含过氧衍生物的双分子,其合成与治疗应用的制作方法

专利名称：含过氧衍生物的双分子,其合成与治疗应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及含过氧衍生物(dérivéperoxydique)的双分子(molécules duales)，尤其具有抗疟活性，还涉及其合成以及其治疗应用。
疟疾是世界上死亡率的主要传染性起因的一种，每年影响着100,000,000-200,000,000人。近年来观察到的疾病的显著增长是由于数个因素所致，包括-载体，即疟蚊属，其对常规廉价杀虫剂如DDT(三氯-1，1，1-双(对-氯苯基)-2，2-乙烷的缩写)变得愈发具有抗性。
-危险区域的人口增长，和主要地-很多恶性疟原虫菌株，即导致疾病致死形式的寄生虫，对常规使用的药物如氯喹和甲氟喹的抗性。对青蒿素(从黄花蒿提取的有效抗疟药)的发现将注意力集中到了具有内过氧化物功能的分子，如青蒿素。
青蒿素和其一些半合成衍生物，例如蒿甲醚和青蒿琥酯，已证明对抗性恶性疟原虫菌株具有很强活性。然而，这些天然化合物的高成本和不确定的供应产生重大缺点。因此，可以低价获得并提供类似于青蒿素作用机制(即对血红素(血红蛋白的组成基团的一种)和/或寄生蛋白质的烷基化效果)的合成抗疟化合物的优点将得以评估。
具有抗疟效果的合成过氧化物已例如记载在PCT国际申请WO03/000676中。
对具有改进药理学性质、使其适用作抗疟药物的化合物的探索使得本发明人开发出了新的合成策略，基于利用既能在该寄生虫中有效积累，也能施加相似于青蒿素效果的化合物。
本发明人观察到在具有抗疟性能的化合物和过氧化物型衍生物之间形成共价加成物提供了偶联产品，令人惊喜地，其各组分的渗透能力和活性之间具有对氯喹抗性菌株的协同效果，且通常对广泛范围的寄生虫具有高效能。这种以偶联产品形式提供的双分子是专利申请WO01/77105的主题。
本发明人目前已研发了上述类型分子族，但是具有少量立体异构体，这对于其用作药物而言是优点。本发明因此涉及这种双分子，涉及其合成，并涉及其生物应用，其证明对于治疗寄生虫疾病如疟疾是最有利的。
根据本发明的双分子对应于式(I) 其中-A表示具有抗疟活性(antipaludique)分子的残基和/或有助于该生物利用度(biodisponibilité)的残基，-p，p’和p”彼此独立地表示0或1，p或p”的至少之一等于1，-Y1和Y2，其可以相同或不同，表示直链、支链或环状C1-C6亚烷基链，任选地包括一个或多个胺、酰胺、硫代酰胺、磺酰基、磺酸基、磺酰胺、羰基、硫代羰基、羧基、硫代羧基、醚或硫醚基团，该亚烷基链任选地由一个或多个选自卤素原子、羟基、醛缩醇基和直链、支链或环状C1-C5烷基基团的基团取代，-U表示胺、酰胺、硫代酰胺、磺酰基、磺酸基、磺酰胺、羰基、硫代羰基、羧基、硫代羧基、醚或硫醚基团，-Z1和Z2，其可以相同或不同，表示饱和或不饱和的直链、支链或环状C1-C4亚烷基团，Z1或Z2之一可能没有，或Z1+Z2一起表示包括N和结合碳Cj的多环结构，-R1和R2，其可以相同或不同，表示氢原子或能够增加该双分子水溶性的官能团，-Rx和Ry一起形成环状过氧化物，包括4-8个环成员( )并且环结构中包括1或2个额外的氧原子(即该环中共计3-4个氧原子)，Cj为该环状过氧化物的环成员(sommets)之一，
·所述环状过氧化物由1-8个基团R3取代，其彼此可以相同或不同，占据过氧化物环碳原子上任意位置并且选自以下原子和基团氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、芳基(例如苯基)或杂芳基(例如吡啶基)、烷基或-O-烷基(所述烷基包含1-10个碳原子并且为直链、支链或环状)，或C3-C18单-、双-或三环结构，其也可包含一个或多个(例如1-6个)选自氧、氮和硫的杂原子，任选地由一个或多个选自卤素原子、羟基基团和直链、支链或环状C1-C6烷基的基团取代；这种环结构的例子是环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)和金刚烷基(含10个碳原子的三环结构)，·基团R3的至少之一不同于氢原子，·可以是由过氧化物环上的相邻碳原子携带的两个基团R3一起形成饱和或不饱和5-或6-元环结构，任选地在任意位置由一个或多个(例如1-3个)上述取代基R3取代，·可以是由过氧化物环的同一碳原子携带的两个基团R3一起形成如上所述单-、双-或三环结构(因此其位于过氧化物环上的螺位置)。
有利的是，残基A将根据本发明式(I)的化合物带入寄生虫，该化合物然后对血红素和/或寄生虫蛋白质施加烷基化作用。
式(I)的化合物可以以碱或与酸的加成盐形式存在。该加成盐也是本发明的一部分。这些盐有利地通过药物可接受酸来制备，但是适用于例如纯化或分离式(I)的化合物的其它酸的盐也是本发明的一部分。
根据本发明的化合物可以以水合物或溶剂合物的形式存在，即以与一个或多个水分子或与溶剂缔合或结合的形式。这些水合物和溶剂合物也是本发明的一部分。
本发明也针对式(I)分子的外消旋混合物和光学纯异构体，以及所述光学纯异构体的任意比例的混合物。也针对其非手性(achirales)分子。
在以上和在下文式(I)的化合物的定义中，除非文中另外指出，-术语“卤素原子”意图指F、Cl、Br或I原子，-术语“烷基”意图指由于烃分子中的氢原子的去除产生的一价基团(例如式-C2H5的乙基)，
-术语“亚烷基基团或链”意图指由于烃的两个不同碳原子上的两个氢原子的去除产生的二价基团(如例如式-CH2-CH2-的亚乙基链)，-术语“醛缩醇(acétal)基团”意图指环状或非环状乙酰基团。通过举例，可提及二甲氧基、二乙氧基、乙烷-1，2-二氧基、丙烷-1，3-二氧基和2，2-二甲基丙烷-1，3-二氧基基团，分别对应于以下通式 -表达“有助于生物利用度(biodisponibilité)的残基”意图指饱和或不饱和的C6-C18环状分子，或任选取代的直链C1-C18链，所述分子和所述链包括一个或多个选自N、O和S的杂原子。通过例举有助于生物利用度的残基例子，可以提及胍、吗啉代、肽或多胺残基，-表达“能够增加该双分子水溶性的官能团”意图指有利地选自-COOH、-OH或-N(Ra，Rb)的基团，其中Ra和Rb可以相同或不同，表示氢原子或直链、支链或环状C1-C5烷基基团，-术语“胺基团”意图指式-NRa-的基团，其中Ra定义如上，-术语“酰胺基团”意图指-NRa-CO-或-CO-NRa-的基团，其中Ra定义如上，-术语“硫代酰胺基团”意图指-NRa-CS-或-CS-NRa-的基团，其中Ra定义如上，-术语“磺酰基或磺酸基团”意图指分别为式-SO2-和-SO3-的基团，-术语“磺酰胺基团”意图指-NRa-SO2-或-SO2-NRa-的基团，其中Ra定义如上，-术语“羧基基团”意图指式-CO-O-或-O-CO-的基团，-术语“硫代羧基基团”意图指式-CS-O-或-O-CS-的基团，-术语“羰基和硫代羰基基团”意图指分别为式-CO-或-CS-的基团，-术语“醚和硫醚基团”意图指分别为式-O-或-S-的基团。
根据本发明的式(I)的化合物中，A可表示式(II)的含氮杂环 其中-R和R’，其可以相同或不同，各表示占据其所附环上不同位置的一个或多个(如1-3个)取代基，选自氢或卤素原子和基团-OH、-CF3、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基)、烷基或-O-烷基(所述烷基包含1-5个碳原子并且为直链、支链或环状)、-NO2或-N(Ra，Rb)，其中Ra和Rb可以相同或不同，表示氢原子或含1-5个碳原子的烷基并且为直链、支链或环状；R或R’的至少之一不同于氢原子；-R4表示氢原子或直链、支链或环状C1-C5烷基基团，或R4与式(I)的-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-基团中存在的碳或氮原子形成含5-8个环成员( )的环(例如哌嗪环)，-基团B1，C1，D1，B2，C2和D2表示氮原子或-CH＝环成员，只要基团B1，C1和D1之一表示氮原子且其它基团表示-CH＝环成员，或B2，C2和D2之一表示氮原子且其它基团表示-CH＝环成员，或基团B1，C1和D1之一和B2，C2和D2之一表示氮原子且其它基团表示-CH＝环成员。
式(II)的含氮杂环尤其可选自以下式(IIa)的氨基喹啉或式(III)的1，5-萘啶 其中R、R’和R4定义如上且B1表示氮原子且B2表示-CH＝环成员或B1表示-CH＝环成员且B2表示氮原子。
在式(IIa)的氨基喹啉中，可提及式(IIb)和(IIc)的氨基喹啉，其中R、R’和R4定义如上 在根据本发明的式(I)化合物中，A也可表示式(IV)的基团R5-CHOH- (IV)其中R5表示芳基基团(例如9-苯蒽烯基)或含氮杂环基(例如4-喹啉基)，任选地由一个或多个(例如1-3个)如上定义的基团R取代。
在根据本发明的式(I)化合物中，A也可表示式(V)的2-(氨基甲基)苯酚残基、选自式(VI)的氯胍衍生物的双胍残基、式(VII)的环氯胍(cycloguanil)衍生物、嘧啶残基且尤其是式(VIII)或(IX)的嘧啶甲胺(pyriméthamine)残基、或式(X)的吖啶残基，其中式R，R’，Ra和Rb定义如上
因此，根据残基A的性质，可获得各种式(I)化合物的亚组。
例如，当A表示上述定义的式(II)含氮杂环时，则得到对应于式(Ibis)的本发明化合物 尤其是，当A表示根据以上定义的式(IIa)的氨基喹啉型的含氮杂环，则获得对应于式(Iter)的本发明化合物 在根据本发明的式(I)的双分子中，尤其可提及的是那些其中Rx和Ry一起形成含5或6个环成员且在环状结构中包括1个额外的氧原子(即环中共3个氧原子)的环状过氧化物，Cj为该环状过氧化物的环成员(sommets)之一，所述环状过氧化物由1-4个基团R3取代，R3可相同或不同，定义如上。
