H，s).
用同样方法可得表5中所示的化合物。
实例2在15毫升6-盐酸中悬浮0.50克7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-1，8二氮杂萘-3-羧酸乙酯，悬浮液加热回流3小时。然后，反应混合物用50毫升水稀释，用氯仿提取三次每次50毫升。合并提取液，用100毫升饱和氯化钠水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得结晶性物质用15毫升乙醚洗，得0.40克7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，熔点244-248℃。
红外光谱(溴化钾)Cm-1νc＝0 1720核磁共振谱(d6-二甲基亚砜)δ值7.26-8.56(3H，m)，8.86(1H，d，J＝7H2)，9.18(1H，S)实例3(1)在20毫升氯仿中溶解2.0克2.6-二氯-5-氟-菸酰乙酸乙酯，0.96克3-乙酰氨基吡咯烷，及0.8克三乙胺，所得溶液在60℃-65℃反应2小时。反应混合物用30毫升水洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用柱色谱[WAKV硅胶C-200，洗脱液苯∶乙酸乙酯＝1∶1(体积比)]精制，得1.8克油状2-氯-5-氟-6-(3-乙酰氨基-吡咯烷基)-菸酰乙酸乙酯。
红外光谱(纯样品)厘米-1νc＝0 1740，1650核磁共振谱(CDCl3)δ值1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.97(3H，S)，1.90-2.62(2H，M)，4.02(2H，S)，
4.15(2H，q，J＝7Hz)，3.50-4.70(5H，M)，7.05(1H，d，J＝6Hz)，7.57(1H，d，J＝13Hz)(2)在10毫升苯中溶解0.7克2-氯-5-氟-6-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-菸酰乙酸乙酯，所得溶液中再加0.235克N.N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，所得混合物在70℃反应2小时。在反应混合物中加0.243克2，4-二氟苯胺，所得混合物在室温反应8小时。随后，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用色谱[WAKO硅胶C-200，洗脱液苯∶乙酸乙酯＝1∶1(体积比)]精制得到的油状产物与二异丙基醚研磨，得0.25克2-[2-氯-5-氟-6-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)菸酰]-3-(2，4-二氟苯胺基)丙烯酸乙酯，熔点82-85℃。
红外光谱(溴化钾)Cm-1νc＝0 1695(肩)，1660核磁共振谱(CDCl3)δ值1.25(3H，t，J＝7Hz)，2.07(3H，S)，1.90-2.30(2h，M)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，3.60-4.70(5H，M)，6.49(1H，d，J＝6Hz)，6.80-7.50(4H，M)，8.53(1H，d，J＝13Hz)，12.46(1H，d，J＝13Hz).
(3)在3毫升N.N-甲基甲酰胺中溶解0.2克2-[2-氯-5-氟-6-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)菸酰基)-3-(2，4-二氟苯胺基)丙烯酸乙酯，在所得溶液中加0.04克碳酸氢钠，此后，所得混合物在120℃反应1小时。随后，减压蒸溜除去溶剂，残渣溶于10毫升氯仿。所得溶液相继用10毫升水和10毫升饱和氯化钠水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸溜除去溶剂，所得结晶性物质用5毫升乙醚洗涤，得到0.13克7-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3羧酸乙酯，熔点233℃-235℃。
用相似方法可得表6所示的化合物。
实例4在50毫升N，N-二甲基甲酰胺中溶解5.0克2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-哌嗪基)菸酰基]-3-(4-6甲氧基-2六甲基苯氨基)-丙烯酸乙酯，然后将1.03克碳酸氢钠加于所得溶液中，所得混合物在120℃反应3小时。然后减压蒸馏除去溶剂，所得残渣溶于50毫升氯仿中溶液相继用30毫升水和30毫升饱和氯化钠水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。溶剂减压蒸馏除去，所得结晶性物质用30毫升乙醚洗，得2.38克6-氟-1，4-二氢-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，熔点144-145℃红外光谱(溴化钾)Cm-1νc＝0 1730，1690核磁共振谱(CDCl3)δ值1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.95(3H，S)2.20(3H，S)，2.05-2.62(4H，m)，3.32-3.63(4H，m)，3.82(3H，S)，4.32(2H，q，J＝7Hz)，6.60-7.15(3H，m)8.02(1H，d，J＝13Hz)，8.23(1H，S)用相似方法得到表7中所列化合物。
