一种1,2-二氢异喹啉衍生物及其制备方法

专利名称：一种1,2-二氢异喹啉衍生物及其制备方法
技术领域：
一种1, 2-二氢异喹啉衍生物及其制备方法，涉及可作为合成天然生物碱的中 间体及其制备方法。属于医药化工合成技术领域。
背景技术：
异哇琳类生物碱为小栗属植物中的主要生物碱，有相似的母核结构，具有多 方面的活性加抗菌、抗肿瘤、镇痛、抗血小板聚集、抗心律失常等。在心血管用 药中异哇琳类生物碱一直备受关注，它们被发现对心律失常、心肌缺血、高血压 和心力衰竭有显著的治疗作用。
目前，对四氢异哇琳类化合物为基础的衍生物的研究是国内外的热点，特 别是对四氢异哇琳类衍生物进行结构改造，进而发展成为药品成了当今研发重 点。中国药科大学开发的四氢异哇琳类化合物CPU-86017已被证明有治疗各种实
验性心律失常的作用，并在多国申请专利。上海医工院谢美华等人合成了多种二 氢，四氢节基异哇琳和原小聚碱三大类化合物，并发现了多个具有活性的化合物， 其长期的研究结果近期将会产生有实用性的药品。
对四氢异类喹啉化合物的合成方法的研究进而发现新的有实际应用价值并 符合绿色有机合成的新方法。目前，已经报道的四氢异哇琳类化合物的合成方法 较多，但大多条件苛刻，需要加压加氢或利用昂贵的有机金属参与反应方可制得， 或是所用原料不稳定，在工业实施过程中极不方便。
开辟新的异哇琳化合物的合成方法成了众多研发人员的方向。 Scott,〗.D.; Williams R. M. a爿m. C^e肌Soc. 2002,"《2951.)报道了如下 面结构式的tetrazomine(抗肿瘤)的合成路线。Chen, J; Chen, X; Michele, B. C., and Zhu J ( / X附.C/7e附.Soc. 2006, "S, 87)报道了如下面结构式ecteinascidin743 (海 洋抗癌药物)的合成路线,其中合成路线中的四氢异喹啉结构都是带芳基的仲胺 化合物通过酸催化环化反应制备得到，反应经过五歩合成四氢异喹啉结构，步骤 较长，产率不是很高。<formula>formula see original document page 4</formula>H OH ecteinascidin 74
发明内容
本发明的目的在于公开一种1，2-二氢异喹啉衍生物，本发明的另外一个目的 是提供一种制备1, 2-二氢异喹啉衍生物的方法，该方法原料价廉易得，制备路线 短，操作简单，易于工业化生产的合成方法。
为了达到上述目的，本发明采用一歩三组分反应获得1，2-二氢异喹啉衍生 物，本发明合成的一种1， 2-二氢异喹啉衍生物具有如下式(I)的结构
R3、
(I)
式中，R1为间位或邻位取代的供电子和弱吸电子芳香族基团或H，
R为甲基或乙基，
4R为H或甲基、异丙基、叔丁基、苄基、9-蒽甲基等垸基， R4为间位或邻位取代芳香族基团。
本发明的一种1,2-二氢异喹啉衍生物的制备方法，按如下步骤进行的 先称取重氮醇(或水)亚胺催化剂(醋酸铑)催化剂(三氟甲磺酸 银)=1.2: 1.2: 1: 0.01: 0.05摩尔比，然后用溶剂将亚胺和催化剂溶解，并
将醇(或水)也加入其中制成混合溶液，溶剂的用量为lmmol的亚胺需用26mL 溶剂,再将重氮与另一份溶剂混匀制成重氮溶液，溶剂的用量为lmmol的重氮需 用12mL溶剂，然后，通过蠕动泵将重氮溶液用1小时注入上述制备好的混合溶 液中，注射完，40°C-7(TC旋蒸去除溶剂，用石油醚乙酸乙酯体积比为8: 1-50:1 的洗脱剂进行柱层析分离得到目标产物1, 2-二氢异喹啉衍生物的纯品。
上述重氮是重氮乙酸乙酯或垸基取代的重氮乙酸乙酯；
上述溶剂是无水二氯甲垸；
上述亚胺是取代或非取代的芳香族亚胺。(制备方法参考文献Synthesis of 3,4-Disubstituted Isoquinolines via Palladium-Catalyzed Cross-Coupling of o隱(l-Alkynyl)benzaldimines and Organic HalidesOg. 2001, 3 (25), pp
40354038)。
本发明具有以下优点和效果
1、 由于本发明的三种原料分别是价廉易得的重氮乙酸乙酯或烷基取代的重 氮乙酸乙酯、水和亚胺，避免了使用现有技术所采用的价格昂贵的原料，因此用 本发明获得的医药化工中间体1, 2-二氢异喹啉衍生物成本价廉。
2、 本发明采用一步三组分反应获得l,2-二氢异喹啉衍生物，与现有的制备 方法相比，具有工艺简单，操作方便， 一步到位，原子经济性的特点，符合绿色 化学的要求的优点。
3、 由于本发明采用的催化剂容易制备、比较稳定，而且反应条件温和、容 易操作，因此容易扩大工业化生产1, 2-二氢异喹啉衍生物。
4、 本发明中的反应所需时间短，通常只需要l小时左右，这将有助于縮短 工业化后的生产周期。
具体实施例方式
实施例1
2- (1，2-二氢-2,3-二苯基异喹啉-l-基)-2-羟基-2-苯乙酸甲酯的制备 混合溶液的制备是称取2-苯乙炔基-N-苯基苯甲醛亚胺(87.1mg ， 0.31
mmol )、用微量进样器量取水(6.3|al，0.35mmol )、再称取醋酸铑 (1.50mg,0.0035mmo1)、三氟甲磺酸银(4.4mg,0.017mmo1)，将它们放入25ml两
口瓶中，加入8ml无水二氯甲垸。
重氮溶液的制备称取苯基重氮乙酸乙酯(61.6mg,0.35mmo1)加入4ml无水
二氯甲垸。
用5ml注射器吸取重氮溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入混合溶液中，40 。C旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=50: 1体积 比)分离出如4a所示结构的目标产物纯品(非对应异构体的混合物，柱层析分 不开)；
