专利名称：(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体的制备方法，尤其涉及一种莫西沙星的侧链(S， S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备方法。
背景技术：
莫西沙星(moxifloxacin，式I)化学名为1_环丙基_6_氟-1，4_ 二氢 _7_[ (4aS， 7aS)_八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸，系由德国Bayer公 司研发的氟喹诺酮类抗菌药，临床用其盐酸盐。本品于1999年9月首次在德国上市，同年 12月在美国上市，用于治疗急性窦腺炎，慢性支气管炎的急性发作，获得性肺炎，以及皮肤 感染等。本品特点是治疗呼吸道感染较好的药物之一。式II是莫西沙星的侧链，即合成莫 西沙星的关键中间体。 <formula>formula see original document page 3</formula>莫西沙星(moxifloxacin) IIT关于II的合成有以下几篇专利进行描述US 5480879，US 5607942，ΕΡ-Α-0350733 和 JP2001039979 四篇专利大致采用以下<formula>formula see original document page 3</formula>这些类似路线从2，3_吡啶二羧酸出发，先经过脱水生成酸酐，苄胺对酸酐的开 环，再在乙酸酐的作用下关环得到酰亚胺的化合物，然后经过氢化吡啶环，再进行拆分，最 后氢化去苄基就得了莫西沙星的关键侧链II。US 5480879也采用了大致这个路线不同的是，先进行拆分，再进行酰亚胺的还
原<formula>formula see original document page 4</formula>2007年US2007026333采用另外一种不同的方法 <formula>formula see original document page 4</formula>这条路线从2，3_ 二甲基吡啶出发，通过对两个甲基的双卤代，然后用烷基磺酰胺 对二卤代化合物进行亲核关环，构筑双环结构，然后吡啶环还原，再拆分制得莫西沙星的侧 链II，ee值为99%。至今，制备莫西沙星的关键中间体II依然是各国研究的热门课题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种新的莫西沙星药物的中间体(S， S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备方法，其具有方法简便，产率高，成本低，安全可 靠，适于工业化生产等优点。本发明的(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4_b]吡啶的制备方法为从2，3_吡啶二羧 酸出发，经酯化、还原、双甲烷磺酰酯化、氨气环化，然后再对吡啶环进行还原、拆分后得到， 其具体流程如下
<formula>formula see original document page 4</formula>
其中，路线1-2为2，3-吡啶二甲酸二甲酯2的制备，具体制备步骤为将2，3_吡啶二羧酸溶解于甲醇中，2，3_吡啶二羧酸的浓度较佳的为0. 7M ；搅拌下加入浓硫酸后进行反应，浓硫酸与2，3_吡啶二羧酸的摩尔比较佳的为1 1.2，反应时间 较佳的为3-10小时，反应温度较佳的为加热回流温度。反应完成后，蒸去溶剂，加入适量的 水，并加入适量的乙酸乙酯，然后用固体碳酸氢钠调碱，直至没有气泡冒出，经过常规的后 处理即得。路线2-3为2，3- 二羟甲基吡啶3的制备，具体制备步骤为将2，3-吡啶二甲酸甲酯溶于乙醇中，2，3-吡啶二甲酸甲酯的浓度较佳的为0. 5M ； 然后加入硼氢化钠，硼氢化钠与2，3_吡啶二甲酸甲酯的摩尔比较佳的为1 2到1 6，更 佳的为1 4;反应温度为加料时的0°C到室温然后再到回流，反应时间为8-20小时。反应 完成后，加入适量乙醇，热过滤除去不溶物。滤液浓缩，40°C下真空干燥即得。路线3-4为2，3-吡啶二羟甲基二烷基磺酸酯4的制备，具体制备步骤为将2，3- 二羟甲基吡啶溶于1. 5-4L的无水甲苯与0. 4-0. 7L的三乙胺的混合液中， 低温下(温度控制在-20-10°C )加入2. 5mol-6mol的烷基磺酰氯，滴毕保持低温4-10小 时。反应混合物加入200-600ml水，搅拌下升温至45°C并保持在这个温度10_5分钟，分液， 水洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，即得粘稠的2，3-吡啶 二羟甲基二烷基磺酸酯。路线4-5为6，7- 二氢_5H_吡咯[3，4_b]吡啶5的制备，具体制备步骤为将2，3_吡啶二羟甲基二烷基磺酸酯溶于1. 5-4L甲醇中，冰浴下通入氨气1小时 (在通入氨气前先用氮气赶走体系的氧气)，搅拌1-3小时。