实例5将2.5克的7-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘3-羧酸乙酯溶于25毫升的6N盐酸中，所得溶液加热回流两小时，然后，将反应混合物冷至室温，用1N的氢氧化钠调PH至12，然后再用醋酸调至PH为6.5，析出之结晶过滤收集，用30毫升水洗，干燥，得1.8克的6-氟-1-(2，4二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，8二氮杂萘-3-羧酸。
核磁共振谱(三氟醋酸-d1)δ值3.30-4.50(8H，M)，7.00-7.85(3H，M)，8.33(1H，d，J＝13Hz)，9.21(1H，S)用相同方法可得到在表8中所示的化合物。
注＊用石蜡替代KBr。
实例6在2.5毫升6N盐酸中溶解0.25克7-(3-乙酰氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，所得溶液加热回流2小时。然后，反应混合物冷却至室温，用1N-氢氧化钠水溶液将其PH调节至12，再用醋酸调节至6.5》析出的结晶滤集，用2毫升水洗，干燥，得0.18克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘啶-3-羧酸核磁共振谱(三氟乙酸TFA-d1)δ值2.25-2.85(2H，M)，3.37-4.69(5H，M)，6.93-7.81(3H，M)，8.22(1H，d，J＝11Hz)，9.16(1H，S)用相似方法得到表9中所列化合物。
实例7在5毫升47%溴氢酸中溶解2.0克6-氟-1，4-二氢-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，所得溶液在120-125℃反应2小时。反应混合物的PH用10%氢氧化钠水溶液调节至13，再用醋酸调节至6.5。滤集沉出的结晶，用10毫升水洗，得1.8克6-氟-1，4-二氢-1-(4-羟基-2-甲基苯基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，熔点＞280℃红外光谱(溴化钾)Cm-1νc＝0 1725，1700(肩)核磁共振谱(三氟乙酸-d1)δ值2.08(3H，S)，3.12(3H，S)2.88-5.12(8H，m)6.93-7.62(3H，m)，9.25(1H，S)，9.43(1H，d，J＝13Hz)用相似方法得到表10中所列化合物
表10(续)
表10(续)
实例8在10毫升47%溴氢酸中溶解0.40克6-氟-1，4-二氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-(1-吡咯烷基)-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，所得溶液在120℃到125℃反应2小时。反应混合物的PH用10%氢氧化呐水溶液调节至13，然后用醋酸调节至6.5。滤集析出的结晶，用4毫升水洗，得0.30克6-氟-1，4-二氢-1-(4-羟基苯基)-7-(1-吡咯烷基)-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，熔点263-265℃红外光谱(溴化钾)Cm-1νc＝0 1725，1705核磁共振谱(三氟乙酸-d1)δ值1.54-2.40(4H，m)，3.14-4.14(4H，m)，6.95-7.69(4H，m)，8.09(1H，d，J＝12Hz)，9.14(1H，S)用相似方法得到下列化合物6-氟-1，4-二氢-1-(4-羟基苯基)-7-(3-羟基-1-吡咯烷基)-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸熔点180-183℃红外光谱(溴化钾)Cm-1νc＝0 1725，1705实例9在0.1克7-(4-乙酰-1-哌嗪基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯中加入2毫升1N-氢氧化钠水溶液及二毫升乙醇，所得溶液在40℃到50℃反应10分钟。随后在反应混合物中加醋酸调节其PH至6.5。随后，混合物用氯仿提取两次每次5毫升。提取液合并，相继用5毫升水和5毫升饱和氯化钠水溶液洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得结晶性物质用2毫升乙醚洗，得0.08克7-(4-乙酰-1-哌嗪基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，熔点＞280℃红外光谱(溴化钾)Cm-1νc＝0 1730核磁共振谱(d6-二甲基亚砜)δ值2.05(3H，S)，3.57(8H，bs)，7.13-7.80(4H，m)，8.13(1H，d，J＝13Hz)，8.70(1H，S)用相似方法得到表11中所列化合物。
表11
表11(续)
表11