该过氧化物环尤其可以组成如下-式(XI)的三烷
其中R3表示1-4个基团，其可以相同或不同，定义如上，或-式(XII)的trioxolanes 其中R3’表示1或2个基团，其可以相同或不同，选自以下原子和基团氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、芳基(例如苯基)或杂芳基(例如吡啶基)、烷基或-O-烷基(所述烷基包含1-10个碳原子并且为直链、支链或环状)，或C3-C18单-、双-或三环结构，其也可包含一个或多个(例如1-6个)选自氧、氮和硫的杂原子，任选地由一个或多个选自卤素原子、羟基基团和直链、支链或环状C1-C6烷基的基团取代；这种环结构的例子是环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)和金刚烷基(adamantyle)(含10个碳原子的三环结构)，·基团R3’的至少之一不同于氢原子，·可以是由过氧化物环的同一碳原子携带的两个基团R3’一起形成如上所述单-、双-或三环结构(因此其位于过氧化物环上的螺位置)。
在式(XI)和(XII)中，碳Cj如式(I)中所定义，即其对应于环状过氧化物和在氮原子、碳Cj与基团Z1和Z2之间形成的杂环之间的结合碳。
在式(XI)的三烷中，尤其可以提及对应于式(XIa)的那些 其中该圆圈弧线表示饱和或不饱和的5-或6-元环状结构，Cj定义如上，且R6、R7和R8，其彼此可以相同或不同，选自以下原子和基团氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、芳基(例如苯基)或杂芳基(例如吡啶基)、烷基或-O-烷基(所述烷基包含1-10个碳原子并且为直链、支链或环状)。
在式(XIa)中，R6、R7和R8有利地表示氢原子或直链或支链C1-C10烷基。
在式(XI)的三烷中，还可提及对应于式(XIb)的那些，其中Cj定义如上且R6、R7和R8相关于式(XIa)而定义 在式(XI)的三烷中，还可提及对应于式(XIc)的那些 其中Cj定义如上且R3”表示1-4个基团，其彼此可以相同或不同，占据过氧化物环碳原子上任意位置并且选自以下原子和基团氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、芳基(例如苯基)或杂芳基(例如吡啶基)、烷基或-O-烷基(所述烷基包含1-10个碳原子并且为直链、支链或环状)，或C3-C18单-、双-或三环结构，其也可包含一个或多个(例如1-6个)选自氧、氮和硫的杂原子，任选地由一个或多个选自卤素原子、羟基基团和直链、支链或环状C1-C6烷基的基团取代；这种环结构的例子是环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基)和金刚烷基(含10个碳原子的三环结构)，·基团R3”的至少之一不同于氢原子，·可以是由过氧化物环的同一碳原子携带的两个基团R3”一起形成如上所述单-、双-或三环结构(因此其位于过氧化物环上的螺位置)。
在式(XIc)中，R3”有利地表示1-4个选自氢原子和直链或支链C1-C10烷基的基团，或由该过氧化物环的同一碳原子携带的两个基团R3”一起形成如上定义的单-、双-或三环结构。
本发明尤其针对对应于包括式(IIa)氨基喹啉和式(XI)过氧化物结构的偶联(couplage)产物的双分子；该分子对应于式(XIII)，其中R，R’，B1，B2，Y1，U，Y2，p，p’，p”，Z1，Z2，Cj，R1，R2，R3和R4定义如上 本发明也针对对应于包括式(IIa)氨基喹啉和式(XIa)过氧化物结构的偶联产物的双分子；该分子对应于式(XIIIa)，其中R，R’，B1，B2，Y1，U，Y2，p，p’，p”，Z1，Z2，Cj，R1，R2，R4，R6，R7和R8定义如上 本发明也针对对应于包括式(IIa)氨基喹啉和式(XIb)过氧化物结构的偶联产物的双分子；该分子对应于式(XIIIb)，其中R，R’，B1，B2，Y1，U，Y2，p，p’，p”，Z1，Z2，Cj，R1，R2，R4，R6，R7和R8定义如上
本发明也针对对应于包括式(IIa)氨基喹啉和式(XIc)过氧化物结构的偶联产物的双分子；该分子对应于式(XIIIc)，其中R，R’，B1，B2，Y1，U，Y2，p，p’，p”，Z1，Z2，Cj，R1，R2，R3”和R4定义如上 本发明也针对对应于包括式(IIa)氨基喹啉和式(XII)过氧化物结构的偶联产物的双分子；该分子对应于式(XIV)，其中R，R’，B1，B2，Y1，U，Y2，p，p’，p”，Z1，Z2，Cj，R1，R2，R3，和R4定义如上
在上述各种通式中，R和R，有利地为-R和R’表示单一取代基，即R或R’表示氢原子且R和R’另一个选自卤素原子和基团-CF3、-N(Ra，Rb)和-O-烷基，其中烷基基团是直链、支链或环状C1-C5烷基基团，Ra和Rb定义如上，或-R和R’均表示选自卤素原子和基团-CF3、-N(Ra，Rb)和-O-烷基的基团，其中烷基基团是直链、支链或环状C1-C5烷基基团，Ra和Rb定义如上。
至于式(I)的分子中存在的式-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”基团，其作为残基A和由Rx与Ry形成的环状过氧化物之间的偶联臂(bras decouplage)，被有利地选择以调节分子水溶性，从而给予其最佳活性。
在这一方面，尤其可提及根据本发明的式(I)的分子，其中p、p’和p”定义如上-Y1和Y2，其可以相同或不同，表示直链、支链或环状C1-C6亚烷基链，任选地包括一个或多个胺、酰胺、羰基或醚基团，该亚烷基链任选地由一个或多个选自卤素原子、羟基、醛缩醇基和直链、支链或环状C1-C5烷基基团的基团取代，-U表示胺、酰胺、羰基、羧基或醚基团。
也可提及根据本发明的式(I)的分子，其中-或p’＝p”＝0，p＝1且Y1表示直链、支链或环状(有利地是直链或支链)C1-C6亚烷基链，任选地如上述被取代，-或p＝p’＝1，p”＝0，Y1表示直链、支链或环状(有利地是直链或支链)C1-C6亚烷基链，任选地如上述被取代，且U表示胺、酰胺、羰基、羧基或醚基团，
-或p＝p’＝p”＝1，Y1和Y2表示直链、支链或环状(有利地是直链或支链)C1-C6亚烷基链，任选地如上述被取代，且U表示胺、酰胺、羰基、羧基或醚基团。
根据本发明的式(I)的其它分子是使得Z1和Z2，其可以相同或不同，均表示直链或支链C1-C4亚烷基基团。尤其可以提及根据本发明(I)的分子其中Z1和Z2均表示亚乙基基团，从而与氮原子和结合碳Cj形成哌啶环。
以下所给的式(I)的各组成基团的各种定义可以彼此结合，从而形成根据本发明双分子的各种亚组。尤其可提及对应于式(XV)或(XVI)的双分子，其中R，R’，B1，B2，Y1，U，Y2，p，p’，p”，R1，R2，R3，R3，和R4定义如上 根据本发明式(I)的化合物另一亚组可以是-A表示具有抗疟活性的分子残基和/或有助于生物利用度的残基，后者在饱和或不饱和C6-C18环状分子中或在取代或未取代直链C1-C18链中具有一个或多个选自N、O和S的杂原子，例如胍、吗啉代、肽或多胺残基，-p、p’和p”彼此独立地表示0或1，p或p”至少之一等于1，-Y1和Y2，其可以相同或不同，表示直链或支链C1-C5亚烷基链，合适时包括一个或多个胺、酰胺、磺酰胺、羧基、硫代羧基、羰基、醚、硫醚或硫代羰基基团，该C1-C5亚烷基链在合适时由直链或支链C1-C5烷基基团取代，-U是胺、酰胺、硫代酰胺、磺酰基、羰基、硫代羰基、羧基、硫代羧基(C(O)＝S)、醚、硫醚或磺酸基(SO3)官能，-Z1和Z2，其可以相同或不同，表示饱和或不饱和的直链、支链或环状C1-C4亚烷基团，Z1或Z2之一可能没有，或Z1+Z2一起表示包括N和结合碳Cj的多环结构，-R1和R2，其可以相同或不同，表示氢原子或能够增加该双分子水溶性的官能团，有利地选自-COOH、-OH和-N(Ra，Rb)，其中Ra和Rb可以相同或不同，表示氢原子或直链、支链或环状C1-C5烷基基团，-Rx和Ry一起形成环状过氧化物，包括4-8个环成员并且环结构中包括1或2个额外的氧原子(即该环中共计3至4个氧原子)，Cj为该环状过氧化物的环成员之一，所述环状过氧化物由1-4个基团R3取代，其彼此可以相同或不同，占据过氧化物环碳原子上任意位置并且选自以下原子和基团氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、芳基或杂芳基(例如苯基或吡啶基)、烷基或-O-烷基，所述烷基包含1-6个碳原子并且为直链、支链或环状，C3-C18单-、双-或三环结构，该结构也可包含一个或多个(例如1-6个)选自氧、氮和硫的杂原子，任选地由直链、支链或环状C1-C6烷基取代；这种环结构的例子是环己基或金刚烷基团(含10个碳原子的三环结构)，·基团R3的至少之一不同于氢原子，·可以是由过氧化物环上的相邻的两个基团R3一起形成饱和或不饱和5-或6-元环结构，任选地在任意位置由一个或多个(例如1-3个)上述取代基R3取代。
本发明的主题还在于制备如上定义的式(I)的分子的方法。该方法包括使A的反应性衍生物(例如卤化的衍生物)和包括残基Rx和Ry的过氧化物衍生物反应从而在这些衍生物之间形成如上相关于式(I)定义的偶联臂-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-。
通过根据常规技术实施反应，本领域技术人员将容易获得各种合成路径。对于含残基Rx和Ry的过氧化物衍生物合成而言，可参考例如S. “The Chemistry of Peroxides”，John Wiley and Sons Ltd.，1983。