'H丽R (CDC13, 500 MHz): 5 7.89-7.87 (dd, J = 0.9， 8.5 Hz， 0.8 H), ,'COOCH3 7.75-7.73 ((!(!， /= 0.9， 8.5 Hz， 1.2 H)， 7.60-7.58 (d, J= 8.5 Hz， 1.2 H)， 》 7.45-7.42 (m， 2 H)， 7.34-6.97 (m, 10.4 H), 6,94(s， 0.6 H)， 6.89-6.77 (m， 、2.4 H), 6.75 (s， 0.4 H)， 6.61-6.59 (d, J= 8.0 Hz， 0.4 H), 6.07-6,06 (d， ■/= > 8.0 Hz, 0.6 H), 5.63 (s, 0.6 H), 5.39 (s, 0.4 H)， 4.01 (s， 1.8 H)， 3.90 (s， 0.4H)，3.60(s, 1.2 H), 3.54 (s, 0.6 H)收率83%， d. r.值60: 40
实施例2
2- (1，2-二氢-2,3-二苯基异喹啉-1-基)-2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲 酯的制备
混合溶液的制备与实施例1相同。
重氮溶液的制备称取4—甲氧基苯基重氮乙酸乙酯(72.2mg,0.35mmo1)加 入4ml无水二氯甲烷。
用5ml注射器吸取该重氮溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入混合溶液中， 4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=30: l体积 比)分离出如4b所示结构的目标产物纯品(非对应异构体的混合物，柱层析分
6不开)；
H3CO^
NMR (CDC13, 500 MHz): S 7.77-7.75 ((!, /= 8.3 Hz, 0.9 H), 7,64-7.62 ((!，■/= 8.3 Hz, 1.1 H), 7.58-7.57 (d, ■/= 8.3 Hz， 1.1 H)， 7.47-7.45 (d， J= 8.3 Hz, 0.9 H), 7.26-6.77 (m, 13.6 H)， 6.72 (s, 0.4 H), 6.58-6.56 (d， ■/= 7.5 Hz, 0.4 H), 6.12-6.11 (d, ■/= 7.5 Hz， 0.6 H)， 5.57 (s， 0.6 H), 5.32 (s， 0.4 H), 3.96 (s， 1.8 H), 3.91 (s， 0.4 H)， 3.83 (s， 1.2 H), 3.77 (s, 1.8 H), 3.53 (s， 1.2 H)， 3.49 (s, 0.6 H) 收率90%， d. r.值56: 44 实施例3
2- (1，2-二氢_2,3-二苯基异喹啉-l-基)-2-羟基-2-(4-甲基苯基)乙酸甲酯 的制备
混合溶液的制备与实施例1相同。
重氮溶液的制备称取4-甲基苯基重氮乙酸乙酯(66.6mg,0.35mmo1)加入 4ml无水二氯甲烷。用5ml注射器吸取该重氮溶液，通过蠕动泵控制用1小时注 入混合溶液中，40'C旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂为石油醚乙酸 乙酯=40: l体积比)分离出如4c所示结构的目标产物纯品(非对应异构体的混 合物，柱层析分不开)；
'H NMR (CDC13， 500 MHz): 5 7.72-7.7(d, /= 8.0 Hz, 0.8 H), 7.59-7.58 (d， 《/= 8.0 Hz， 1.2 H)， 7.56-7.54 (d， /= 8.0 Hz, 1.2H)， 7.43-7.42(d, ■/= 8.0 Hz, 0.8 H), 7.25-6.94 (m， 10.6 H), 6.91 (s, 0.6 H), 6.84-6.75 (m， 2.4 H), 6.71 (s, 0.4 H), 6.58-6.57 (d, /= 7.5 Hz, 0.4 H)， 6.09-6.07 (d， ■/= 7.5 Hz， 0.6 H), 5.59 (s， 0.6 H), 5.35 (s， 0.4 H), 3.94 (s， 1.8 H)， 3.85 (s， 0.4 H)， 3.53 (s， 1.2 H)， 3.47 (s， 0.6 H)， 2.38 (s， 1.2 H), 2.32 (s， 1.8 H) 收率84%， d.r.值58: 42 实施例4
2-(3-溴苯基)-2- (1，2-二氢-2，3-二苯基异喹啉-1-基)-2-羟基乙酸甲酯的 制备。混合溶液的制备与实施例l相同。重氮溶液的制备称取3 —溴苯基重氮乙 酸乙酯(89.3mg,0.35mmo1)加入4ml二氯甲烷。用5ml注射器吸取该重氮溶液，通过蠕动泵控制用l小时注入混合溶液中，4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析 (洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=40: l体积比)分离出4d所示结构的目标产物纯品 (非对应异构体的混合物，柱层析分不开)；
'H NMR (CDC13, 500 MHz): S 7.85 (s, 0.5 H), 7.75-7.72 (m, 1.5 H), 7.58-7.57 (d， 《/= 8.3 Hz, 0.5H), 7.44-7.43 (m, 1.5 H)， 7.30-7.28 (m, 1.5 H)， 7,24-6.80 (m, 12 H), 6.75 (s, 0.5 H), 6.64-6.62 (d, /= 10.0 Hz, 0.5 H), 6.15-6.13 (d, ■/= 10.0 Hz, 0.5 H), 5.54 (s, 0.5 H)， 5.33 (s， 0.5 H)，楊(s， 1.5 H), 3.89 (s, 0.5 H), 3.60 (s, 1.5 H)， 3.60 (s， 0.5 H);收率80%， d. r. 值52: 48