实例10在0.10克6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-吡咯烷基)-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯中加2毫升1N氢氧化钠水溶液及2毫升乙醇，所得混合物在40℃到50℃反应10分钟。随后在反应混合物中加醋酸调节其PH至6.5。然后混合物用氯仿提取两次每次5毫升。提取液合并，相继用5毫升水和5毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸溜除去溶剂，所得结晶性物质用2毫升乙醚洗得0.08克6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-吡咯烷基)-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，熔点＞280℃。
红外光谱(溴化钾)Cm-1νC＝0 1730核磁共振谱(d6-二甲基亚砜)δ值1.92-2.52(2H，m)，3.22-5.00(5H，m)，6.97-7.60(4H，m)，8.01(1H，d，J＝11Hz)，9.00(1H，S)用相似方法可得表12中所列化合物。
表12
实例11在2.5毫升浓盐酸中溶解0.25克6-氟-1，4-二氢-1-(4-羟基-2-甲基苯基)-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，然后于所得溶液中加20毫升乙醇，所得混合物于室温搅拌15分钟。滤取析出的结晶用5毫升乙醇洗，得0.2克6-氟-1，4-二氢-1-(4-羟基-2-甲基苯基)-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，2-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐。熔点＞280℃。
红外光谱(溴化钾)Cm-1νC＝0 1725(肩)，1705用相似方法可得表13中所列化合物表13
实例12在20毫升浓盐酸中溶解2.0克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，然后于室温将20毫升乙醇加于所得溶液中，搅拌15分钟。滤取析出的结晶，用40毫升乙醇洗涤，得1.4克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸盐酸盐，熔点247-250℃(分解)。
红外光谱(溴化钾)Cm-1νC＝0 1730实例13(1)在2.5毫升氯仿中溶解0.5克2-(2，6-二氯-5-氟菸酰基)-3-(2，4-二氟苯氨基)丙烯酸乙酯，0.143克N-甲基哌嗪及0.145克三乙胺，所得溶液加热回流3.5小时，然后反应混合物相继用3毫升水及3毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸溜除去溶剂，所得残渣用柱色谱[WAKO硅胶C-200，洗脱液氯仿∶乙醇＝50∶1(体积比)]精制，得0.294克油状2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-菸酰基)-3-(2，4-二氟苯氨基)丙烯酸乙酯。
红外光谱(纯样品)cm-1νc＝0 1735，1700核磁共振谱(CDCL)δ值1.13(3H，t.J＝7Hz)，2.36(3H，S)，2.55(4H，t.J＝5Hz)，3.70(4H，t.J＝5Hz)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，6.77-7.90(4H，m).
8.51(1H，d，J＝13Hz)，12.50(1H，d，J＝13Hz)(2)将0.2克2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-菸酰基)-3-(2，4-二氟苯氨基)丙烯酸乙酯按实例6及9中同样方法处理，得0.12克6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，熔点208-209℃。
实例14在0.3克7-(4-乙氧羰基-2-甲基-1-哌嗪基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯中加5毫升1N-氢氧化钠水溶液及5毫升乙醇，所得混合物在90℃反应2小时。然后在反应混合物中加醋酸将其PH调节至6.5。滤取沉出的结晶，用水洗然后干燥得0.2克6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-7-(2-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，熔点230-239℃。
红外光谱(溴化钾)cm-1νc＝0 1730，核磁共振谱(三氟乙酸-d1)δ值1.50(3H，S)，3.20-5.15(7H，m)，7.00-7.90(3H，m)，8.35(1H，d，J＝13Hz)，9.20(1H，S)实例15在75毫升乙醇及75毫升水中悬浮10克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸。在所得悬浮液中于40℃加5.2克对甲苯磺酸单水化物，所得混合物于相同温度搅拌30分钟。继之，使反应混合物冷至15℃，滤取析出的结晶，用5毫升乙醇和5毫升水的混合溶剂洗涤，得12.8克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸对甲苯磺酸单水化物盐，熔点258-260℃红外光谱(溴化钾)Cm-1νc＝0 1735核磁共振谱(二甲基亚砜-d6)δ值