因此，用于制备含作为残基A的如上定义的式(IIa)氨基喹啉的式(I)的双分子，可使式(XVII)化合物与式(XVIII)的化合物反应 式(XVII)中R，R’，B1，B2，R4，Y1，Y2，U，p，p’和p”如上式(I)和(IIa)定义，且Gf表示官能团(有利地，羟基或离去基团如卤素原子)，式(XVIII)中Z1，Z2，R1，R2，Cj，Rx和Ry如式(I)中所定义。
可由此获得根据本发明对应于式(Iter)的化合物，定义如上。
备选地，为获得式(I)的化合物，其中p＝1且其含有作为残基A的式(IIa)氨基喹啉，式(XIX)的化合物可与式(XX)的化合物反应
式(XIX)中，R，R’，B1，B2，R4和Y1定义如上式(I)和(IIa)，且“hal”表示卤素原子，式(XX)中U，Y2，p’，p”，Z1，Z2，R1，R2，Cj，Rx和Ry定义如式(I)(有利地，p’＝1且U＝-NH2)。
为获得式(I)的化合物，其中p＝p’＝1，p”＝0且U表示式-NH-CO-的酰胺基团，一个备选方案可为将如上定义的式(XVIII)的化合物与光气或光气衍生物(例如三光气)反应，且随后与式(XXI)的化合物反应，其中R，R’，B1，B2，R4和Y1定义如上式(I)和(IIa) 而且，为获得式(I)的化合物，其中p＝p’＝1，p”＝0且U表示式-O-CO-的羧基，一个备选方案可为将式(XXII)的化合物 其中R，R’，B1，B2，R4和Y1定义如上式(I)和(IIa)，与光气或光气衍生物(例如三光气)反应，且随后与以上定义的式(XVIII)的化合物反应。
上述为获得根据本发明式(I)化合物的偶联反应有利地在极性溶剂中，在有机或无机碱存在下，且于环境温度下进行。
偶联反应之后，合适时，进行与药物可接受酸反应，从而获得盐形式的偶联产物。为该目的，通过加入药物可接受有机或无机酸将碱性氮质子化。可提及的药物可接受有机盐例子是柠檬酸盐、酒石酸盐、反丁烯二酸盐和乳酸盐。可提及的药物可接受无机盐例子是盐酸盐和磷酸盐。反应可由2当量的酸进行。随后若需要的话，质子化产物被回收且置于一个或多个纯化步骤。
为获得如上定义的式(XIX)中间体，可如下进行a)式(XXIII)的化合物 其中，R，R’，B1，和B2定义如上式(IIa)，且“hal”表示卤素原子，与式R4-NH-Y1-U1的氨化衍生物反应，其中R4和Y1定义如上且U1表示基团-OH，-Cl，-Br，-I，-NH2，-NHR4，-COR4或-COOR4(有利地U1＝-OH)，其得到式(XXIV)的化合物 b)用卤素(“hal”)取代基团U1，卤素有利地为溴原子，从而得到式(XIX)的化合物。
步骤a)有利地在185℃温度下搅拌进行。式R4-NH-Y1-U1的氨化衍生物可以5摩尔当量的比例使用。冷却后，所得产物可通过加入10％氢氧化钠进行沉淀并用甲醇冲洗。
步骤b)有利地在160℃下通过加入HBr/H2SO4混合物进行3小时30分钟。在中和之后，通过萃取，例如用甲苯，回收产物。
根据本发明式(I)的化合物中A定义如上并且不同于式(IIa)的基团，该(I)的化合物的获得方式可相似于上述反应，但是适当地根据本领域熟练人员的有机化学技术，用A的另一反应性衍生物代替起始化合物(XVII)，(XIX)，(XXI)或(XXII)。
本发明的主题还在于定义如上的式(XVIII)和(XX)的化合物。这些化合物适用作根据本发明式(I)化合物的合成中间体。
以下实施例描述了根据本发明一些化合物的制备。这些实施例并非限制性的，并且仅用作阐述本发明。这些实施例参考附

图1-12，该附图分别描述了以下化合物的合成PA 1010，PA 1011，PA 1025(和其盐PA 1047和PA 1042)，PA 1128，PA 1102，PA 1035，PA 1020，PA 1021(和其盐PA 1040)，PA 1026，PA 1069，PA 1080和PA 1097。
1-PA1010，外消旋混合物的合成(附图1)7-氯-N-{2-[6-异丙基-8a-甲基-4a，7，8，8a-四氢-1’H-螺[1，2，4-苯并三英(benzotrioxine)-3，4’-哌啶]-1’-基]乙基}喹啉-4-胺1-1三烷3的合成在圆底烧瓶中于氩气气氛下，0.66g(3.3mmol)的Boc-哌啶酮2(根据J.McGuire等，J.Med.Chem.1998，41，1409-1416描述的方法制备)溶解于2ml干二氯甲烷中。将该混合物冷却到-20℃并加入0.46ml(3.6mmol)BF3OEt2，随后加入0.5ml(0.33mmol)的驱蛔素1溶液(根据Meunier等在PCT国际申请WO01/77105中记载的方法制备，以二氯甲烷中0.66M溶液形式)。每15分钟，将42μl(0.33mmol)的BF3OEt2以及随后的0.5ml(0.33mmol)的驱蛔素1加入该反应混合物。这种分次加入操作进一步重复8次。随后通过加入5ml饱和NaHCO3水溶液停止该反应并加入50ml二氯甲烷。有机相用100ml二氯甲烷萃取，通过加入Na2SO4干燥并过滤，且溶剂于真空蒸发。残余物随后通过色谱柱(SiO260 ACC 6-35μm，洗提液70/20/10，v/v/v，正己烷/醚/二氨甲烷)纯化。从该柱出来的产物由TLC(SiO260 F 254，由磷钼酸显现)控制并且回收三烷。合并含有三烷3的相并且将溶剂蒸发，得到鉴定为该三烷3的油0.20g(产率＝16％)。
1-2三烷4的合成0.46g(1.2mmol)三烷3溶解于3ml乙酸乙酯中。环境温度下，将0.7ml在乙酸乙酯中3M的HCl溶液滴加到该混合物中。混合物搅拌过夜。加入50ml醚并且过滤沉淀。由20ml醚冲洗粉末并真空干燥2小时。获得鉴定为化合物4的白色粉末0.28g(产率＝70％)。
1-37-氯-4-(β-羟基乙基氨基)喹啉5的合成4，7-二氯喹啉(50.0g，252mmol)与2-氨基乙醇(46.26g，757mmol)的混合物在磁力搅拌和150℃下加热15分钟，然后在185℃加热30分钟。在回到环境温度之后，固体悬浮于250ml的10％w/v氢氧化钠水溶液。通过烧结玻璃过滤所得沉淀，用水冲洗，随后在125ml甲醇中回流15分钟。在回到环境温度后，通过烧结玻璃过滤沉淀，用40ml甲醇冲洗3次且随后真空下干燥。获得的产物5是白色粉末形式52.28g(产率＝93％)。
1-47-氯-4-(β-溴乙基氨基)喹啉6的合成将氢溴酸(22.5ml，414mmol)以及随后的硫酸(7.5ml，140mmol)滴加到7-氯-4-(β-羟基乙基氨基)喹啉5(15g，67mmol)上，用冷水浴冷藏该反应介质。随后反应介质在165℃加热3小时30分钟，随后倾入300ml冷水。随后通过加入NaHCO3(pH约9)调节该pH并且该介质随后在甲苯(300ml)回流下萃取15分钟。收集有机相并且通过在-18℃结晶过夜，过滤，并随后真空干燥获得产物610.55g(产率＝55％)。
1-5PA 1010的合成
PA 1010(+相关对映体)0.14g(0.46mmol)三烷4和0.13g(0.46mmol)化合物6溶于10ml的DMF中。0.14ml(1mmol)三乙胺被加入所得混合物并且该混合物在环境温度在搅拌下放置96h。随后加入50ml水，并且用3×100ml的醚萃取该化合物。蒸发掉有机相溶剂并随后用色谱柱(SiO260 ACC 6-35μm，洗脱液99/1，v/v，醚/三乙胺)纯化粗产物。从柱中出来的产物由TLC(SiO260 F 254，在UV下显现)控制。当化合物6不再出现时，改变洗脱相(80/20，v/v，二氯甲烷/三乙胺)并且回收偶联产物。蒸发掉含偶联产物的相的溶剂，并且该粗产物溶于100ml醚中并且用5ml水冲洗。有机相的干燥是通过加入Na2SO4，过滤和蒸发。所得油溶于最小量的二氯甲烷中，向其中加入相同量的正己烷，且随后真空蒸发24h，得到鉴定为PA 1010白色粉末0.08g(产率＝35％)。Mp(熔点)134-135℃(分解)。
RMN1H(300MHz，298K，CDCl3)δ，ppm8,55(d，J＝5,1Hz，1H，HC2’)，7,97(d，J＝2,1Hz，1H，HC8’)，7,66(d，J＝9,0Hz，1H，HC5’)，7,40(dd，J＝9,0Hz，J＝2,1Hz，1H，HC6’)，6,38(d，J＝5,4Hz，1H，HC3’)，6,01(m，1H，NH)，5,45(d，J＝4,8Hz，1H，HC6)，4,06(s宽，1H，HC5)，3,32(td，J＝5,1Hz，J＝5,4Hz，2H，HC11’)，2,81(t，J＝6,0Hz，2H，HC12’)，2,73-2,46(m，4H+1H，H-哌啶酮+HC9)，2,29-2,22(m，1H+2H，HC12+HC8)，2,10-1,76(m，4H，H-哌啶酮)，1,54-1,52(m，1H，HC9)，1,13(s宽，3H，HC11)，1,06(d，J＝4,8Hz，3H，HC13，HC14)，1,04(d，J＝4,8Hz，3H，HC13，HC14).RMN13C(100MHz，293K，CDCl3)δ，ppm152,58(C2’)，150,58(C7)，150,09(C4’)，149,39(C9’)，135,26(C7’)，129,13(C8’)，125,84(C6’)，121,60(C5’)，117,66(C10’)，116,36(C6)，101,31(C3)，99,71(C3’)，79,18(C10)，67,60(C5)，55,25(C12’)，49,94，49,62(C15，C16，C17，C18)，39,36(C11’)，35,50(C15，C16，C17，C18)，35,03(C12)，26,59(C8)，25,68(C9)，21,86，21,56(C13，C14)，19,76(C11).SM(DCI/NH3＞0)m/z(％)472(MH+，100)).
