专利名称：：一种合成偕二过氧化合物的方法
技术领域：
：本发明涉及到一种从游离的或以缩酮形式保护的酮/醛合成偕二过氧化合物的方法及由该方法制备得到的一些新的偕二过氧化合物及其用途。
背景技术：
：以青蒿素为代表的有机过氧化合物类抗疟药物目前是治疗疟疾前景最好一类化学药物。青蒿素的结构比较复杂、其化学合成相对来说比较困难，到目前为止还不能在工业化规模上进行，所有药用的青蒿素只能从某些东南亚地区产生的青蒿植物中提取。因为天然来源的青蒿素产量有限，发展新的结构较简单、较容易合成而且仍具有良好抗疟活性的有机过氧化物是一个无法改变的趋势。从上世纪80年代末开始国外就有人着手这方面的研究并陆续发现了一系列具显著抗疟活性的人造有机过氧化物，如化合物2，3，4((a)Kim,H.-S.；Tsuchiya，K.；Shibata，Y.；Wataya,Y.；Ushigoe，Y.；Masuyama,Α.；Nojima，Μ.；McCullough，K.J.J.Chem.Soc.，PerkinTrans.11999，1867-1870.(b)Hamada，Y.；Tokuhara,H.；Masuyama，Α.；Nojima，M.；Kim,H.-S.；0no，K.；Ogura，N.；Wataya,Y.J.Med.Chem.2002,45,1374-1378.(c)Kim,H.-S.；Nagai,Y.；0no,K.；Begum,K.；Wataya,Y.；Hamada,Y.；Tsuchiya,K.；Masuyama,Α.；Nojima，Μ.；McCullough，K.J.J.Med.Chem.2001，44,2357-2361.(d)Vennerstrom,J.L.；Dong，Y.；Andersen，S.L.；Ager，A.L.Jr.；Fu,H.-η.；Miller，R.Ε.；Wesche,D.L.；Kyle,D.Ε.；Gerena，L；Walters,S.Μ.；Wood,J.K.；Edwards,G.；HOlme,A.D.；McLean,W.G.；Milhous,W.K.J.Med.Chem.2000,43,2753-2758.(e)Tsuchiya,K.；Hamada,Y.；Masuyama,Α.；Nojima，M.TetrahedronLett.1999，40，4077-4080.(f)Dong,Y.；MatileiH.；CholletiJ.；KaminskyiR.；Wood,J.K.；Vennerstrom,J.L.J.Med.Chem.1999,42,1477-1480.(g)Kim,H.S.；Tsuchiya,K.；Shibata,Y.；Wataya,Y.；Ushigoe,Y.；Masuyama,Α.；Nojima，Μ.；McCullough，K.J.J.Chem.Soc.，PerkinTrans.71999，1867-1870.)-o-oJ~\EtO2C-Λ.势^ρ10YkrXy^3、4QHSO、。一~/\EtO2C合成有机过氧化物的主要难点之一是过氧键的引入。由于过氧键是一种高能键，很不稳定，几乎不可能直接从分别位于两个烷氧基中的氧原子相互偶联来建立。到目前为止，几乎所有人工合成的有机过氧化物都是利用含过氧键的无机过氧物种(如氧气，臭氧或过氧化氢)为过氧源通过有限的几种方法将过氧键两端的氧原子分别与目标结构种不同的碳原子相连接来得到的。其中双氧水由于是比较稳定的试剂，保存和使用都很方便，价格也很便宜，所以近年来受到了越来越多地关注。在质子酸或路易斯酸存在的条件下用过氧化氢与羰基化合物(醛或酮)相互作用形成偕二过氧氢类化合物是近年来用来在有机化合物中引入过氧键的主要方法之一。文献中已有报道的催化剂包括甲酸(作为溶剂使用，Ledaal，T.；Solbjor,Τ.ActaChem.Scand.1967,21,1658)(Terent'ev,Α.0.；Platonov,Μ.Μ.；Ogibin,Y.N.Synth.Commun.2007，37，1281)，三氟化硼-乙醚络合物(Terent，ev,Α.0.；Kutkin,Α.V.TetrahedronLett.2003，44，7359)，钨酸(Jefford，C.W.；Li,W.；Jaber,Α.；Synth.Commun.1990，20，2589)，硫酸氢钠-硅胶混合物(NaHSO4-SiO2,Das,B.；Veeranjaneyulu,B.；Krishnaiah，M.;J.Mol.Catal.A2008，284，116)。但总的说来效果都不够满意，如果所使用的酸酸性太强或使用当量较大虽收率较好但无法应用到含对酸敏感基团的底物。而使用酸性较弱的酸或催化量的酸往往收率低、反应时间长、或必需事先将酮转化为缩酮为底物才能得到较好结果。为了克服使用传统酸催化的缺点，使用单质碘(Zmitek，K.；Zupan,M.；Stavber,S.；Iskra,J.Org.Lett.2006，8，2491)，七氧化二铼Re2O7(Ghorai，P.；P.H.Dussualt,Org.Lett.2008，10，4577)，氧化铈Ce(NH4)2(N03)6(通常缩写为CAN，Das,B.；Krishnaiah,Μ.；Veeranjaneyulu,B.；TetrahedronLett.2007，48，6286)等非酸性条件来实现在有机化合物结构中引入过氧键的方法最近也被发展起来了。然而，在避免传统酸催化的缺点的同时，这些方法却又引入了其他问题。例如七氧化二铼和单质碘都会与碳-碳双键反应，所以烯烃类底物都无法适用。氧化铈则会氧化多种保护基团(如TBS(叔丁基二甲基硅基)，PMB(对甲氧基苄基))。事实上到目前为止文献中报道的底物几乎全部都是不含任何其他官能团的简单酮或缩酮；至于带有有机合成中常用保护基的底物则根本找不到的任何先例。