，3.12-4.30(5H，M)，6.92-8.17(8H，M)，8.79(1H，S)用相似方法得到下列化合物7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羰酸草酸盐。熔点(℃)250-253。
红外光谱(溴化钾)Cm-1νc＝0 1730实例16在1.6克甲基磺酸溶于25毫升醋酸的溶液中加入5.00克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-12.4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，此后，所得悬浮液在室温搅拌至形成溶液。在此后溶液中于40℃-45℃，30分钟加100毫升乙醇。随后，将此反应混合物冷却至室温并搅拌30分钟。滤取析出的结晶，每次用20毫升乙醇洗三次，得3.12克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸甲基磺酸盐，熔点＞300℃。
红外光谱(溴化钾)Cm-1νc＝0 1735用相似方法得下列化合物7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸磺酸盐熔点(℃)220-230IR(KBr)cm-1νc＝0 1735实例17将0.2g2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-烟酰]-3-(4-氟苯基)丙烯酸乙酯溶于3ml二甲基亚砜，再加入0.07g碳酸钾，将产生的混合物于80℃反应1小时。然后，通过减压蒸馏除去溶剂，将所得的残余物溶于10ml氯仿，再依次用10ml水和10ml氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，用5ml乙醚冲洗所得结晶物质，从而得到6-氟-1-(4-氟苯基)1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，8-，二氮杂萘-3-羧酸乙酯，其熔点为217-218℃。
实例18将0.2g2-[2-氯-5-氟-6-(3-二甲基氨-1-吡咯烷基)-烟酰]-3-(2，4-二氟苯基氨)-丙烯酸乙酯溶于3mlN，N-二甲基乙酰胺，再向其中加入0.04g碳酸氢钠，将产生的混合物于100℃反应1小时。接着通过减压蒸馏除去溶剂，将残余物溶于10ml氯仿，再依次用10ml水和10ml氯化钠的饱和水溶液冲洗产生的溶液，然后于无水硫酸镁干燥。通过减压蒸馏除去溶剂后，所得结晶物质用5ml乙醚冲洗，从而得到6-氟-1-(2，4-二氟苯基)1，4-二氢-7-(3-二甲基氨-1-吡咯烷基)-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，其熔点为165℃。
实例19将0.2g2-[2-氯-5-氟-6-(3-二甲基氨-1-吡咯烷基)-烟酰]-3-(4-氟苯基氨)丙烯酸乙酯溶于3ml二恶烷，再向溶液中加入0.02g60%氢化钠，将混合物于20℃反应1小时。接着通过减压蒸馏除去溶剂，将剩余物溶于10ml氯仿，依次用10ml水和10ml氯化钠的饱和水溶液冲洗，然后于无水硫酸镁上干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，用5ml乙醚冲洗所得结晶物质，从而得到6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-7-(3-二甲基氨-1-吡咯烷基)-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯，其熔点为156℃。
制剂实例1将50克6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，8-二氮杂萘-3-羧酸与49克结晶纤维素，50克玉米淀粉及1克硬脂酸镁混合，此混合物压组成1000个扁平型片剂。
制剂实例2将100克6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-1，8-二氮杂萘-3-羧酸与50克玉米淀粉混合，所得混合物装于1000个胶囊中制得胶囊剂。
制剂实例3将50克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸与49克结晶纤维素，50克玉米淀粉及1克硬脂酸镁混合，此混合物压制成1000个扁平形片剂。
制剂实例4将100克7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-三氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-3-羧酸与50克玉米淀粉混合，所得混合物装于1000胶囊中制得胶囊剂。
权利要求
1.一种制备下式1，4-二氢-4-氧代二氮杂萘衍生物或其盐的方法，
其中R1代表氢原子或保护的羧基，R2代表取代或未取代的芳基，R3代表卤原子或取代或未取代的环氨基，其特征在于该方法是将下式代表的化合物或其盐，