实施例5
2-(3-氯苯基)-2- (1，2-二氢-2，3-二苯基异喹啉-1-基)-2-羟基乙酸甲酯的
制备
混合溶液的制备与实施例1相同。重氮溶液的制备称取3 —氯苯基重氮乙 酸乙酯(73.7mg,0.35mmo1)加入4ml无水二氯甲烷。用5ml注射器吸取该重氮溶 液，通过蠕动泵控制用1小时注入混合溶液中，4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通 过柱层析(洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=40: 1体积比)分离出4e所示结构的目 标产物纯品(非对应异构体的混合物，柱层析分不开)；
'H NMR (CDC13, 500 MHz): S 7.87 (s, 0.5 H)， 7.79-7.77 (d， /= 8.3 Hz, COOCH30.5 H), 7.71 (s, 0.5 H), 7.65-7.63 (d, J= 8.3 Hz, 0.5 H)， 7.58-7.57 (d， /= 8.3 Hz， 1 H), 7.45-7.43 (d， ■/= 8.3 Hz, 1 H), 7.38-6.80 (m, 13.5 H)， 6.75 、(s, 0.5 H), 6.62-6.61 (d， /= 7.5 Hz, 0.5 H)， 6.14-6.13 (d， /= 7.5 Hz, 0.5 H), 5.55 (s, 0.5 H), 5.33 (s, 0.5 H), 4.00 (s， 1.5 H), 3.92 (s， 0.5 H)， 3.61 (s, 0,5 H), 3.60 (s, 1.5 H)收率:84%， d. r.值:95: 5
实施例6
2-(4-溴苯基)-2- (1,2-二氢-2，3-二苯基异喹啉-l-基)-2-羟基乙酸甲酯的
制备
混合溶液的制备与实施例1相同'
8重氮溶液的制备称取4一溴苯基重氮乙酸乙酯(89.3mg,0.35mmo1)加入4ml 无水二氯甲垸，用5ml注射器吸取该重氮溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入亚 胺、醋酸铑和水的二氯甲烷的混合溶液中，4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱 层析(洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=40: 1体积比)分离出4f所示结构的目标产 物纯品(非对应异构体的混合物，柱层析分不开)；
Br--^/^ OH !H NMR (CDC13， 500 MHz): 5 7.77-7.75 (d，J =8.3 Hz， 0.8 H),
H)， 3.99 (s, 1.8 H)收率65%， d. r.值:57: 43
实施例7
2-(2-(3-氯苯基)-1 ， 2-二氢-3-苯基异喹啉-l-基)-2-羟基-2-苯乙酸甲酯的
制备
混合溶液的制备称取2-苯乙炔基-N-(3 —氯苯基)一苯甲酸亚胺(97.9mg ， 0. 31mmo1)、醋酸铑(1.50mg,0.0035mmo1)、三氟甲磺酸银(4.4mg,0.017mmo1)， 用微量进样器量取水(6.3f40.35mmo1)，将它们放入25ml两口瓶中，加入8ml 无水二氯甲垸。
重氮溶液的制备称取苯基重氮乙酸乙酯(61.6mg,0.35mmo1)加入4ml无水 二氯甲烷。用5ml注射器吸取该重氮溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入混合溶 液中，4(TC旋蒸去除二氯甲垸，再通过柱层析(洗脱剂体积比为40: 1的石 油醚乙酸乙酯)分离出4g所示结构的目标产物纯品(非对应异构体 的混合物，柱层析分不开)；
2.4 H)， 6.78 (s， 0.4 H), 6.59-6.58 (d， /= 7.5 Hz， 0.4 H)， 6.16-6.14
(d, /= 7.5 Hz, 0.6 H), 5.59 (s， 0.6 H), 5.33 (s， 0.4 H), 4.04 (s， 0.4
7.65-7.60 (m, 2.4 H), 7.57-7.55 (d， ■/= 8.3 Hz, 0,8H)， 7.49-7.47(d， ■/
=8.3 Hz, 2 H), 7.32-7.03 (m， 8.6 H), 6.95 (s， 0.6 H), 6.92-6.86 (m:
-6.74 (m, 14.4 H), 6.66-6.61 (m， 0.8 H)， 6.07-6.06 (d, /= 7.5 Hz， 0.6
7.73-7.72 (d, /= 7.0 Hz, 1.2 H)， 7.56-7.54 (d, /= 7.0 Hz， 1.2 H), 7.45
H)， 5.59 (s, 0.6 H)， 5.35 (s， 0.4 H), 3.98 (s， 1.8 H), 3.87 (s, 0.4 H),
3.58 (s, 1.2 H)， 3.51 (s,0.6H)收率65%， d. r.值56: 44
H NMR (CDC13， 500 MHz): 5 7,88-7.86 7.0 Hz, 0.8 H)，实施例8
2-(2-(4-氯苯基)-1 ， 2-二氢-3-苯基异喹啉-l-基)-2-羟基-2-苯乙酸甲酯的
制备
混合溶液的制备称取2-苯乙炔基-N-(4—氯苯基)一苯甲醛亚胺(97.9mg ， 0.31,1)、醋酸铑(1.50mg,0.0035mmo1)、三氟甲磺酸银(4.4mg,0.017mmo1)， 用微量进样器量取水(6.3|A0.35mmol)，将它们放入25ml两口瓶中，加入8ml 无水二氯甲垸。
