专利名称：噁唑啉膦配体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种噁唑啉膦配体及其制备方法。
背景技术：
不对称催化合成的关键是如何设计和合成高选择性和催化活性的手性催化剂，其中手性 配体是催化剂产生不对称诱导和控制的源泉。膦配体经过30年来的发展，已有大量的手性 膦配体涌现出来，特别是含有联萘骨架的轴手性双膦配体BINAP已成功地应用于工业化生产 具有光学活性的化合物上。但由于在获得光学纯手性双膦配体时需要繁复的拆分等操作，使 得配体价格昂贵，而且也在很大程度上造成资源上地浪费。然而噁唑啉可以从天然手性氨基 酸衍生物方便制得，它含有N和O原子的五元杂环化合物，其中的N原子可作为供电子原子 能与金属离子很好的配位，而且并且作为手性试剂或手性辅助化合物用来合成各种手性化合 物取得了一定的成功。这使化学家们相信噁唑啉膦配体在不对称催化方面具有广阔的前景。
经对现有技术的文献检索发现，Pfaltz等报道了一种噁唑啉膦配体(Adv. Synth. Catal., W《 4(M4,2002)。其如下所示
R'、 R'、、
PR2 N Ph
该噁唑啉膦配体不必进行拆分的复杂分离手段，跟金属配位就可直接应用于不对称反应 中；而且在催化烯烃的不对称氢化反应中获得了较高的对映选择性和转化率。其不足在于 该配体的合成较为繁杂，需要用到一些低温操作和较昂贵的试剂。
鉴于此，提供一种易于制备且成本较低的噁唑啉膦配体就成为本发明需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的之一在于，提供一种操作简便且成本较低的噁唑啉膦配体； 本发明的目的之二在于，提供一种制备上述噁唑啉膦配体的方法。 本发明所说的噁唑啉膦配体，其具有式I所示结构
4I
式I中，R!， R2， R3， R4, R5和R6分别独立选自氢、C广C6烷基、C5-do芳(香)环基或
CrCu)芳环基取代的d-C6垸基中一种，且R!,R2,R3， R4, R5和&中至少有两个互为不同；An 和AT2分别独立选自5-6元芳(香)环基中一种。
在本发明一个优选的技术方案中，Ri， R2， R3, R4, R5和R6分别独立选自氢、C6-C1()芳(香)
环基或CVCH)芳(香)环基取代的d-C3烷基中一种，且R3和R4互为不同、Rs和R6互为不
同；
更优选的技术方案是且Ri,R2,R3,R4，R5和R6分别独立选自氢、苯基、萘基或苄基中
一种，且R3和R4互为不同、Rs和R6互为不同。
在本发明的另一个优选的技术方案中，An和AT2相同，均为5-6元芳(香)环基；更优 选的技术方案是An和Ar2均为苯基。
一种制备本发明所述的噁唑啉膦配体(式I所示化合物)的方法，其主要步骤是以氨
基醇(式A所示化合物，简称化合物A，下同)和N-芴甲氧羰基(-Fmoc)保护的氨基酸(化 合物B)为原料，经噁唑啉成环反应得化合物C;化合物C经脱芴甲氧羰基(Fmoc-)反应得 化合物D;化合物D经膦化反应得目标物之一，或/和化合物D先经烷基化反应得化合物E， 然后再将化合物E经膦化反应得目标物之二。其合成路线如下所示
E 目标物之二
5其中R!，R3,R4，R5,R6， Ar!和Ar2的含义与前文所述相同，为d-Q烷基、Cs-Ch)芳 (香)环基或Cs-Cn)芳环基取代的d-C6烷基中一种。
具体实施例方式
一种制备式I所示化合物的方法，其包括如下步骤
(1) 将化合物A，化合物B，三苯基膦，四氯化碳和有机碱按摩尔比为1: ((U 10): U 20): U 50): (1 20)于极性有机溶剂(如二氯甲烷，乙腈等)中反应，反应温度为
-2(TC至所用溶剂的回流温度，反应时间为0.2-25小时，产物经洗涤、干燥、浓縮及柱层析 得化合物C;
(2) 将化合物C与有机碱按摩尔比为1: (1 10)于有机溶剂(如二氯甲烷，乙腈，甲 醇，DMF等)中反应，反应温度为0t: 10(rC，反应时间为O. l-25小时，产物经洗涤、干 燥、浓縮及柱层析得化合物D;
将化合物D与二芳基膦卤按摩尔比为1: (1 2)，反应温度为0'C 5(TC，反应时间为 (U-IO小时，经洗涤、干燥浓縮和重结晶后得目标化合物之一； 和/或
(3) 将化合物D与卤代垸烃按摩尔比为1: (1~2)，于极性有机溶剂(如乙腈，甲醇， DMF等)中反应，反应温度为0'C 10(TC，反应时间为0.1-25小时，产物经洗涤、干燥、 浓縮及柱层析得化合物E;
(4) 将化合物E与二芳基膦卤按摩尔比为1: (1 2)，反应温度为0°C 50°C，反应时 间为0.1-10小时，经洗涤、干燥浓縮和重结晶后得目标化合物之二。
本发明设计、并制备的化合物可用于由金属催化的不对称合成中(即作为金属催化剂的 配体)。如其可与铜，钯，铑，铱等金属离子配位，催化不对称环丙垸化反应、烯烃的不对称 氢化反应等。