蒸去溶剂，得到淡黄色粘稠物， 加入乙酸乙酯溶解，过滤掉不溶物。加入水300ml，用6N盐酸调至pH = 2，搅拌20分钟后， 分液。水层用6NNa0H碱化到pH = 7，叔丁基甲基醚萃取，弃去乙酸乙酯相和叔丁基甲基醚 相。水相继续用6NNa0H碱化到pH= 12，二氯甲烷萃取。二氯甲烷相合并，然后水洗，饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到第四个中间体的粗品。路线5-6为八氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶6的制备，具体制备步骤为6，7-二氢_5!1-吡咯[3，4_b]吡啶的粗品溶于三氟才醋酸中，三氟醋酸与6，7_ 二 氢-5H-吡咯[3，4-b]吡啶的摩尔比为1 1.5-1 3，溶于600ml THF，加入10%的Pd/C， Pd/C与底物的质量比为1 0.1-1 1，推荐1 0.4，常压通入氢气，5-25小时后过滤掉 催化剂，滤液浓缩，残余物溶于300ml水中，用20% NaOH溶液调节至pH = 14，用二氯甲烷 萃取，干燥，蒸去溶剂即得。路线6-7为(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4_b]吡啶7的制备，具体制备步骤为将D-(-)_酒石酸于80°C下溶于DMF中，0. 5小时内滴加到6的DMF溶液中，同温 搅拌1小时，自然降至室温后再搅拌过夜。过滤，滤饼依次用DMF和乙醇洗，用乙二醇单甲 醚重结晶，得到白色(S，S)-6的酒石酸盐。(S，S) -6的D-酒石酸盐溶于水(60ml)，搅拌下加入30% NaOH水溶液(17ml)，室 温搅拌1小时，环己烷(200ml χ 3)的提取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得黄色粘 液状的(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶。本发明使用的原料或试剂均市售可得。本发明的积极进步效果在于提供了一种新的制备(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，其具有方法简便，产率高，成本低，安全可靠，适于工业化生产等优点，且 ee值达99%以上。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。实施例12，3- 二羟甲基吡啶的制备取2，3-吡啶二羧酸(167g，lmol)溶于1. 5L甲醇中，搅拌下加入浓硫酸(65ml)，油 浴加热回流10小时。反应结束后，蒸去溶剂，冰浴下加入水(800ml)，乙酸乙酯(800ml)，加 入碳酸氢钠只到没有气泡放出，水相再用乙酸乙酯(800x2)萃两次，合并有机相，饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得2，3-吡啶二甲酸甲酯(196g)，没有进一步纯化，直接进入下
“■步 ο2，3_吡啶二甲酸甲酯(196g)溶于2L乙醇中，冰浴并搅拌，保持温度在低于5°C 的情况下一份一份加入硼氢化钠(190g，4mol)，加完升温至室温再回流20小时。加入乙醇 2L，热过滤除去不容物。滤液浓缩，40°C下真空干燥，即得2，3_ 二羟甲基吡啶(120g，产率 86% )。实施例22，3-吡啶二羟甲基二甲磺酸酯的制备将实施例1中所得的化合物(lllg，0. 8mol)溶于3L无水甲苯和三乙胺(433ml， 3. lmol)中，冰盐浴(小于_5°C)下搅拌滴加甲烷磺酰氯(262g，2. 3mol)，滴毕保持_5°C下 4个小时。反应混合物加入300ml水，搅拌下升温至45°C并保持在这个温度20分钟，然后 分液，水洗(200ml)，饱和碳酸氢钠洗(200ml)，饱和食盐水洗(200ml)，无水硫酸钠干燥，过 滤，浓缩，得到粘稠油状的2，3-吡啶二羟甲基二甲磺酸酯(223g，产率95% )。实施例36，7- 二氢-5H-吡咯并[3，4_b]吡啶的制备将实施例2中所得2，3-吡啶二羟甲基二甲磺酸酯(223g)溶于3L甲醇中，冰浴下 通入氨气1小时(在通入氨气前先用氮气赶走体系的氧气)，搅拌4小时。蒸去溶剂，得到 淡黄色粘稠物，加入乙酸乙酯溶解，过滤掉不溶物。加入水300ml，用6N盐酸调至pH = 2， 搅拌20分钟后，分液。水层用6NNa0H碱化到pH = 7，叔丁基甲基醚萃取(400x2)，弃去乙 酸乙酯相和叔丁基甲基醚相。水相继续用3N NaOH碱化到pH= 12，三氯甲烷萃取(800x 2)。二氯甲烷相合并水洗(100ml)，饱和食盐水洗(100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得 到6,7- 二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶的粗品(68g，产率75% )。