重氮溶液的制备与实施例7相同。用5ml注射器吸取该重氮溶液，通过蠕动 泵控制用1小时注入混合溶液中，4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗 脱剂为石油醚乙酸乙酯=40: 1体积比)分离出4h所示结构的目标产物纯品(非 对应异构体的混合物，柱层析分不开)；
NMR (CDC13, 500 MHz): S 7.77-7.75 (d, ■/= 7.5 Hz, 0.8 H), 7,71-7.69 (d, ■/= 7.5 Hz, 1.2 H), 7.54-7.52 (d， /= 7.5 Hz， 1.2 H)， 7,42-7.38 (m， 2 H), 7.32-7,02 (m, 9.4 H), 6.92-6.89 (m, 1.4 H), 6.77-6.70 (m, 2 H)， 6.60-6.58 (d, J= 7.5 Hz， 0.4 H)， 6.04-6.02 (d， >/ =7.5 Hz, 0.6 H), 5.53 (s, 0.6 H), 5.30 (s, 0.4 H), 3,95 (s， 1.8 H)， 3.85(s，0.4H)，3.57(s， 1.2 H)， 3.47 (s， 0.6 H)收率67%， d. r.值:56: 44 实施例9
2-(2-(4-溴苯基)-1 ， 2-二氢-3-苯基异喹啉-1-基)-2-羟基-2-苯乙酸甲酯的
制备
混合溶液的制备称取2-苯乙炔基-N- ( 4 —溴苯基) 一苯甲醛亚胺(111.7mg ， 0. 31咖o1)、醋酸铑(L50mg,0細5mmo1)、三氟甲磺酸银(4.4mg,0.017mmo1)， 用微量进样器量取水(6.3j^,0.35mmo1)，将它们放入25ml两口瓶中，加入8ml 无水二氯甲垸。
重氮溶液的制备与实施例7相同。用5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动 泵控制用1小时注入混合溶液中，4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗
脱剂体积比为40: 1的石油醚乙酸乙酯)分离出4i所示结构的目标产物纯 品(非对应异构体的混合物，柱层析分不开)；NMR (CDC13, 500 MHz): S 7.86-7.85 ((!，■/= 7.0 Hz, 0.8 H), 7.72-7.70 (d， ■/= 7.0 Hz， 1.2 H)， 7.55-7,54 ((!, /= 7.0 Hz, 1.2 H)， 7.43-7.38 (m, 2 H)， 7.32-7.03 (m， 9.4 H), 6.94 (s， 0.6 H), 6.78-6.74 (m， 1.2 H), 6.69-6.67 (d, /= 9.0 Hz， 2 H), 6.61-6.60 (d， ■/= 7.5 Hz, 0.4 H)， 6.06-6.04 (d, ■/= 7.5 Hz， 0.6 H)， 5.56 (s， 0.6 H)， 5.33 (s， 0.4 H),3.95(s, 1.8 H), 3.86 (s， 0.4 H), 3.58 (s， 1.2 H), 3.49 (s， 0.6 H)收率60%， d. r.值59: 41 实施例IO
2-(l, 2-二氢-2， 3-二苯基异喹啉-l-基)-2-羟基乙酸乙酯的制备 混合溶液的制备与实施例1相同。
重氮溶液的制备称取重氮乙酸乙酯(39.9mg,0.35mmo1)加入4ml无水二氯 甲烷，用5ml注射器吸取该重氮溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入混合溶液中， 4CrC旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=20: l体积 比)分离出4j所示结构的目标产物纯品(非对应异构体的混合物，柱层析分不 开)；
H0^C00CH2CH;j 'H NMR (CDC13， 500 MHz): S 7.55-7.51 (m, 2 H)， 7.23-7.00 (m, ^<^JLN_^^ 10.5 H), 6.99-6.97 (m, 0.5 H), 6.81-6,78 (m, 1 H), 6.59 (s, 0.5 H), 6.56
(s, 0'5 H), 5.19-5.18 (d， ■/= 6.5 Hz, 0.5 H), 5.07-5.06 (d, ■/= 6,5 Hz， 0,5 H)， 4.41-4.40 (t， ■/= 7.0 Hz， 0.5 H)， 4.30-4.29 (t， ■/= 7.0 Hz， 0.5 H)，
4j
4.14-4.12 (m， 0.5 H), 4.08-4.06 (m, 0.5 H), 3.98-3.96 (m, 0.5 H), 3.83-3.81 (m， 0.5 H)， 3.01 (br, 0.5 H), 3.00 (br, 0.5 H)， 1.10-1.07 (t， J= 7.0 Hz, 1.5 H), 0.98-0.95 (t， ^^7.0Hz，1.5H)收率92%， d. r.值49: 51
实施例ll
2-(1，2-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-3-苯基异喹啉-l-基)-2-羟基乙酸乙酯的
制备
混合溶液的制备称取2-苯乙炔基-N-(4-甲氧基苯基)一苯甲醛亚胺 (96.0mg ， 0.31 mmol)、醋酸铑(1.50mg,0.0035mmo1)、三氟甲磺酸银 (4.4mg,0.017mmo1)，用微量进样器量取水(6.3(al，0.35mmo1)，将它们放入25ml 两口瓶中，加入8ml无水二氯甲垸。
11重氮溶液的制备与实施例7相同。