元素分析对于C26H34N3O3Cl·0.5H2O％理论值C 64.92，H 7.33，N 8.73；％实验值C 64.53，H 7.52，N 8.41。
2-PA 1011，外消旋混合物的合成(附图2)7-氯-N-{2-[6-异丙基-8a-甲基-4a，7，8，8a-四氢-1’H-螺[1，2，4-苯并三英(benzotrioxine)-3，4’-哌啶]-1’-基]丙基}喹啉-4-胺 PA 1011(+相关对映体)0.10g(0.33mmol)的三烷4和0.10g(0.33mmol)的化合物8(4-(3-溴丙基氨基)-7-氯喹，根据J.Lhomme等，J.Med.Chem.1977，20，106-113描述的方法制备)溶于10ml DMF中。随后如以上实施例1-5中所述执行工序，使用0.10ml(0.74mmol)三乙胺。获得鉴定为PA 1011的白色粉末0.05g(产率＝33％)。Mp140-141℃(分解)。
RMN1H(300MHz，298K，CDCl3)δ，ppm8,52(d，J＝5,4Hz，1H，HC2’)，7,95(d，J＝2,1Hz，1H，HC8’)，7,77(d，J＝9,0Hz，1H，HC5’)，7,56(m，1H，NH)，7,39(dd，J＝9,0Hz，J＝2,1Hz，1H，HC6’)，6,34(d，J＝5,4Hz，1H，HC3’)，5,50(d，J＝4,8Hz，1H，HC6)，4,08(s宽，1H，HC5)，3,40(td，J＝4,8Hz，J＝4,8Hz，2H，HC11’)，2,74(m，2H，HC12’)，2,66(t，J＝5,4Hz，2H，HC13’)，2,34-1,71(m，8H+2H+1H，H-哌啶酮+HC8+HC9)，1,58-1,54(m，1H，HC9)，1,20-1,09(s宽，3H，HC11)，1,08(d，J＝6,6Hz，3H，HC13，HC14)，1,06(d，J＝6,6Hz，3H，HC13，HC14).SM(DCI/NH3＞0)m/z(％)486(MH+，100)).
元素分析对于C27H36N3O3Cl·0.5H2O％理论值C 65.50，H 7.53，N 8.48；％实验值.C 65.78，H 7.36，N 8.12。
3-PA 1025，非手性(achirale)分子，和其盐PA 1047和PA 1042的合成(附图3)7-氯-N-[1，2，5-三氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基]喹啉-4-胺3-13-甲基-3-[(三乙基甲硅烷基)二氧基]丁醇9的合成该工序根据P.M.O’Neill等(Tetrahedron Letters，42，2001，4569-4571)中描述的方法来执行。
3-2PA 1023的合成10.72g(48mmol)的3-甲基-3-[(三乙基甲硅烷基)二氧基]丁醇9和29.05g(145mmol)的N-(丁氧基羰基)-4-哌啶酮2溶解于250ml的氯仿中。6.47g(34mmol)的对-甲苯磺酸在环境温度下于氩气下加入，且该混合物放置搅拌30分钟。将反应介质直接通过色谱法SiO2(60 ACC 70-200μm，洗脱液20/80，v/v，醚/戊烷)纯化。从该柱出来的产物由TLC(SiO260 F 254，由硫酸显现)控制。将含产物相的溶剂蒸发，得到鉴定为PA 1023的白色固体4.03g(产率＝30％)。Mp69-70℃。
3-3PA 1024的合成0.27g(0.94mmol)PA 1023溶解于3ml乙酸乙酯中。环境温度下，将0.5ml在乙酸乙酯中3M的HCl溶液滴加到该混合物中。混合物搅拌1h。随后真空蒸发溶剂至4/5ths并加入30ml醚。所出现的沉淀被过滤，由20ml醚冲洗并真空干燥2小时。获得鉴定为PA 1024的白色粉末0.12g(产率＝56％)。Mp155℃(分解)。
3-4PA 1025的合成
PA 10250.47g(2.11mmol)PA 1024和0.60g(2.11mmol)化合物6溶于25ml的DMF中。0.65ml(4.6mmol)三乙胺被加入所得混合物中，并且该混合物在环境温度在搅拌下放置72h。真空蒸发掉DMF并随后用色谱柱(SiO260 ACC 70-200μm，洗脱液80/19/1，v/v/v，醚/甲醇/三乙胺)纯化残余物。从柱中出来的产物由TLC(SiO260 F254)控制。蒸发掉含偶联产物的相的溶剂，并且该粗产物溶于300ml醚中并且用100ml水冲洗。有机相的干燥是通过加入Na2SO4，过滤和真空蒸发24h，得到鉴定为PA 1025白色粉末0.25g(产率＝30％)。Mp156℃(分解)。
RMN1H(400MHz，233K，CDCl3)δ，ppm8,54(d，J＝5,2Hz，1H，HC2’)，7,93(d，J＝2,0Hz，1H，HC8’)，7,68(d，J＝8,8Hz，1H，HC5’)，7,40(d，J＝7,6Hz，HC6’)，6,38(d，J＝5,6Hz，1H，HC3’)，6,15(s，1H，HN)，3,91(s宽，1H，HC5)，3,49(d，J＝11,6Hz，1H，HC5)，3,31(s，2H，HC11’)，3,12-1,60(m，8H，H-哌啶酮)，2,82(s，2H，HC12’)，1,55(s，3H，HC7，HC8)，1,14(s，3H，HC7，HC8).RMN13C(100MHz，233K，CDCl3)δ，ppm152,70(C2’)，150,05(C4’)，149,15(C9’)，135,26(C7’)，128,94(C8’)，125,91(C6’)，121,91(C5’)，117,54(C10’)，100,82(C3)，99,78(C3’)，77,87(C6)，67,15(C5)，55,15(C12’)，49,83 et 49,51(C9，C12)，35,23(C11’)，28,80(C10，C11)，23,36，22,33(C7，C8).SM(DCI/NH3＞0)m/z(％)392(MH+，100).
元素分析对于C20H26N3O3Cl％理论值C 61.30，H 6.69，N 10.72；％实验值C 61.31，H 6.59，N 10.44。
3-5PA 1042的合成
PA 10420.18ml的12M盐酸稀释于2ml丙酮。将该溶液逐滴倾入0.40g(1.01mmol)的PA 1025在18ml丙酮中的溶液。所得悬浮液下搅拌下倾入200ml醚。过滤混合物，用100ml醚冲洗沉淀且随后真空干燥，得到鉴定为PA1042的白色粉末0.44g(产率＝95％)。Mp174℃(分解)。
RMN1H(300MHz，298K，DMSOd6)δ，ppm14,61(s，1H，HN)，11,41(s，1H，HN)，9,76(s，1H，HN)，8,82(d，J＝9,0Hz，HC5’)，8,66(d，J＝6,9Hz，HC2’)，8,13(s，1H，HC8’)，7,79(dd，J＝9,0Hz，J＝1,8Hz，1H，HC6’)，7,05(d，J＝7,2Hz，HC3’)，4,02(m，2H，HC11’)，3,80-3,40(m，2H+2H+2H，HC5+HC12’+H-哌啶酮)，3,07(m，3H，H-哌啶酮)，2,08(m，3H，H-哌啶酮)，1,37-1,06(m，6H，HC7，HC8).SM(ES/MS＞0，MeOH)m/z(％)392,25(MH+，100).
元素分析对于C20H26N3O3Cl·2HCl·1.4H2O％理论值C 49.02，H 6.33，N 8.57；％实验值C 48.73，H 5.93，N 8.50。
3-5PA 1047的合成 PA 1047执行以上3-5所述工序，使用2ml丙酮中稀释的0.14ml的15M磷酸。获得0.54g的PA1047(产率＝90％)。Mp173℃(分解)。
RMN1H(300MHz，298K，DMSOd6)δ，ppm8,98(m，6H，HN+H2PO4)，8,44(m，2H，HC2’+HC5’)，7,87(s，1H，HC8’)，7,58(d，J＝7,2Hz，1H，HC6’)，6,72(d，J＝7,2Hz，HC3’)，3,70-3,50(m，4H，HC11’+HC5)，2,89(s，2H，HC12’)，2,72(s，4H，H-哌啶酮)，2,26-1,76(m，4H，H-哌啶酮)，1,36-0.93(m，6H，HC7，HC8).SM(DCI/NH3＞0)m/z(％)392(MH+，9).