实施例4八氢-IH-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备将实施例3中所得的粗品68g溶于74g三氟才醋酸中，溶于600ml THF，加入28g 10%的Pd/C，常压通入氢气，10小时后过滤掉催化剂，滤液浓缩，残余物溶于300ml水中，用 20% NaOH溶液调节至pH= 14，用二氯甲烷(300ml χ 2)萃取，合并有机相，干燥，蒸去溶剂 得到八氢-IH-吡咯并[3,4-b]吡啶的粗品(64g)。实施例5 (S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备D-(-)_酒石酸于80°C下溶于DMF中，0. 5小时内滴加到八氢_1Η_吡咯并[3，4_b] 吡啶(64g)的DMF溶液中，同温搅拌1小时，自然降至室温后再搅拌过夜。过滤，滤饼依次 用DMF和乙醇洗，用乙二醇单甲醚重结晶，得到白色(S，S)-6的酒石酸盐(37g)。(S，S) -6的D-酒石酸盐溶于水(60ml)，搅拌下加入30% NaOH水溶液(17ml)，室温搅拌1小时， 环己烷(200ml X 3)的提取液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得黄色粘 液(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶(25g,39% ), ee >99%。
权利要求
一种(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备方法，从2，3-吡啶二羧酸出发制备(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，其包括路线1-3从2，3-吡啶二羧酸制备2，3-吡啶二羟甲基，其特征在于其还包括路线3-4对2，3-吡啶二羟甲基进行双烷基磺酰酯化，得到化合物4；路线4-5对化合物4进行氨气关环制备化合物5；路线5-6还原化合物5中的吡啶环得化合物6；路线6-7将化合物6拆分后得(S，S)型化合物7；反应流程如下F2009100474967C0000011.tif
2.如权利要求1所述的(S，S)_八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备方法，其特征在 于所述的化合物4中R为甲基、乙基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
3.如权利要求1所述的(S，S)_八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备方法，其特征在 于所述的路线3-4中时使用的磺酰化试剂为甲烷磺酰氯、乙烷磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯 磺酰氯。
4.如权利要求1所述的(S，S)_八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备方法，其特征在 于所述的路线4-5中使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的(S，S)_八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备方法，其特征在 于所述的路线5-6中使用催化剂。
6.如权利要求5所述的(S，S)_八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备方法，其特征在 于所述的催化剂为①硼氢化钠和硼氢化碘，②甲酸、甲醇和钯碳，③三氟醋酸和钯碳，④ 醋酸和钯碳，⑤三氟醋酸和铑或⑥醋酸和铑。
全文摘要
本发明公开了一种(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的制备方法，从2，3-吡啶二羧酸出发制备(S，S)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶的方法，其包括路线1-3从2，3-吡啶二羧酸制备2，3-吡啶二羟甲基，其特征在于其还包括路线3-4对2，3-吡啶二羟甲基进行双烷基磺酰酯化，得到化合物4；路线4-5对化合物4进行氨气关环制备化合物5；路线5-6还原化合物5中的吡啶环得化合物6；路线6-7将化合物6拆分后得(S，S)型化合物7；反应流程如下。本发明的制备方法具有方法简便，产率高，成本低，安全可靠，适于工业化生产等优点。
文档编号C07D471/04GK101830898SQ20091004749
公开日2010年9月15日 申请日期2009年3月13日 优先权日2009年3月13日
发明者吴天俊 申请人:上海普渡生化科技有限公司