下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此， 所举之例并不限制本发明的保护范围。除有特别说明以外，实施例中所说的室温为15°C-35 °C。
实施例
(1)在冰浴下，将1摩尔四氯化碳滴加到0.2摩尔氨基醇(式A所示化合物，其中R3， R4和Rs为氢，R6为异丙基)，0.2摩尔Fmoc保护的氨基酸(式B所示化合物，其中R,为异 丙基)，0.6摩尔三苯基膦，0.6摩尔N， N-二异丙基乙胺的二氯甲垸溶液(400毫升)中，室 温反应24小时。将反应液浓缩，柱层析得到化合物C-1 (其中Rt和R6为异丙基，R2,R3,R4
6和R5为氢)，收率为76%。
'H NMR(CDC13, 400 MHz) 5 7.76 (d， J = 7.6 Hz， 2 H, ArH)， 7.60 (d, / = 6.8 Hz， 2 H, ArH), 7.22-7.41 (m, 9 H， ArH), 5.49 (d, J= 8.8 Hz, 1 H, NH), 5.22 (t, J= 8.8 Hz, 1 H, CH)， 4.68 (t, J = 8.8 Hz, 1 H, CH)， 4.50 (dd， /= 4.8, 8.8 Hz， 1 H， CH)， 4.41 ((!， /= 6.8 Hz, 2 H, CH2)， 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 1 H， CH)， 4.16 (t， /= 8.4 Hz， 1 H， CH)， 2.16-2.24 (m， 1 H， CH), 1.00 (d, </= 6.8 Hz, 3 H， CH3), 1.03 (d, 7= 6.8 Hz, 3 H, CH3)。
(2) 将化合物C-l (0.01 mol)溶于甲醇溶液(50mL)，并置于冰浴。将0.05mol的二 乙胺逐滴滴入上述反应液中，用薄层层析(TLC)监控反应，直至原料消失，反应液浓縮， 柱层析得到化合物D-1 (其中Ri和R6为异丙基，R2,R3,R4和Rs为氢)，收率为93%。
NMR(CDC13, 400 MHz) S 7.25-7.37 (m， 5 H, ArH), 5.20 (t, </= 10.0 Hz， 1 H， CH)， 4.66 (dd， / = 8.4， 10.0 Hz， 1 H, CH)， 4.14 (t, ■/= 8.8 Hz, 1 H, CH), 3.47 ((!， /= 5.6 Hz， 2 H, CH2)， 2.00-2.09 (m, 1 H， CH), 1.04 (d, /= 6.8 Hz, 3 H, CH3), 1.01 (d, /= 6.8 Hz, 3 H, CH3)。
在冰浴及有氮气存在条件下，将二苯基膦氯(0.01 mol)滴至由化合物C-l (0.01 mol)、 三乙胺(0.03 mol)和二氯甲烷(15 mL)组成的混合物中，室温搅拌反应3小时。用二氯甲 烷稀释，水洗，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸镁干燥，浓縮，用乙酸乙酯和石油醚层析 柱得到为目标化合物之一 (其中R!和R^为异丙基，R2，R3,R4和Rs为氢，An和Ar2为苯基) 收率为70%。
NMR(CDC13, 400 MHz) S 7.41-7.48 (m， 4 H, ArH)， 7.20-7.35 (m, 9 H, ArH), 7.12 (d, 6.8 Hz, 2 H, ArH), 4.97 (t， / = 8.4 Hz， 1 H, CH), 4.32 (dd， /= 8.4, 10.0 Hz, 1 H， CH), 3.94 (t， 《/= 8.4 Hz， 1 H， CH), 3.74-3.81 (m, 1 H, CH)， 2.58 (t, </= 10 Hz, 1 H, CH2), 2.01-2.09 (m， 1 H, CH)， 1.04 (d， /= 6.8 Hz, 3 H， CH3)， 1.01 (d, /= 6.8 Hz, 3 H, CH3)。
(3) 在有氮气存在条件下，将化合物D-l (0.01 mol)，溴乙烷(0.01 mol)和碳酸钾(0.12 g， 0.85 mol)在乙腈溶剂(4mL)中加热至5(TC搅拌反应过夜。冷却后减压蒸除乙腈，加水， 用二氯甲垸萃取，用水洗，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩，用层析柱分离 得化合物E-1 (其中R!和R6为异丙基，R2为乙基，R3,R4和Rs为氢)，收率为57%。