4-PA 1128，非手性分子，的合成(附图4)N-(7-氯喹啉-4-基)-N’-[2-(3，3-二甲基-1，2，5-三氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基]乙-1，2-二胺4-1[2-(3，3-二甲基-1，2，5-三氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基]氢基甲酸叔-丁酯23的合成0.50g(2.23mmol)的PA 1024和0.50g(2.23mmol)的2-(boc-氨基)乙基溴化物溶解于40ml DMF中。将0.69ml(4.91mmol)三乙胺加入所得混合物，并且该混合物在环境温度下搅拌放置72h。真空蒸发掉DMF并随后用色谱柱(SiO260 ACC 70-200μm，洗脱液乙酸乙酯/MeOH/三乙胺(90/9/1，v/v/v))纯化残余物。蒸发掉含偶联产物的相的溶剂，并且该残余物随后溶于50ml醚中并且用50ml水冲洗。有机相的干燥是通过加入Na2SO4，过滤和真空蒸发24h，得到鉴定为产物23的白色粉末0.21g(产率＝28％)。
4-2化合物24的合成0.21g(0.63mmol)化合物23溶解于4ml乙酸乙酯和3ml甲醇中。环境温度下，将5ml在乙酸乙酯中的3M HCl溶液滴加到该混合物中。混合物搅拌24h。随后真空蒸发溶剂至4/5ths并加入30ml醚。所出现的沉淀被过滤，由20ml醚冲洗并真空干燥2小时。获得鉴定为化合物24的白色粉末0.17g(产率＝定量)。
4-3PA 1128的合成
PA 11280.10g(0.31mmol)的24和0.89g(0.31mmol)的6溶解于5mlDMF中。将0.14ml(1.02mmol)三乙胺加入所得混合物，并且该混合物在环境温度下搅拌放置72h。蒸发掉DMF并随后用色谱柱(SiO260 ACC 70-200μm，洗脱液CH2Cl2/MeOH/三乙胺(24.9/75/0.1，v/v/v))纯化残余物。蒸发掉含偶联产物的相的溶剂，并且该残余物随后溶于50ml醚中并且用50ml水冲洗。有机相的干燥是通过加入Na2SO4，过滤和真空蒸发，得到鉴定为PA 1128的油0.004g(产率＝3％)。
RMN1H(300MHz，298K，CDCl3)δ，ppm8,53(d，J＝5,4Hz，1H，HC2’)，7,96(d，J＝2,1Hz，1H，HC8’)，7,78(d，J＝9,0Hz，1H，HC5’)，7,38(dd，J＝9,0Hz，J＝2,2Hz，HC6’)，6,39(d，J＝5,4Hz，1H，HC3’)，6,01(s，1H，NH)，3,75(s宽，1H；HC5)，3,45(m，1H+2H，HC5+，HC11’)，3,07(t，J＝6,3Hz，HC12’)，2,77(m，2H，HC14’)，2,56(m，2H+2H，HC15’+H-哌啶酮)，2,45(m，2H，H-哌啶酮)，1,79(m，4H，H-哌啶酮)，1,50(s，3H，HC7，HC8)，1,12(s，3H，HC7，HC8).SM(DCI/NH3＞0)m/z(％)435(MH+，5).
5-PA 1102，非手性分子，的合成(附图5)N-[3-(3，3-二甲基-1，2，5-三氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-3-氧代丙基]-6-甲氧基喹啉-8-胺5-13-(6-甲氧基喹啉-8-基氨基)丙酸26的合成5.0g(19.56mmol)的氢溴酸6-甲氧基-8-氨基喹啉，1.48ml(21.51mmol)的丙烯酸和5.45ml(39.12mmol)的三乙胺溶解于25ml的甲苯中，且于110℃搅拌加热16小时。10ml的10％(w/v)氢氧化钠水溶液随后被加入并且反应介质在100℃搅拌维持20分钟。在回到环境温度之后，该含有甲苯的相被除去并且由100ml氯仿萃取水相。水相随后通过加入乙酸酸化直到pH为5-6。过滤所得沉淀并且随后用水冲洗。在真空干燥之后，所得化合物26为绿色粉末形式1.77g(产率＝37％)。
5-2PA 1102的合成 PA 11020.50g(2.23mmol)PA 1024和0.55g(2.23mmol)化合物26溶于20ml的DMF中。1.23ml(11.17mmol)N-甲基吗啉和1.16g(2.23mmol)的PYBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷并磷)被相继加入所得混合物中。该混合物在环境温度在搅拌下放置24h。加入80ml的二氯甲烷后，有机相用300ml NaHCO3饱和溶液冲洗，而后用两次200ml水冲洗。真空蒸发掉有机相溶剂，得到油。并随后用色谱柱(SiO260 ACC 70-200μm，洗脱液乙酸乙酯/三乙胺(90/10，v/v))纯化残余物。合并含偶联产物的相，并且用1l水冲洗。有机相的干燥是通过加入Na2SO4，过滤和真空蒸发，得到鉴定为PA 1102白色粉末0.63g(产率＝71％)。Mp138℃(分解)。
RMN1H(300MHz，298K，CDCl3)δ，ppm8,55(d，J＝4,2Hz，1H，HC2’)，7,94(dd，J＝8,1Hz，J＝2,1Hz，1H，HC4’)，7,32(dd，J＝8,1Hz，J＝4,2Hz，HC3’)，6,42(m，1H，HN)，6,38(m，1H+1H，HC5’+HC7’)，3,91(s，3H，HC14’)，3,67(q，J＝5,7Hz，HC11’)，3,65(m，1H，HC5)，3,57-3,35(m，1H+4H，HC5+H-哌啶酮)，2,77(t，J＝6,6Hz，，2H，HC12’)，2,34(m，1H，H-哌啶酮)，2,06(m，3H，H-哌啶酮)，1,49(s，3H，HC7，HC8)，1,13(s，3H，HC7，HC8).SM(DCI/NH3＞0)m/z(％)416(MH+，62).
元素分析对于C22H29N3O5％理论值C 63.60，H 7.04，N 10.11；％实验值C 63.63，H 6.76，N 10.11。
6-PA 1035，非手性分子，的合成(附图6)
7-三氟甲基-N-[1，2，5-三氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基]喹啉-4-胺6-17-三氟甲基-4-(β-羟基乙基氨基)喹啉10的合成在磁力搅拌和150℃下加热4-氯-7-(三氟甲基)喹啉(1.0g，4.7mmol)与2-氨基乙醇(0.86g，14.1mmol)的混合物15分钟，然后在185℃加热30分钟。在回到环境温度之后，固体悬浮于5ml的10％w/v氢氧化钠水溶液。通过烧结玻璃过滤所得沉淀，用水冲洗，随后在10ml乙醇中回流15分钟。在回到环境温度后，加入水直到沉淀出现，通过烧结玻璃过滤沉淀，用10ml水冲洗3次且随后真空下干燥。获得的产物10是白色粉末形式0.82g(产率＝68％)。Mp181-182℃。
6-27-三氟甲基-4-(β-溴乙基氨基)喹啉11的合成将氢溴酸(0.88ml，16.2mmol)以及随后的硫酸(0.29ml，5.5mmol)滴加到7-三氟甲基-4-(β-羟基乙基氨基)喹啉10(0.67g，2.6mmol)上，用冷水浴冷藏该反应介质。随后反应介质在165℃加热3小时30分钟，随后倾入10ml冷水。随后通过加入NaHCO3(pH约9)调节该pH并且该介质随后在甲苯(300ml)回流下萃取15分钟。收集有机相并且通过在-18℃结晶过夜，过滤，并随后真空干燥获得产物110.48g(产率＝58％)。Mp106℃(分解)。
6-3PA 1035的合成 PA10350.18g(0.8mmol)PA 1024和0.24g(0.7mmol)化合物11溶于5ml的乙腈中。0.34g(3.2mmol)Na2CO3被加入所得混合物中，并且该混合物在环境温度在搅拌下放置45分钟。该混合物随后在40℃加热45分钟，在50℃加热45分钟，在60℃加热45分钟，且在70℃加热1小时30分钟。然后过滤反应混合物，蒸发掉溶剂并且用色谱柱(SiO260 ACC 70-200μm，洗脱液80/20，v/v，二氯甲烷/三乙胺)纯化残余物。从柱中出来的产物由TLC(SiO260 F 254)控制。蒸发掉含偶联产物的相的溶剂，并且该粗产物溶于50ml醚中并且用10ml水冲洗。有机相的干燥是通过加入Na2SO4，过滤和真空蒸发24h，得到鉴定为PA 1035白色粉末0.46g(产率＝13％)。
RMN1H(300MHz，298K，CDCl3)δ，ppm8,63(d，J＝5,1Hz，1H，HC2’)，8,30(s，1H，HC8’)，7,92(d，J＝8,7Hz，1H，HC5’)，7,64(dd，J＝8,7Hz，J＝1,5Hz，HC6’)，6,48(d，J＝5,4Hz，1H，HC3’)，6,23(s，1H，HN)，3,79(s宽，1H，HC5)，3,59(s宽，1H，HC5)，3,38(s，2H，HC12’)，2,87(t，J＝5,7Hz，2H，HC13’)，2,74-1,90(m，8H，H-哌啶酮)，1,37(s，3H，HC7，HC8)，1,04(s，3H，HC7，HC8)；Mp154℃(分解)；SM(DCI/NH3＞0)m/z(％)426(MH+，100％).