发明内容本发明的要解决的问题是提供一种能兼容底物结构中的酸敏感保护基团和双键的合成偕二过氧缩酮类化合物的新的方法并提供一些新的偕二过氧化合物。该方法可由如下反应式来表示O/)~\\PMA或其水合物H<OHX{OrOyjOH2O1^5X56(PMA=Phosphomolybdicacid)上述溶剂推荐乙醚。反应用的底物可以是取代或未取代的环状的或开链的酮及其缩酮，也可是取代或未取代的苯甲醛。其中礼、R2为相同或不同的如下基团H、C1C6的烷基、取代的C1C6的烷基、苯基、取代苯基，或者R1^R2代表C5C8的环烷基或环烯基、取代的C5C8的环烷基或环烯基，所述的取代的C1C6的烷基、取代苯基或取代的C5C8的环烷基或环烯基上的取代基选自C1C6的烷基、C1C6的烷氧基、C1C6的酯基、0Μ0Μ、-CH=CHCO2BruOBz、OBn,-C(CH2)CO2Et,OPMB,OCH2CCH,TBS0^CH2CH2CN,Xit^tCR3R4、NR3或0，R3、R4为相同或不同的选自H或C1C6的酯基的基团。推荐所述的取代的C1C6的烷基或取代苯基上的取代基选自C1C6的烷氧基、0Μ0Μ、-CH=CHCO2BruOBz、OBn、-C(CH2)CO2Et、OPMB、OCH2CCH,[Q^TX如前所述；所述的取代的五到八元环烷基或环烯基上的取代基为C1C6的烷基、TBS0、CH2CH2CN.CH2CH2COOEt^o反应条件推荐如下在磷钼酸或其水合物(phosphomolybdicacid，通常缩写为PMA,商品通常含若干结晶水H3Mo12O4tlP·xH20,[51429-74-4]，Phosphomolybdicacidhydrate)作用下，化合物5在溶剂如乙醚溶液中与过氧化氢作用将化合物5中的游离或以缩酮形式保护的羰基转化为相应的偕二过氧缩酮6。所用反应温度推荐为-10°C+30°C，所用过氧化氢推荐为其在乙醚中的饱和溶液(Saito，I.；Nagata,R.；Yuba,K.；Matsuura,T.TetrahedronLett.1983，24，1737-1740，浓度约为1M)，反应时底物酮、醛或缩酮的浓度推荐为0.010.3M，进一步推荐为0.1M，所用反应物之间的摩尔比为化合物5磷钼酸=10.010.05。反应时间推荐为2-10小时。过氧化氢用量比推荐为底物过氧化氢=11-10(摩尔比)。本发明所合成的偕二过氧缩酮/醛可用作合成具抗疟疾活性的环状有机过氧化物。本发明提供了一种新的从游离或保护的酮/醛化合物合成相应的偕二过氧缩酮/醛的方法。与文献中报道的所有使用质子酸或Lewis酸催化的类似方法相比本发明具有催化剂用量少、酸度低催化效率高等优点，而且对游离的酮或缩酮都同样有效。所用条件明显温和得多，不仅对简单底物有效，对带有酸敏感的的保护基如叔丁基二甲基硅基(tert-butyldimethylsilyl,TBS)，甲氧基甲基(methoxymethyl,MOM)也同样适用。与文献中报道的使用单质碘、七氧化二铼，和氧化铈的方法相比，则最明显的优点是能适用含碳-碳双键和/或诸如对甲氧基苄基那些容易被氧化的(p-meth0XybenZyl，PMB)保护基的底物。此外，所用催化剂磷钼酸价格比到目前为止文献中效果最好的七氧化二铼要低很多。具体实施例方式下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。表一.磷钼酸催化的过氧缩酮化反应示例，反应条件参见实施例一。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>I2253，1449，1422，1366，1064,955cm-1;ESI-MSm/z224.0([M+Na]+);ESI-HRMScalcd.forC9H15NO4Na([M+Na]4)224.08933’___found224.08934_ΓΛοOHOH“Datafor6h(whitesolid,Rf=0.3(2:10JX^UOOJIPE/EtOAc):M’p.70-71。