用5ml注射器吸取该重氮溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入混合溶液中， 4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=15: l体积 比)分离出4k所示结构的目标产物纯品(非对应异构体的混合物，柱层析分不 开)；
'H NMR (CDC13, 500 MHz): S 7.56-7.51 (m， 2 H), 7.26-7.18 (m, 6.5 H), 7.15-7,05 (m, 1 H)， 6.99-6.95 (m, 2.5 H), 6.63-6.59 9.0 Hz, 1 H)， 6.57 (s, 0.5 H)， 6.54 (s, 0.5 H), 5.10-5.09 (d, J= 6.0 Hz, 0.5 H), 4.97-4.96 (d, /= 6.0 Hz, 0.5 H), 4,40-4.39 (t, /= 7.0 Hz， 0.5 H), 4.29-4.28 (t， 《/= 7.0 Hz， 0.5 H)， 4.18-4.16 (m， 0.5 H), 4.09-4.07 (m, 0.5 H), 4.03-4.01 (m， 0.5 H)， 3.86-3.83 (m, 0.5 H), 3.64 (s, 1.5 H), 3.63 (s， 1.5 H)， 3.07 (br， 0.5 H), 3.05 (br, 0.5 H)， 1.14-1.11 (t,J-7.0Hz， 1.5 H)， 1.02-0.99 (t, /= 7.0 Hz, 1.5 H); 收率93%， d. r.值54: 46 实施例12
2-(1,2-二氢-2-(3-氯苯基)-3-苯基异喹啉-1-基)-2-羟基乙酸乙酯的制备 混合溶液的制备称取2-苯乙炔基-N-(3-氯苯基)一苯甲醛亚胺(97.9mg ， 0. 31隱o1)、醋酸铑(1.50mg，0.0035mmo1)、三氟甲磺酸银(4.4mg,0.017tnmo1)， 用微量进样器量取水(6.3nl,0.35mmo1)，将它们放入25ml两口瓶中，加入8ml 无水二氯甲烷。重氮溶液的制备与实施例7相同。
用5ml注射器吸取该重氮溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入混合溶液中， 40。C旋蒸去除二氯甲垸，再通过柱层析(洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=10: l体 积比)分离出41所示结构的目标产物纯品(非对应异构体的混合物，柱层析分 不开)；
HO vCOOCH2CH3 'H NMR (CDC13， 500 MHz): S 7.61-7.56 (m， 2 H)， 7.32-7.25 (m， 5.5
、J、/) H)， 7,17-7.15 (m， 2 H)， 6.99-6.97 (m， 1.5 H), 6.87-6.85 (m, 2 H)， 6.6& N 、 ^J(
、'Cl (s， 0,5 H), 6,65 (s， 0.5 H), 5.25-5.24 (d， 6.5 Hz, 0,5 H), 5.11-5.09 一(d, ■/= 6.5 Hz, 0.5 H), 4.48-4,45 (t， </= 7.0 Hz， 0.5 H)， 4.37-4.34 (t, /= 7.0 Hz, 0,5 H), 4.18-4.14 (m, 1 H), 4.03-4.01 (m, 0.5 H), 3.91-3.90 (m，
120.5 H)， 3.19-3.18 (d, ■/= 7.5 Hz, 0.5 H)， 3.13-3.11 (d, /= 7.5 Hz, 0.5 H), 1.15-1.13 (t, J= 7,0 Hz, 1.5H)， 1.06-1.03 (t，>/= 7.0 Hz， 1.5 H);收率73%， d. r. il: 55: 45 实施例13
2-(1, 2-二氢-2_(4-溴苯基)-3-苯基异喹啉-l-基)-2-羟基乙酸乙酯的制备 混合溶液的制备称取2-苯乙炔基-N-(4-溴苯基)—苯甲醛亚胺Ull.9mg ， 0.31,1)、醋酸铑(1.50mg,0.0035mmo1)、三氟甲磺酸银(4.4mg,0.017mmo1)， 用微量进样器量取水(6.3(al，0.35mmo1)，将它们放入25ml两口瓶中，加入8ml 无水二氯甲垸。
重氮溶液的制备与实施例7相同。
用5ml注射器吸取该混合溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入混合溶液中，
40。C旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂体积比为25: l的石油醚乙
酸乙酯)分离出4m所示结构的目标产物纯品(非对应异构体的混合物，柱层析 分不开)；
HO^COOCH2CH3 'HNMR (CDC13， 500 MHz): 5 7.56-7.54 (m, 2 H)， 7.31-7.14 (m, 9 Br
H)， 7.14-6.95 (m, 2 H)， 6.65 (s， 0.3 H), 6.62 (s, 0.7 H), 5.20-5.19 (d, "^x:;^X^^/^ /= 6.5 Hz, 0.7 H), 5.05-5.04 (d， /= 6.5 Hz， 0.3 H), 4.48-4.45 (t, J =
7.0 Hz， 0,3 H)， 4.35-4.32 (t, /= 7.0 Hz， 0,7 H), 4.17-4.15 (m, 1 H)，
4m
4.01-3.97 (m, 0.7 H)， 3.87-3.84 (m, 0.3 H), 3,13-3.11 (d, /= 7.5 Hz, 0.7 H)， 3.07-3.05 (d, /= 7.5 Hz， 0.3 H)， 1.13-1.10 (t, /= 7.5 Hz, 2.1 H)， 1.03-1.00 (t, ■/= 7.5 Hz, 0.9H);收率71%， d. r.值:76: 24