(4)在冰浴及有氮气存在条件下，将二苯基膦氯(0.01 mol)滴至由化合物E-1 (0.01 mol)、 三乙胺(0.03 mol)和二氯甲烷(15mL)组成的混合物中，室温搅拌反应3小时。用二氯甲 烷稀释，水洗，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸镁干燥，浓縮，用乙酸乙酯和石油醚层析 柱得到为目标化合物之二 (其中R!和R6为异丙基，R2为乙基，R2，R3，R4和Rs为氢，An和 AT2为苯基)收率为65%。
7!H NMR(CDC13, 400 MHz) S 7.40-7.50 (m, 4 H， ArH), 7.10-7.25 (m, 9 H， ArH)， 7.15 (d, /= 7,2 Hz， 2 H, ArH), 5.03 (t, J= 8.4 Hz, 1 H, CH), 4.30 (dd, /= 8.4, 10.0 Hz, 1 H, CH), 3.91 (t, J= 8.4 Hz， 1 H， CH), 3.74-3.81 (m, 1 H， CH), 3.01-2.95 (m, 1 H, CH2)， 2.90-2.85 (m, 1 H， CH2), 2.60 (t, / =10 Hz， 1 H， CH2), 2.00-1.95 (m, 1 H, CH), 1.06 (d, /= 6.8 Hz， 3 H, CH3), 1.03 (d, 6.8 Hz, 3 H, CH3) , 0.98 (t， /= 7.2 Hz, 3 H， CH3)。
权利要求
1、一种噁唑啉膦配体，其具有式I所示结构式I中，R1，R2，R3，R4，R5和R6分别独立选自氢、C1-C6烷基、C5-C10芳环基或C5-C10芳环基取代的C1-C6烷基中一种，且R1，R2，R3，R4，R5和R6中至少有两个互为不同；Ar1和Ar2分别独立选自5-6元芳环基中一种。
2、 如权利要求1所述的噁唑啉膦配体，其特征在于，其中RbR2，R3,R4,R5和R6分别独立选自氢、C6-d()芳环基或C6-Cn)芳环基取代的Q-C3垸基中一种。
3、 如权利要求2所述的噁唑啉膦配体，其特征在于，其中R!,R2，R3,R4,R5和R6分别独 立选自氢、苯基、萘基或苄基中一种。
4、 如权利要求1所述的噁唑啉膦配体，其特征在于，其中An和Ar2相同，均为5-6元 芳环基。
5、 如权利要求4所述的噁唑啉膦配体，其特征在于，其中An和Ar2均为苯基。
6、 一种制备如权利要求1 5中任意一项所述的噁唑啉膦配体的方法，其特征在于，所 说制备方法的主要步骤是以化合物A和化合物B为原料，经噁唑啉成环反应得化合物C; 化合物C经脱荷甲氧羰基反应得化合物D;化合物D经膦化反应得目标物之一，或/和化合物 D先经烷基化反应得化合物E，然后再将化合物E经膦化反应得目标物之二<formula>formula see original document page 2</formula>其中Rw为d-C6垸基、C5-do芳环基或C5-do芳环基取代的CVC6垸基中一种。
7、如权利要求6所述的方法，其特征在于，其包括如下步骤(1) 将化合物A，化合物B，三苯基膦，四氯化碳和有机碱按摩尔比为1: (0.1 10): U 20): (1 50): (1 20)于极性有机溶剂中反应，反应温度为-2(TC至所用溶剂的回流温度，反应时间为0.2-25小时，产物经洗涤、干燥、浓缩及柱层析得化合物C;(2) 将化合物C与有机碱按摩尔比为1: (1 10)于有机溶剂中反应，反应温度为0'C IO(TC,反应时间为0. 1-25小时，产物经洗涤、干燥、浓缩及柱层析得化合物D;将化合物D与二芳基膦卤按摩尔比为1: (1 2),反应温度为0'C 50'C，反应时间为 0.1-10小时，经洗涤、干燥浓縮和重结晶后得目标化合物之一； 和/或(3) 将化合物D与卤代烷烃按摩尔比为1: (1 2)，于极性有机溶剂中反应，反应温度 为0'C 10(TC，反应时间为0.1-25小时，产物经洗涤、干燥、浓縮及柱层析得化合物E;(4) 将化合物E与二芳基膦卤按摩尔比为1: (1 2)，反应温度为0°C 50°C，反应时 间为0.1-10小时，经洗涤、干燥浓縮和重结晶后得目标化合物之二。
全文摘要
本发明涉及一种噁唑啉膦配体及其制备方法。所说的噁唑啉膦配体，其具有式I所示结构。制备所说的噁唑啉膦配体方法的主要步骤是以氨基醇和N-芴甲氧羰基保护的氨基酸为原料，经噁唑啉成环反应、脱芴甲氧羰基反应、膦化反应得目标物之一，或/和再经烷基化反应和膦化反应得目标物之二。本发明设计、并制备的化合物可用于由金属催化的不对称合成中(即作为金属催化剂的配体)。如其可与铜，钯，铑或铱等金属离子配位，催化不对称环丙烷化反应、烯烃的不对称氢化反应等。
文档编号C07F9/00GK101497631SQ20091004715
公开日2009年8月5日 申请日期2009年3月6日 优先权日2009年3月6日
发明者余芳芳, 琴 徐, 敏 施, 王飞军, 齐明辉 申请人:华东理工大学