C.1HNMR(Si)Ory^^OEtMHz，CDCl3)δ10.00(s,1H)，9.38(s，1H),4.18K^j5hk^J6h3)(q’J=7.2Hz,2H),2.58-2.83(m,2H)，2.34^}(dd，J=6.0，15.7Hz,1H)，1.92-2.06(m,1H),1.34-1.88(m,9H),1.29(t,J=7.2Hzs3H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ175.5，112.1，61.2，36.6,32.2’25.2，25.1,21.9，21.8，19.9,14.1;FT-IR(film)3421，2940,2866,1735，1448，1375,1181cm"1.AnalcalcdforCnH20O6:C___53.21,H8.12;found:C53.22,H8.12._~OOOHOH“Seeabove竹，於__OAcOnOHOHDatafor61(colorlessoil,Rf=0.2(1:1￥OOPE/EtOAc):1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.63ΓT(s,2H),2.58αJ=6.0Hz,2H),2.47(t,J=6.41Vs^061Hz,2H),2.25-2.36(m,2H),2.24(s,3H),(89)1.93-2.09(m,2H),1.59-1.71(m,2H),1.42(s,3H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ200.9,168.0,166.9,127.9,111.3’36.9，30.6,28.7，20.9，20.8，17.6’17.4;FT-IR(film)3428，2949,2872，1766，1650，1455，1365,1193’1164，1112，1012cm"1;ESI-MSm/z297.0([M+Na]+);ESI-HRMScalcd.forC12H18O7Na([M+Na]+)'___297.09447,found297.09471._CO2Bn~~CO2BnDatafor6m(colorlessoil,Rf=0.2(2:1OMgMΛMOMOHVhf-=JPE/EtOAc):1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.46LXJSmL0XfJ6m(s,2H),7.30-7.43(m,5H),7.06(dt,J=15.5,6.9Hz,1H),5.94(dt,·/=15.6，1.6Hz,1H),(9)5.19(s，2H),4.65(s,2H),3.61(t,J=5.5Hz,2H),3.39(s,3H),2.27-2.45(m,2H),1.77-1.93(m,2H),1.64-1.76(m，2H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ166.9,149.0,135.7，128.5,128.23,128.15，121.2,112.8,96.4,67.5,66.4,55.4,27.7，26.4，25.9,23.7;FT-IR(film)3419,2948，2885，1716，1699,1652，1455,1379，1262，741cm"1;ESI-MSm/z393.2([M+Na]4);MALDI-HRMScalcd.forC18H26O8Na___(ΓΜ+Naf)393.15199,found393.1519._OsiiHO~OHDatafor6n(colorlessoil,Rf=0.3(2:1ο乂06nPE/EtOAc):1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.34「n〕(br,2H),8.03(d,J=5.0Hz,2H),7.56(t,J=Bz0丨Βζ(89)7.4Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,2H),4.36(s,2H),1.82-1.96(m,4H),1.67-1.77(m,2H),1.24-1.47(m,4H),0.90(t,J=7.0Hz,3H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ167.7’133.3，129.8，129.6,128.4,113.6,65.1’29.1，25.9,25.7，23.1,22.8,13.9;FT-IR(film)3421，2959,2871,1719,1699’1466,1451,1380，1280’1117，712cm];ESI-MSm/z321.2([M+Na]+);MALDI-HRMScalcd.forC15H22OiNa___([M+Nap321.13086,found321.1314._Oii^OHOHTaDatafor6o(colorlessoil,Rf=0.2(3:1BnO.iJk^cOzEtBnOOIlPE/EtOAc):1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.784^^^^COzEtηΔΛ(s,2H),7.28-7.41(m,5H),6.41(s,1H),5.85V(s,1H),4.52(s,2H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),3.50(t，J=6.1Hz12H)，2.78(s,2H),1.49-1.73__(m,6H),1.35(t,J=7.1Hz,3H);13CNMR(75<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>向过氧化氢的乙醚溶液(ca.lM，5mL)中加入环己酮(98.Img,1.Ommo1)和磷钼酸(3mg,ca.0.02mmol)。