实施例14
2-(1,2-二氢-2-(4-氯苯基)-3-苯基异喹啉-1-基)-2-羟基乙酸乙酯的制备 混合溶液的制备称取2-苯乙炔基-N-(4-氯苯基)一苯甲醛亚胺(97.7mg ， 0.31mmo1)、醋酸铑(1.50mg,0.0035mmo1)、三氟甲磺酸银(4.4mg，0.017mmo1)， 用微量进样器量取水(6.3fil,0.35mmo1)，将它们放入25ml两口瓶中，加入8ml 无水二氯甲烷。
重氮溶液的制备与实施例7相同。用5ml注射器吸取该重氮溶液，通过蠕动 泵控制用l小时注入混合溶液中，4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=25: l体积比)分离出目标产物纯品(非对应异构 体的混合物，柱层析分不开)； 实施例15
2-(1， 2-二氢-2-(4-硝基苯基)-3-苯基异喹啉-l-基)_2-羟基乙酸乙酯的制
备
混合溶液的制备称取2-苯乙炔基-N-(4-硝基苯基) 一苯甲醛亚胺 (101.2mg ， 0.31國ol)、醋酸铑(1.50mg,0.0035mmo1)、三氟甲磺酸银 (4.4mg,0.017mmo1)，用微量进样器量取水(6.3|al,0.35mmol)，将它们放入25ml 两口瓶中，加入8ml无水二氯甲垸。
重氮溶液的制备与实施例7相同。用5ml注射器吸取该重氮混合溶液，通过 蠕动泵控制用1小时注入混合溶液中，4CTC旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析 (洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=8: 1:体积比)分离出4o所示结构的目标产物纯 品(非对应异构体的混合物，柱层析分不开)；
'H NMR (CDC13， 500 MHz): 5 7.97-7.95 (m, 2 H)， 7.56-7.52 (m, 2 H), 7.35-6.95 (m， 6 H), 6.75 (s, 0.4 H)， 6.7(s， 0.6 H), 5.42-5.41 (d, /= 6.0 Hz, 0.6 H)， 5.24-5.23 (d, /= 6.0 Hz， 0.4 H), 4.58-4.55 (t， / =6,5 Hz, 0.4 H), 4.43-4.40 (t, ■/= 6.5 Hz， 0.6 H), 4.16-4.12 (m， 1
H), 3.98-3.95 (m, 0.6 H)， 3.88-3.85 (m， 0.4 H), 3.31-3.29 (d， ■/= 7.5 Hz, 0.6 H)， 3.26-3.24 (d， 7.5 Hz, 0.4 H), 1.12-1.09 (t, ■/= 7.5 Hz， 1.8 H)， 1.03-1.00 0，/= 7.5Hz， 1.2H);收率65%， d. r.值61: 39
实施例16
2-(1，2-二氢-2， 3-二苯基异喹啉-l-基)_2-甲氧基乙酸乙酯的制备 混合溶液的制备称取2-苯乙炔基-N-苯基苯甲醛亚胺(87.1mg ，0. 31 mmol)、 醋酸铑(1.50mg,0.0035mmo1)、三氟甲磺酸银(4.4mg，0.017mmo1)，用微量进样 器量取甲醇(11.3mg,0.35mmo1)，将它们放入25ml两口瓶中，加入8ml无水二氯 甲烷，氮气保护。 重氮溶液的制备称取重氮乙酸乙酯G9.9mg,0.35mmd)
加入4ml 二氯甲烷。用5ml注射器吸取该重氮溶液，通过蠕动泵控制用1小时注 入混合溶液中，4(TC旋蒸去除二氯甲垸，再通过柱层析(洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=20: l体积比)分离出4p所示结构的目标产物纯品(非对应异构体的混 合物，柱层析分不开)； H3CO vcOOCH2CH3 'H NMR (CDC13， 500 MHz): S 7.54-7.52 (m, 2 H), 7.26-6,75 (m,
、M"^ j 12.5 H), 6'56 (s, 0'5 H), 5.24-5.22 (d, /= 9.5 Hz, 0.5 H), 5.20-5.18 (d， ■7= 9.5 Hz， 0.5 H), 4.41-4.38 (m, 0.5 H), 4.28-4.26 (m， 0.5 H), 4.12-4.10 (d， 《/= 9.0 Hz， 0.5 H), 3.99-3.97 (m， 0.5 H)， 3.94-3.92 (d， ■/= 9.0 Hz, 0.5 H)， 3.82-3.81 Cm, 0.5 H)， 3.47 (s， 1.5 H), 3.11 (s, 1,5 H), 1.30-1.27 (t,J= 7.5 Hz, 1.5 H), 0.97-0.94 (t，J= 7.5 Hz， 1.5 H);收率60%， d. r.值46: 54 实施例17
2-(1， 2-二氢-2， 3-二苯基异喹啉-1-基)-2-异丙氧基乙酸乙酯的制备 混合溶液的制备与实施例1相同，将水换为异丙醇(21.0mg,0.35mmo1)，氮 气保护。
重氮溶液的制备称取重氮乙酸乙酯(39.9mg，0.35mmo1)加入4ml无水二氯 甲垸。用5ml注射器吸取该重氮溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入混合溶液中， 4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=50: l体积 比)分离出4q所示结构的目标产物纯品(非对应异构体的混合物，柱层析分不 开)；
.0 C00CH2CH3 !H NMR (CDC13, 500 MHz): S 7.52-7.48 (m， 2 H)， 7.26-6.95 (m， 10.5 广、 H)， 6.82-6.79 (m， 0,5 H), 6.77-6.74 (m， 1.5 H), 6.56 (s， 0.5 H)，