7-PA 1020，非手性分子(附图7)的合成7-氯-N-[2-(7，14，15-三氧杂-3-氮杂二螺[5.1.5.2]十五烷-3-基)乙基]喹啉-4-胺7-1制备该1，2，4-trioxolanes的一般工序采用臭氧发生器(TrailigazLI，1981)来从氧气产生臭氧。酮O-甲基肟酮衍生物和N-Boc-哌啶酮2溶解在20/80，v/v，的二氯甲烷/戊烷混合物中，随后置于0℃。首先将反应介质用氧气鼓泡吹扫5分钟，随后用臭氧鼓泡10分钟(流速200l/h，功率0.6A)。随后溶液通过氧气鼓泡吹扫5分钟，且接着用氩气鼓泡10分钟。随后用旋转蒸发器将反应粗产物在28℃浓缩。由此获得的油随后在二氧化硅柱上色谱分离。
7-2trioxolane PA1014的合成二氯甲烷(20ml)/戊烷(80ml)混合物中O-甲基肟环己酮34(0.636g，5mmol)，根据Donaruma等，J.Org.Chem.，1957，22，1024中所述方法制备，和化合物2(1.99g，10mmol)的溶液通过根据以上7-1详述的一般工序用臭氧鼓泡处理。该所得反应粗产物随后在二氧化硅柱(SiO260 AAC 6-35μm，洗脱液65/35，v/v，己烷/醚)上色谱分离。在从15ml乙醇/水(2/1，v/v)混合物中重结晶得到PA1014，以白色粉末形式0.22g(产率＝14％)。
7-3trioxolane PA1015的合成PA 1014(0.610g，1.95mmol)溶于3ml乙酸乙酯中，且随后在870μl乙酸乙酯中预先稀释的12M盐酸(290μl，3.48mmol)被倾入。混合物保持在环境温度磁力搅拌17小时。随后通过加入25ml二乙醚沉淀产物，且随后通过烧结玻璃过滤。在用醚冲洗和真空干燥后，得到白色粉末形式的产物PA 10150.25g(产率＝51％)。
7-4PA 1020的合成 PA 1020PA 1015(0.18g，0.73mmol)和(0.21g，0.73mmol)化合物6悬浮于5ml的二甲基甲酰胺中随后滴加226μl(1.62mmol)三乙胺。该介质在环境温度搅拌保持89h。在加入70ml水之后，用100ml二乙醚萃取水相，然后用NaCl饱和并且用100ml醚萃取两次。合并醚相，用Na2SO4干燥，在旋转蒸发器上浓缩，然后在二氧化硅(SiO260 ACC 6-35μm，洗脱液醚/三乙胺(9.9/0.1，v/v)上色谱分离。合并含PA 1020的相并且蒸发溶剂，得到白色粉末0.09g(产率＝29％)。Mp153℃(分解)。
RMN1H(400MHz，298K，CDCl3)δ，ppm8,53(d，J＝5,6Hz，1H，HC2’)，7,99(d，J＝1,5Hz，1H，HC8’)，7,68(d，J＝6,9Hz，1H，HC5’)，7,40(dd，J＝5,6Hz和J＝1.5Hz，1H，HC6’)，6,39(d，J＝5,6Hz，1H，HC3’)，6,10(s宽，1H，HN)，3,33(m，2H，HC11’)，2,82(t，2H，HC12’)，2,72和2,57(2m，2H和2H，HC12和HC13)，1,94(m，4H，HC11+HC14)，1,81-1,57(m，14H，HC6+HC7+HC9+HC10)，1,47(m，1H，HC8)，1,40(m，1H，HC8).RMN13C(100MHz，298K，CDCl3)δ，ppm152,02(C2’)，150,33(C4’)，148,92(C9’)，135,54(C7’)，128,77(C8’)，125,97(C6’)，121,55(C5’)，117,59(C10’)，109,93(C3)，107,20(C5)，99,64(C3’)，55,29(C12’)，51,04(C12，C13)，39,57(C11’)，34,83(C11，C14)，34,96和24,19(C6，C7，C9，C10)，25,24(C8).SM(ES/MS＞0)m/z(％)418,25(MH+).
元素分析对于C22H28CIN3O3％理论值C 63.22，H 6.75，N 10.05；％实验值C 63.26，H 6.74，N 9.76。
通过根据以下条件测定化合物纯度Beckman Coulter ODS C18柱，5μm，4.6×250mm；洗脱液AH2O 0.1％TFA，B90/10CH3CN/H2O 0.1％TFA，梯度40分钟内10％-100％的B，随后20分钟100％的B。流速1ml/min.μ＝254nm。注入体积10μl。甲醇中1mg/ml的样品。纯度98％。
8-PA 1021，非手性分子，和其盐PA1040(附图8)的合成7-氯-N-[2-(1H-二螺[哌啶-4，3’-[1，2，4]trioxolane-5’，2”-三环[3.3.1.13，7]癸]-1-基)乙基]喹啉-4-胺8-1O-甲基肟2-金刚烷酮35的合成3.76g(45mmol)甲氧基胺，以盐酸形式，与4.36g(55.1mmol)哌啶被加入30ml甲醇中4.51g(30mmol)的2-金刚烷酮。该反应介质在环境温度下搅拌66h，溶剂在真空蒸发，且该残余物随后用50ml二氯甲烷和50ml水稀释。分离有机相并且随后含水相再次用30ml二氯甲烷萃取。合并有机相，用30ml的稀盐酸(1M)和30ml盐水冲洗两次，且随后在硫酸镁上干燥。过滤且在旋转蒸发器中蒸发之后，获得白色粉末形式的产物353.57g(产率＝66％)。
8-2trioxolane PA1016的合成该化合物根据美国专利6486199(Vennerstrom等)中所述工序合成。O-甲基肟2-金刚烷酮35(0.9g，5mmol)和2(1.99g，10mmol)在二氯甲烷(20ml)/戊烷(80ml)混合物中的溶液通过根据以上7-1详述的一般工序用臭氧鼓泡处理。该所得反应粗产物随后在二氧化硅柱(SiO260 AAC 6-35μm，洗脱液80/20，v/v，己烷/醚)上色谱分离。在从15ml乙醇/水(2/1，v/v)混合物中重结晶得到N-Boc-trioxolanePA1016，以白色粉末形式0.37g(产率＝21％)。
8-3trioxolane PA1017的合成在800μl乙酸乙酯中预先稀释的12M盐酸266μl(3.20mmol)被倾入3ml乙酸乙酯中0.65g(1.78mmol)的PA1016。混合物保持在环境温度磁力搅拌20小时。随后通过加入25ml二乙醚沉淀产物，且随后通过烧结玻璃过滤。在用醚冲洗和真空干燥后，得到白色粉末形式的产物PA 10170.42g(产率＝78％)。
8-4PA 1021的合成 PA 1021PA 1017(0.32g，1.06mmol)和(0.30g，1.06mmol)化合物6悬浮于10ml的二甲基甲酰胺中，随后滴加326μl(2.33mmol)三乙胺。该介质在环境温度磁力搅拌保持112h。在加入100ml水之后，用100ml二乙醚萃取水相，然后用NaCl饱和并且用100ml醚萃取两次。合并醚相，用Na2SO4干燥，在旋转蒸发器上浓缩，然后在二氧化硅(SiO260 ACC 6-35μm，洗脱液97/3，v/v，乙酸乙酯/三乙胺)上色谱分离。合并含PA 1021的相并且蒸发溶剂，得到白色粉末0.25g(产率＝52％)。Mp130℃。
RMN1H(400MHz，298K，CDCl3)δ，ppm8,53(d，J＝5,6Hz，1H，HC2’)，7,98(d，J＝1,5Hz，1H，HC8’)，7,69(d，J＝6,9Hz，1H，HC5’)，7,40(dd，J＝5,6Hz和J＝1.5Hz，1H，HC6’)，6,38(d，J＝5,6Hz，1H，HC3’)，6,10(s宽，1H，HN)，3,33(m，2H，HC11’)，2,82(m，2H，HC12’)，2,73和2,57(2m，2H和2H，HC7和HC8)，1,94(m，2H+2H，HC6+HC9)，2,04-1,70(m，14H，H-金刚烷).RMN13C(100MHz，298K，CDCl3)δ，ppm152,95(C2’)，150,30(C4’)，149,00(C9’)，135,49(C7’)，128,81(C8’)，125,95(C6’)，121,57(C5’)，117,60(C10’)，112,34(C3)，107,27(C5)，99,64(C3’)，55,32(C12’)，51,12(C7，C8)，39,56(C11’)，34,95(C6，C9)，37,11，36,76，35,24，35,15，27,21，26,81(C-金刚烷).SM(ES/MS＞0，MeOH)m/z(％)470,05(MH+，38).
元素分析对于C26H32CIN3O3％理论值C 66.44，H 6.86，N 8.94；％实验值C 66.66，H 6.75，N 8.60。纯度98％(根据以上7-4所述方案的HPLC测定)。
8-5PA 1040的合成 PA 1040500μl(0.50mmol)在醚中的1M盐酸被加入0.11g(0.24mmol)溶解在2.5ml氯仿的PA 1021中。在加入15ml醚后，离心悬浮液并且所得颗粒随后用醚(两次15ml)而后15ml戊烷相继冲洗。真空干燥后，得到白色粉末形式的PA10400.13g(产率＝98％)。Mp189℃(分解)。
RMN1H(300MHz，298K，DMSOd6)δ，ppm14,60(s宽，1H，HNC4’)，11,50(s宽，1H，HNC14’)，9,76(s宽，1H，HNC2’)，8,81(d，J＝9,3Hz，1H，HC5’)，8,66(d，J＝6,9Hz，1H，HC2’)，8,13(d，J＝1,8Hz，1H，HC8’)，7,79(dd，J＝9,3Hz和J＝1,8Hz，1H，HC6’)，7,05(d，J＝6,9Hz，1H，HC3’)，4,04(s宽，2H，HC11’)，3,67-3,15(m，2H+2H，HC7+HC8)，3,41(s宽，2H，HC12’)，2,50-1,66(m，2H+2H+14H，HC6+HC9+H-金刚烷).SM(ES/MS＞0，MeOH)m/z(％)470,15(MH+).