反应液在室温搅拌3小时，加乙醚(20mL)稀释后用水洗涤(5mL)。水相用乙酸乙酯(3X20mL)反萃。合并有机相，依次用水(2X10mL)和饱和食盐水(2X10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。去除干燥剂和溶剂后用硅胶柱层析(2ln-hexane/EtOAc)分离得到白色固体(141mg,0.95mmol,95%yield):Μ·ρ·47-49"C(Terent'ev,A.0.；Platonov,Μ.Μ.；Ogibin,Y.N.；Nikishin,G.I.Synth.Commun.2007,37,1281-1287；m.p.48-50"C).1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.79(s,2H),1.84(t,J=5.7Hz,4H)，1.52-1.65(m，4H)，1.40-1.51(m，2H)。权利要求一种从酮、醛或缩酮出发，与过氧化氢来合成偕二过氧化合物的方法，其特征是用磷钼酸或磷钼酸的水合物作为催化剂。2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的酮或醛为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>所述的缩酮为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>所述的偕二过氧化合物为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>；其中RpR2为相同或不同的如下基团=IC1C6的烷基、取代的C1C6的烷基、苯基、取代苯基，或者R1AR2代表C5C8的环烷基或环烯基、取代的C5C8的环烷基或环烯基，所述的取代的C1C6的烷基、取代苯基或取代的C5C8的环烷基或环烯基上的取代基选自C1C6的烷基、C1C6的烷氧基、C1C6的酯基、OMOM、-CH=CHCO2BruOBz、OBn、-C(CH2)CO2Et、OPMB、0CH2CCH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>TBSO或CH2CH2CN,X代表CR3R4、NR3或0，R3、R4为相同或不同的选自H或C1C6的酯基的基团。3.如权利要求2所述的方法，其特征是所述的取代的C1C6的烷基或取代苯基上的取代基选自C1C6的烧氧基、OMOM、-CH=CHCO2BruOBz、OBn、-C(CH2)CO2Et、OPMB、OCH2CCH,Λτχ如权利要求2所述；k^x或，取代的五到八元环烷基或环烯基上的取代基为C1C6的烷基、TBSO、CH2CH2CN,CH2CH2COOEt或4.如权利要求1或2所述的方法，其特征是所述的反应温度为-10°C+30°C，反应时间为2-10小时，反应时酮、醛或缩酮的浓度为0.010.3M，所用反应物之间的摩尔比为酮、醛或缩酮磷钼酸为1(0.010.05)。5.如权利要求1或2所述的方法，其特征是所用过氧化氢为其在乙醚中的饱和溶液。6.一类偕二过氧化合物，其特征是结构式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中礼、R2如权利要求3所述，并且并且R2仅为如下基团取代的烷基0M0M、-CH=CHCO2Bn、OBz、OBn、-C(CH2)CO2Et、OPMB、OAc0012001、0^或(^X如权利要求3所述；或者RfR2代表C1C6的酯基、TBSO或CH2CH2CN取代的C5C8的环烷基或环烯基。7.权利要求6所述的偕二过氧化合物，其特征是结构式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>8.权利要求6或7所述的偕二过氧化合物的用途，其特征是用于合成抗疟化合物。全文摘要本发明为一种合成偕二过氧化合物的方法。本发明涉及到磷钼酸的一种新用途作为催化剂催化双氧水与羰基化合物的反应生成含双过氧键的产物。该类过氧化物可用来制备抗疟化合物。文档编号C07C407/00GK101823991SQ20091004718公开日2010年9月8日申请日期2009年3月6日优先权日2009年3月6日发明者伍贻康,李云,郝宏东申请人:中国科学院上海有机化学研究所