.^k^^^k 5.19-5.17 (d， ■/= 9.0 Hz, 0.5 H)， 5.14-5.12 (d, /= 9.0 Hz, 0.5 H),
>4.39-4.37 (m， 0.5 H)， 4.25-4.22 (m， 1 H), 4.00-3.98 (d, /= 9.5 Hz， 0.5 H), 3.89-3.88 (m， 0.5 H)， 3.73-3.71 (m, 0,5 H), 3.66-3.64 (m, 1 H)， 3.09-3.07 (m, 0.5 H), 1.26-1.18 (m， 4.5 H), 0.97-0.95 (d, ■/= 6,5 Hz, 1.5 H), 0.卯-0.87 (t, ■/= 7.0 Hz, 1.5 H), 0.67-0.65 (t，《/= 7.5 Hz, 1.5 H);收率55%， d. r.值:50: 50 实施例18
2-(l， 2-二氢-2， 3-二苯基异喹啉-1-基)_2-叔丁氧基乙酸乙酯的制备 混合溶液的制备与实施例1相同，将水换为叔丁醇(26.0mg,0.35mmo1)，氮
气保护。重氮溶液的制备称取重氮乙酸乙酯(39.9mg，0.35mmo1)加入4ml无水二氯 甲烷。用5ml注射器吸取该重氮溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入混合溶液中， 4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=50: 1体积 比)分离出4r所示结构的目标产物纯品(非对应异构体的混合物，柱层析分不 开)；
'H雨R (CDC13, 500 MHz): S 7.59-7.54 (m， 2 H)， 7,26-6.74 (m, 12.4 H), 6.64 (s， 0.6 H)， 5.19-5.17 (d， /= 9.0 Hz， 0.6 H), 5.13-5.11 (d， /= 9.0 Hz， 0.4 H)， 4.48-4.44 (m, 0.4 H)， 4.39-4.38 (d, /= 9.0 Hz, 0.6 H)， 4.27-4.23 (m, 0.6 H)， 4.18-4.16 (d, /= 9.0 Hz, 0.4 H), 3.92-3.89 (m, 0.4 H), 3.70-3.67 (m, 0.6 H)， 1.30-1.27 (t, /= 7.0 Hz, 1.2 H), 1.25 (s, 5.4 H)， 0.95-0.92 (d, /= 7,0 Hz， 1.8 H), 0.78 (s， 3.6 H);收率51%，
d.r.值:61: 39
实施例19
2-苄氧基-2-(1, 2-二氢-2， 3-二苯基异喹啉-1-基)乙酸乙酯的制备 混合溶液的制备与实施例1相同，将水换为苄醇(37.9mg,0.35mmo1)，氮气 保护。
重氮溶液的制备称取重氮乙酸乙酯(39.9mg,0.35mmo1)加入4ml无水二氯 甲烷，用5ml注射器吸取该重氮溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入混合溶液中， 4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=60: l体积 比)分离出4s所示结构的目标产物纯品(非对应异构体的混合物，柱层析分不 开)；
Yield: 43%;NMR (CDC13， 500 MHz): S 7.50-7.48 (m， 2 H), -0、 /COOCH2CH3 7.38-6.85 (m, 16 H), 6.83-6.76 (m， 1 H), 6.73 (s, 0.5 H), 6.57 (s， 、N、 j 0.5H)，5.33-5.31 ((!, /= 9.0 Hz， 0.5 H)， 5.05-5.04 (d，c/= 9.0 Hz， 、0.5 H), 4.65-4.63 (t, /= 11.0 Hz， 0.5 H), 4.55-4.53 (t， /= 11.0 Hz， 0.5 H), 4.36-4,31 (m, 1.5 H)， 4.23-4.22 (m， 0.5 H), 4.18-4.15 (d， ■/= 12.0 Hz， 0.5 H), 4.11-4.09 (d, /= 9.5 Hz, 0.5 H), 3.90-3.88 (m， 0.5 H), 3.76-3.74 (d, 7.5 Hz， 0.5 H), 3.07-3.05 (d, /= 7.5 Hz, 0.3 H), 1.25-1.22 (t, /= 7.0Hz, 1.5 H)， 1,03-1.00 (t,J"= 7.0 Hz, 1.5 H);收率84%， d. r.值97: 3 实施例20
2-(9-蒽甲氧基)-2-(1,2-二氢-2， 3-二苯基异喹啉-l-基)乙酸乙酯的制备 混合溶液的制备与实施例1相同，将水换为9 —蒽甲醇(72.9mg，0.35mmo1)， 氮气保护。
重氮溶液的制备称取重氮乙酸乙酯G9.9mg，0.35mmo1)加入4ml无水二氯 甲烷，用5ml注射器吸取该重氮溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入混合溶液中， 4(TC旋蒸去除二氯甲烷，通过柱层析(洗脱剂为石油醚乙酸乙酯=50: l体积比) 分离出4t所示结构的目标产物纯品(非对应异构体的混合物，柱层析分不开)；
'H画R (CDC13， 500 MHz): S 8.50-8.48 (m, 3 H), 8.03-8.01 (d, ■/= 8.0 Hz, 2 H), 7.50-7.48 (m, 4 H), 7.35-7.33 //7""\_^0 vCOOCH2CH3 (d， ■/= 8.0 Hz， 2 H), 7.25-7.24 (m, 2 H), 7.12-6.82 (m, 9 H),