元素分析对于C26H32CIN3O3·2HCl·3H2O％理论值C 52.29，H 6.75，N 7.03；％实验值C 52.22，H 6.68，N 7.10。
9-PA1026，非手性分子的合成(附图9)N4-[2-(1H-二螺[哌啶-4，3’-[1，2，4]trioxolane-5’，2”-三环[3.3.1.13，7]癸]-1-基)乙基]-N6，N6-二甲基喹啉-4，6-二胺9-16-二甲基氨基-4-(β-羟基乙基氨基)喹啉13的合成4-氯-6-二甲基氨基喹啉12(4.92g，24mmol，根据Riegel等，J.Am.Chem.Soc.，1946，68，1264中所述的方法制备)与2-氨基乙醇(43.99g，720mmol)的混合物在磁力搅拌和150℃下加热15分钟，然后在185℃加热30分钟。在回到环境温度之后，固体悬浮于25ml的10％w/v氢氧化钠水溶液和165ml水。通过烧结玻璃过滤所得沉淀，用水冲洗，随后真空下干燥。获得的产物是白色粉末形式4.86g(产率＝88％)。
9-26-二甲基氨基-4-(β-溴乙基氨基)喹啉14的合成将氢溴酸(6.6ml，122mmol)以及随后的硫酸(2.2ml，41.4mmol)滴加到6-二甲基氨基-4-(β-羟基乙基氨基)喹啉13(4.56g，19.7mmol)上，用冷水浴冷藏该反应介质。随后反应介质在165℃加热3小时30分钟，随后倾入71ml冷水。随后通过加入NaHCO3(pH约9)调节该pH并且该介质随后在甲苯(71ml)回流下萃取15分钟。收集有机相并且通过在-18℃结晶过夜，过滤，并随后用己烷冲洗且真空干燥获得产物3.28g(产率＝57％)。
9-3PA 1026的合成 PA 10260.30g(0.99mmol)PA 1017和0.29g(0.99mmol)6-二甲基氨基-4-(β-溴乙基氨基)喹啉14悬浮于10ml的二甲基甲酰胺中。随后滴加305μl(2.18mmol)三乙胺。该介质在环境温度在磁力搅拌下放置113h。随后加入100ml水，用100ml的二乙醚萃取水相，然后用NaCl饱和并用两次100ml醚萃取。合并醚相，用Na2SO4干燥，在旋转蒸发器中浓缩且随后在二氧化硅(SiO260 ACC 6-35μm，洗脱液二氯甲烷/三乙胺(9/1，v/v))上色谱分离。从柱中出来的产物由TLC(SiO260 F 254)控制。在用二氯甲烷/己烷沉淀之后，获得白色粉末形式的PA10260.14g(产率＝30％)。
RMN1H(300MHz，298K，CDCl3)δ，ppm8,36(d，J＝5,1Hz，1H，HC2’)，7,96(d，J＝9,3Hz，1H，HC8’)，7,32(dd，J＝9,3Hz和J＝2,4Hz，1H，HC7’)，6,66(d，J＝2,4Hz，1H，HC5’)，6,36(d，J＝5,1Hz，1H，HC3’)，5,99(s宽，1H，HN)，3,35(m，2H，HC11’)，2,85(m，2H，HC12’)，2,69和2,63(2m，2H和2H，HC7和HC8)，2,04-1,71(m，2H+2H+14H，HC6+HC9+H-金刚烷).SM(ES/MS＞0，MeOH)m/z(％)479,45(MH+).
元素分析for C28H38N4O3·H2O％理论值C 67.71，H 8.12，N 11.28；％实验值C 67.78，H 8.02，N 11.13。纯度99％(根据上述7-4方法由HPLC测定)10-PA1069，非手性分子的合成(附图10)7-氯-N-{2-[2-(1H-二螺[哌啶-4，3’-[1，2，4]trioxolane-5’，2”-三环[3.3.1.13，7]癸]-1-基)乙氧基]乙基}喹啉-4-胺
PA 106910-12-[2-(7-氯喹啉-4-基氨基)乙氧基]乙醇21的合成4，7-二氯喹啉(5.0g，25.0mmol)和2-(2-氨基乙氧基)乙醇(10.51g，100.0mmol)的混合物在135℃、在磁力搅拌下加热5小时。冷却之后，反应介质溶解于200ml二乙醚并且该搅拌于环境温度维持过夜。形成的固体残余物得以分离，且随后溶解于500ml二氯甲烷/三乙胺(9/1，v/v)的混合物中且过滤通过包含二氧化硅床(SiO260AAC 70-200μm)的烧结玻璃。该产物随后由乙醇(21)从二氧化硅上洗脱。醇相被合并并且蒸发。加入50ml二氯甲烷到残余物并且该有机相由两次50ml水冲洗。该有机相被回收、通过Na2SO4干燥、且随后在旋转蒸发器中蒸发。在真空干燥之后，得到米色粉末形式的化合物215.03g(产率＝75％)。
10-2[2-(2-溴乙氧基)乙基]-(7-氯喹啉-4-基)胺22的合成将氢溴酸(5.9ml，109.1mmol)以及随后的硫酸(2.0ml，37.0mmol)滴加到4.7g的化合物21(17.6mmol)上，用冷水浴冷藏该反应介质。随后反应介质在155℃加热2小时30分钟，随后倾入70ml冷水。随后通过加入NaHCO3(pH约9)调节该pH并且该介质随后在甲苯(71ml)回流下萃取20分钟。收集有机相并且通过在-18℃结晶过夜，过滤，用己烷冲洗并随后真空干燥获得化合物221.77g(产率＝31％)。
10-3PA 1069的合成0.50g(1.66mmol)PA 1017和0.77g(1.66mmol)化合物22溶解于25ml的二甲基甲酰胺中。随后滴加508μl(3.64mmol)三乙胺。该介质在环境温度在磁力搅拌下保持101h。加入100ml二氯甲烷之后，有机相用饱和了NaHCO3的200ml水冲洗一次，然后用200ml水冲洗3次。有机相用Na2SO4干燥，在旋转蒸发器中浓缩且随后在二氧化硅(SiO260 ACC 6-35μm，洗脱液乙酸乙酯/三乙胺(90/10，v/v))上色谱分离。从二氯甲烷/正己烷中重结晶并且真空干燥之后，获得白色粉末形式的PA10690.29g(产率＝35％)。Mp144℃(分解)。
RMN1H(300MHz，298K，CDCl3)δ，ppm8,53(d，J＝5,4Hz，1H，HC2’)，7,99(d，J＝2,1Hz，1H，HC8’)，7,86(d，J＝9,0Hz，1H，HC5’)，7,44(dd，J＝9,0Hz和J＝2,1Hz，1H，HC6’)，6,42(d，J＝5,4Hz，1H，HC3’)，5,86(s宽，1H，HN)，3,83(m，2H，HC12’)，3,70(m，2H，HC14’)，3,51(m，2H，HC11’)，2,78-2,60(m，2H+2H+2H，HC15’+HC7+HC8)，2,05-1,70(m，2H+2H+14H，HC6+HC9+H-金刚烷).SM(ES/MS＞0，MeOH)m/z(％)514,25(MH+).
元素分析对于C28H36CIN3O4％理论值C 65.42，H 7.06，N 8.17；％实验值C 65.32，H 7.02，N 8.08。
11-PA1080，非手性分子的合成(附图11)N-{2-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]乙基}-1H-二螺[哌啶-4，3’-[1，2，4]trioxolane-5’，2”-三环[3.3.1.13，7]癸烷]-1-羧酰胺 PA 1080544μl(3.87mmol)的无水三乙胺被加入预先真空干燥的在15ml干二氯甲烷中的0.53g(1.76mmol)PA 1017。该溶液随后滴加到在5ml干二氯甲烷中的0.19g(0.65mmol)三光气溶液。反应介质在环境温度、磁力搅拌下保持1h。而且，272μl(1.94mmol)的无水三乙胺被加入在15ml干二氯甲烷中0.39g(1.76mmol)的27(根据Meunier等在PCT国际申请WO 01/77105中描述的方法制备)的溶液。随后该溶液转移到初始反应介质并且整个混合物在磁力搅拌下、于环境温度维持16h。加入100ml二氯甲烷之后，有机相用饱和了NaHCO3的200ml水冲洗一次，然后用两次200ml水冲洗。随后有机相用Na2SO4干燥，浓缩，且随后在二氧化硅(SiO260 ACC 6-35μm，洗脱液乙酸乙酯/三乙胺(90/10，v/v))上色谱分离。从二氯甲烷/二乙醚混合物中重结晶后，所得化合物在75ml氯仿中被吸收。有机相依次用150ml水、150ml盐水、和用三次150ml水冲洗。随后该有机相用Na2SO4干燥，在旋转蒸发器中浓缩，且真空干燥。获得白色粉末形式的PA10800.20g(产率＝23％)。Mp192℃(分解)。
RMN1H(250MHz，298K，CDCl3)δ，ppm8,41(d，J＝5,6Hz，1H，HC2’)，7,89(d，J＝2,0Hz，1H，HC8’)，7,86(d，J＝8,8Hz，1H，HC5’)，7,47(s宽，1H，HNC12’)，7,34(dd，J＝8,8Hz和J＝2,0Hz，1H，HC6’)，6,21(d，J＝5,6Hz，1H，HC3’)，5,30(t，J＝6,4Hz，1H，HNC13’)，3,69和3,32(2m，2H和2H，HC11’和HC12’)，3,52(m，2H+2H，HC7+HC8)，1,93-1,66(m，2H+2H+14H，HC6+HC9+H-金刚烷).SM(ES/MS＞0，MeOH)m/z(％)513,30(MH+).
元素分析对于C27H33CIN4O4·0.7H2O％理论值C 61.69，H 6.59，N 10.66；％实验值C 61.69，H 6.09，N 10.35。
12-PA1097，非手性分子的合成(附图12)2-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]乙基-1H-二螺[哌啶-4，3’-[1，2，4]trioxolane-5’，2”-三环[3.3.1.13，7]癸烷]-1-羧酸酯 PA 1097269μl(1.92mmol)的无水三乙胺被加入在15ml干二氯甲烷中的0.42g(1.92mmol)化合物5预先真空干燥)。所得溶液随后加到在5ml干二氯甲烷中的0.21g(0.71mmol)三光气。反应介质在环境温度、磁力搅拌下保持3小时30分钟。而且，594μl(4.22mmol)的无水三乙胺被加入在15ml干二氯甲烷中的干PA1017(0.58g，1.90mmol)的溶液。随后该溶液转移到初始反应介质并且整个混合物在磁力搅拌下、于环境温度维持1小时45分钟。加入100ml二氯甲烷之后，有机相用饱和了NaHCO3的200ml水冲洗，然后用两次150ml水冲洗。随后有机相用Na2SO4干燥，旋转蒸发器中浓缩，且随后在二氧化硅(SiO260 ACC 6-35μm，洗脱液乙酸乙酯/三乙胺(90/10，v/v))上色谱分离。合并含产物的部分，蒸发掉溶剂并加入75ml氯仿。有机相用两次150ml水冲洗，随后用MgSO4干燥。加入一定体积的己烷，随后整个混合物在旋转蒸发器中浓缩，且真空干燥。获得白色粉末形式的PA10970.07g(产率＝7％)。Mp159℃(分解)。
RMN1H(300MHz，298K，CDCl3)δ，ppm8,55(d，J＝5,4Hz，1H，HC2’)，7,97(d，J＝2,1Hz，1H，HC8’)，7,72(d，J＝8,7Hz，1H，HC5’)，7,40(dd，J＝8,7Hz，J＝2,1Hz，1H，HC6’)，6,37(d，J＝5,4Hz，1H，HC3’)，6,31(s宽，1H，HN)，4,56(m，2H，HC12’)，3,60-3,52(m，2H+2H+2H，HC7+HC8+HC12’)，2,05-1,63(m，2H+2H+14H，HC6+HC9+H-金刚烷).SM(DCI/NH3＞0)m/z(％)514(MH+).