其中R1a代表保护的羧基，R2和R3具有和上面定义的同样含义，进行闭环反应，然后，如果需要，去除保护羧基，和将产物转化成盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R2代表取代或未取代的苯基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中R3代表取代或未取代的环氨基，该取代基选自以下基团1-吡咯烷基、吡啶子基、1-哌嗪基和吗啉代基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中R2代表至少被一个取代基取代的苯基，该取代基选自以下基团卤原子、烷基、羟基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三卤代烷基。
5.根据权利要求4所述的方法，其中R3代表至少可被一个取代基取代的1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基或吗啉代基，该取代基选自以下基团烷基、氨基、氨烷基、羟烷基、羟基、链烯基、酰基、烷氨基、二烷氨基、氰基、氧基、芳烷氨基、酰氨基、烷氧羰基和N-酰基-N-烷氨基。
6.根据权利要求5所述的方法，其中R3代表至少可被一个取代基取代的1-吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基或吗啉代基，该取代基选自以下基团烷基、氨基、羟烷基、羟基、链烯基、酰基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、烷氧羰基和N-酰基-N-烷氨基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中R2代表至少被一个卤原子取代的苯基。
8.根据权利要求7所述的方法，其中R2代表4-氟苯基。
9.根据权利要求7所述的方法，其中R2代表2，4-二氟苯基。
10.根据权利要求2所述的方法，其中R3代表至少可被一个取代基取代的1-吡咯烷基，该取代基选自以下基团氨基、羟基、烷氧基、二烷氨基、酰氨基和N-酰基-N-烷氨基。
11.根据权利要求10所述的方法，其中R2代表至少可被一个取代基取代的苯基，该取代基选自以下基团卤原子、烷基、羟基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三卤代烷基。
12.根据权利要求11所述的方法，其中R3代表被氨基或酰氨基取代的1-吡咯烷基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中R2代表至少被一个卤原子取代的苯基。
14.根据权利要求13所述的方法，其中R2代表4-氟苯基。
15.根据权利要求13所述的方法，其中R2代表2，4-二氟苯基。
16.根据权利要求2所述的方法，其中R3代表3-氨基-1-吡咯烷基。
17.根据权利要求16所述的方法，其中R2代表至少可被一个取代基取代的苯基，该取代基选自以下基团卤原子、烷基、羟基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三卤代烷基。
18.根据权利要求17所述的方法，其中R2代表至少被一个卤原子取代的苯基。
19.根据权利要求18所述的方法，其中R2代表4-氟苯基。
20.根据权利要求18所述的方法，其中R2代表2，4-二氟苯基。
21.根据权利要求2所述的方法，其中R3代表至少可被一个取代基取代的1-哌嗪基，该取代基选自以下基团烷基、羟烷基、链烯基、酰基和烷氧羰基。
22.根据权利要求21所述的方法，其中R2代表至少可被一个取代基取代的苯基，该取代基选自以下基团卤原子、烷基、羟基、烷氧基、氰基、氨基、酰氨基和三卤代烷基。
23.根据权利要求22所述的方法，其中R3代表1-哌嗪基。
24.根据权利要求23所述的方法，其中R2代表至少被一个卤原子取代的苯基。
25.根据权利要求24所述的方法，其中R2代表4-氟苯基。
26.根据权利要求24所述的方法，其中R2代表2，4-二氟苯基。
27.根据权利要求1所述的方法，其中化合物是7-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐。
28.根据权利要求1所述的方法，其中化合物是7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐。
29.根据权利要求1所述的方法，其中化合物是1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐。
30.根据权利要求1所述的方法，其中化合物是7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸或其盐。
31.根据权利要求1所述的方法，其中闭环反应在20-160℃的温度下进行。
全文摘要
本发明涉及一个新的在1-位上有取代的或未取代的芳基及在7-位上有一个氟原子或一个取代的或未被取代的环状氨基的1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘衍生物及其盐的生产方法。
文档编号C07D471/04GK1041155SQ89108090
公开日1990年4月11日 申请日期1989年10月21日 优先权日1989年10月21日
发明者成田弘和, 小田义憲, 新田纯, 长木秀嘉, 北山功, 小林顺子, 品川三香子, 波道泰雄, 四迁彰, 南新三郎, 才川勇 申请人:富山化学工业株式会社