6.68-6.66 (m， 1 H), 6.58 (s， 1 H), 5.61-5.58 (d， /= 11.0 Hz， 1 H), 5.52-5.50 (d, /= 11.0 Hz, 1 H), 5.32-5.30 (d, /= 8.5 Hz， 1 H), 4.62-4.60 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 4.01-3.97 (m, 1 H), 3.80-3.77 (m， 1 H)， 0.99-0.96 (t， J= 7.0 Hz, 3 H);收率:
54%, d. r.值50: 50
实施例21
2-(1， 2-二氢-2， 3-二苯基异喹啉-l-基)-2-羟基丙二酸二乙酯的制备 混合溶液的制备与实施例1相同。
重氮溶液的制备称取丙二酸酸二乙酯重氮(65.2mg，0.35mmd)加入4ml 无水二氯甲垸。用5ml注射器吸取该重氮溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入混 合溶液中，4(TC旋蒸去除二氯甲烷，再通过柱层析(含1%三乙胺的碱性硅胶柱，
洗脱剂为石油醚乙酸乙酯:三乙胺=10: 1: 0. 1体积比)分离出4v所示结构的
目标产物纯品(非对应异构体的混合物，柱层析分不开)；
17H。
COOEt NMR (CDC13, 500 MHz): S 7.57-7.56 (d， </= 7.5 Hz, 1 H)， 7.29-7.09 (m，
、7 COOEt
、，Ph 11 H)， 6.89-6.88 (m, 1 H), 6.78 (s， 1 H)， 6.03 (s， 1 H), 4.46-4.44 (m, 1 H)， N^
4.40-4.39 (m, 1 H), 4.20-4,19 (m, 1 H), 4,09-4.08 (m, 1 H)， 3.96 (s， 1 H),
Ph
1.39-1.36 (t,/= 7.0 Hz， 3 H)， 1.19-1.16 (t, /= 7.0 Hz, 3 H);收率:50%
4v
实施例22
2-(l， 2-二氢-2， 3-二苯基异喹啉-l-基)-2-羟基苯乙酮 混合溶液的制备与实施例1相同。
重氮溶液的制备称取丙苯乙酮重氮(51.1mg,0.35mmo1)加入4ml无水二氯 甲烷，用5ml注射器吸取该重氮溶液，通过蠕动泵控制用1小时注入混合溶液中， 4crc旋蒸去除二氯甲垸，再通过柱层析(含1%三乙胺的碱性硅胶柱，洗脱剂为
石油醚乙酸乙酯三乙胺=10: 1: 0. 1体积比)分离出4u所示结构的目标产物
纯品(非对应异构体的混合物，柱层析分不开)；
9 NMR (CDCb, 500 MHz): S 7.66-7.64 (d, /= 7.0 Hz， 1 H), 7.53-7.52 (d, /=
HCk人
ph 7.0 Hz， 1 H)， 7.38-6.97 (m， 14.5 H)， 6.84-6.82 (m， 1 H)， 6.70-6.63 (m, 1.5 H), J 6.55-6.54 (d, J= 7.5 Hz, 0.5 H)， 5.96 (s, 0.5 H), 5.46-5.44 (m， 1 H)， 5.24-5.21 (m, 0.5 H)， 5.07-5.05 (d, /= 8.5 Hz, 0.5 H)， 4.36-4.35 (d, J= 7.5 Hz， 0.5 H)， 4U 3.8卜3.80(d，^^7.5Hz，0.5H);收率:74%, d. r.值:55: 45
18
权利要求
1. 一种1，2-二氢异喹啉衍生物，其特征在于，具有以下结构式中，R1为间位或邻位取代的供电子和弱吸电子芳香族基团或H，R2为甲基或乙基，R3为H或甲基、异丙基、叔丁基、苄基、9-蒽甲基等烷基，R4为间位或邻位取代芳香族基团。
2.如权利要求1所述的一种1， 2-二氢异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于， 按如下步骤进行先称取重氮醇或水亚胺催化剂醋酸铑催化剂三氟甲磺酸银=1. 2: 1.2:1: 0.01: 0.05摩尔比，然后用溶剂将亚胺和催化剂溶解，并将醇或水也加入其中 制成混合溶液，溶剂的用量为lmmol的亚胺需用26mL溶剂；再将重氮与另一份溶 剂混匀制成重氮溶液，溶剂的用量为lmraol的重氮需用12mL溶剂，然后，通过蠕 动泵将重氮溶液用1小时注入上述已经制成的混合溶液中，注射完，4(TC-7(TC旋 蒸去除溶剂，用石油醚与乙酸乙酯体积比为8: 1-50:1的洗脱剂进行柱层析分离得 到目标产物1， 2-二氢异喹啉衍生物的纯品；上述重氮是取代的苯基重氮乙酸乙酯或重氮乙酸乙酯；上述溶剂是无水二氯甲烷；上述亚胺是取代或非取代的芳香族亚胺。
全文摘要
一种1，2-二氢异喹啉衍生物及其制备方法，涉及一种可作为合成天然生物碱的中间体及其制备方法。具有式(I)结构，式中R¹为间位或邻位取代的供电子和弱吸电子芳香族基团或H，R²为甲基或乙基，R³为氢或烷基，R⁴为间位或邻位取代芳香族基团。取重氮∶醇(或水)∶亚胺∶醋酸铑∶三氟甲磺酸银＝1.2∶1.2∶1∶0.01∶0.05摩尔比，用溶剂、醇(或水)，亚胺，催化剂制成混合溶液；再将重氮与另一份溶剂混匀制成重氮溶液，将重氮溶液注入混合溶液中，40℃-70℃旋蒸去除溶剂，再进行柱层析分离得到1，2-二氢异喹啉衍生物的纯品。1，2-二氢异喹啉通过还原反应可生成具有药物活性的四氢异喹啉衍生物，是许多天然产物的重要的结构单元，可作为合成天然生物碱的中间体。
文档编号C07D217/16GK101503391SQ20091004761
公开日2009年8月12日 申请日期2009年3月16日 优先权日2009年3月16日
发明者杨琍苹, 胡文浩, 媚 蔡, 郭震球 申请人:华东师范大学