元素分析对于C27H32CIN3O5·1H2O％理论值C 60.95，H 6.44，N 7.90；％实验值C 60.88，H 5.75，N 7.73。
除了以上给出了获得其的详细方案的这些化合物以外，根据本发明的式(I)的其它化合物在下表中组合到一起；这些实施例并非限制性的并且仅仅是阐述本发明。
表









对根据本发明的式(I)的偶联产物的药理学研究显示其表现出抗疟活性。
既然关于常用的抗疟药物对致死性种类恶性疟原虫菌株的抵抗现象正在研发之中，并且既然通过疫苗(正在对其进行大量研究)进行的保护可能在数年内都不会实现，则上述效果的获得就更加有利。
根据本发明的双分子对恶性疟原虫(P.falciparum)的抗疟活性研究以下给出了对于在人类红血细胞中培养的恶性疟原虫的体外获得的结果。
1.恶性疟原虫培养基恶性疟原虫菌株根据Trager和Jensen(Science，1976，193，673-675)的方法连续培养；该寄生虫保持在人类红血细胞(O±)中，在补充了25mM Hepes+24mM NaHCO3+2mM L-谷氨酰胺和5％的所有类型人血清的RPMI 1640培养基中被稀释到2％血液寄生虫水平。该寄生虫在潮湿气氛和5％CO2以及37℃下培养。FcB1-Columbia和FcM29-Cameroon菌株分别具有中等(IC5066nM)和极强(IC50258nM)氯喹抗性。青蒿素对这2种菌株的IC50值分别为11nM和5nM。
2.化学敏感性测试根据Desjardins等(Antimicrob.Agents Chemother.，1979，16，710-718)的放射性微量法进行抗疟活性测试。各分子测试3次。该试验在96-孔微量培养板上执行。恶性疟原虫菌株在补充了2％血细胞比容的5％人血清并且血液寄生虫水平为1.5％的RPMI 1640溶液中培养。对于每一试验，该寄生虫都用浓度减少的测试化合物在37℃、潮湿气氛与5％CO2中培养48h。青蒿素和氯喹二磷酸酯用作参照分子。测试化合物的第一稀释液是在二甲基亚砜中1mg/ml。后续子溶液的稀释范围也在二甲基亚砜中制备。每一个子稀释都是在补充5％人血清的RPMI 1640中随后稀释到1/50th，所有的稀释都在37℃执行。这些稀释液随后被加入微量培养板中的培养基内的寄生虫。在加入测试化合物之后，该寄生虫在含有5％人血清和1％二甲基亚砜的RPMI1640中培养。寄生虫生长的测量是通过引入氚标记的次黄嘌呤(开始暴露于该测试化合物后24h加入)并且与在没有测试化合物的情况(作为100％)下的引入相比较。IC50值(抑制50％寄生虫生长所需浓度)的测定是通过使用GraphPad Prism 4处理软件(GraphPad SoftwareInc.，5755 Oberlin Drive，#110，San Diego，CA 92121，USA)，绘制抑制百分数与剂量对数的关系图而得。
3.结果根据本发明的式(I)化合物的IC50值低于1μM。对于所使用的菌株，测试的大多数式(I)的化合物的IC50值可比拟于青蒿素的IC50值，或甚至更好。
在所测试化合物对于一种或其它菌株，即对于FcB1-Colombia菌株(对氯喹具有中等抗性的菌株)和对于FcM29-Cameroon菌株(对氯喹具有高抗性的菌株)的IC50值之间没有测量到显著区别。
通过实施例，化合物PA1011，PA1021和PA1026对于FcM29-Cameroon菌株的IC50值分别等于13nM，6nM和4.4nM。
本发明针对开发这些偶联产物的性能以用作药物和研发具有抗疟性能的药物组合物。
固此，根据其另一方面，本发明的主题是药物，其包括式(I)的化合物、或后者具有药物可接受酸的加成盐、或者式(I)化合物的水合物或溶剂合物。
这些药物用于治疗学中，用于疟疾的预防和治疗。
根据其另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括作为活性成分的根据本发明的化合物。这些药物组合物包含有效量的根据本发明式(I)的至少一种化合物，或所述化合物的药物可接受盐，水合物或溶剂合物，和至少一种药物可接受赋形剂。根据药物形式和所需施用方式，所述赋形剂选自本领域技术人员公知的有用赋形剂。
在本发明用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉、外用、局部、气管内、鼻内、经皮、或直肠施用的药物组合物中，以上式(I)的活性要素或其可能的盐、溶剂合物或水合物，可以以单位施用(unitaired’administration)形式、作为与常规药物赋形剂的混合物而施用，用于预防或治疗疟疾。
合适的单位施用形式包括口服形式例如片剂、软或硬胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下，含服，气管内，眼内或鼻内施用形式，以及通过吸入、外用、经皮、皮下、肌内或静脉施用形式，直肠施用形式、和植入。对于外用而言，根据本发明的化合物可以采用膏状物、凝胶、软膏剂或洗剂。优选的施用途径是口服、直肠和可注射途径。
通过实施例，以片剂形式的根据本发明的化合物的单位施用形式可包括以下组分根据本发明的化合物 50.0mg甘露醇 223.75mg交联甲羧纤维素钠(Sodium croscaramellose)6.0mg玉米淀粉15.0mg羟基丙基甲基纤维素 2.25mg硬脂酸镁3.0mg可存在具体情况，其中更高或更低剂量是合适的；这些剂量并未脱离本发明的范围。根据通常实践，对每个病人合适的剂量是由医师根据施用模式和所述病人重量与反应而决定。
根据其另一方面，本发明也涉及用于治疗或预防疟疾的方法，其包括给病人施用有效量的根据本发明式(I)化合物，或其药物可接受盐或水合物或溶剂合物中的一种。
本发明也涉及生物活性试剂，其活性成分由根据本发明的化合物组成。这些试剂可用作任何抗疟活性研究中的参考或标准。
权利要求
1.对应于式(I)的化合物 其中-A表示具有抗疟活性分子的残基和/或有助于该生物利用度的残基，-p，p’和p”彼此独立地表示0或1，p或p”的至少之一等于1，-Y1和Y2，其可以相同或不同，表示直链、支链或环状C1-C6亚烷基链，任选地包括一个或多个胺、酰胺、硫代酰胺、磺酰基、磺酸基、磺酰胺、羰基、硫代羰基、羧基、硫代羧基、醚或硫醚基团，该亚烷基链任选地由一个或多个选自卤素原子、羟基、醛缩醇基和直链、支链或环状C1-C5烷基基团的基团取代，-U表示胺、酰胺、硫代酰胺、磺酰基、磺酸基、磺酰胺、羰基、硫代羰基、羧基、硫代羧基、醚或硫醚基团，-Z1和Z2，其可以相同或不同，表示饱和或不饱和的直链、支链或环状C1-C4亚烷基团，Z1或Z2之一可能没有，或Z1+Z2一起表示包括N和结合碳Cj的多环结构，-R1和R2，其可以相同或不同，表示氢原子或能够增加该双分子水溶性的官能团，-Rx和Ry一起形成环状过氧化物，包括4-8个环成员并且环结构中包括1或2个额外的氧原子，Cj为该环状过氧化物的环成员之一，·所述环状过氧化物由1-8个基团R3取代，其彼此可以相同或不同，占据过氧化物环碳原子上任意位置并且选自以下原子和基团氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、芳基或杂芳基、烷基或-O-烷基，所述烷基包含1-10个碳原子并且为直链、支链或环状，或C3-C18单-、双-或三环结构，其也可包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，任选地由一个或多个选自卤素原子、羟基基团和直链、支链或环状C1-C6烷基的基团取代，·基团R3的至少之一不同于氢原子，·可以由过氧化物环上的相邻碳原子携带的两个基团R3一起形成饱和或不饱和5-或6-元环结构，任选地在任意位置由一个或多个如上定义的取代基R3取代，·可以由过氧化物环的同一碳原子携带的两个基团R3一起形成如上定义的单-、双-或三环结构，该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，也呈水合物或溶剂合物的形式。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，特征在于A表示具有抗疟活性的分子残基，该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，也呈水合物或溶剂合物的形式。
3.根据权利要求1或权利要求2的式(I)的化合物，特征在于A表示式(II)的含氮杂环 其中-R和R’，其可以相同或不同，备表示占据其所附环上不同位置的一个或多个取代基，选自氢或卤素原子和基团-OH、-CF3、芳基、杂芳基、烷基或-O-烷基、-NO2或-N(Ra，Rb)，其中Ra和Rb可以相同或不同，表示氢原子或含1-5个碳原子的烷基并且为直链、支链或环状；R或R’的至少之一不同于氢原子；-R4表示氢原子或直链、支链或环状C1-C5烷基基团，或R4与式(I)的-(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”-基团中存在的碳或氮原子形成含5-8个环成员的环，-基团B1，C1，D1，B2，C2和D2表示氮原子或-CH＝环成员，只要基团B1，C1和D1之一表示氮原子且其它基团表示-CH＝环成员，或B2，C2和D2之一表示氮原子且其它基团表示-CH＝环成员，或基团B1，C1和D1之一和B2，C2和D2之一表示氮原子且其它基团表示-CH＝环成员，该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，也呈水合物或溶剂合物的形式。
4.根据在前权利要求任一项的式(I)的化合物，特征在于A表示式(IIa)的氨基喹啉或式(III)的1，5-萘啶 其中R、R’和R4如权利要求3中定义且或B1表示氮原子且B2表示-CH＝环成员，或B1表示-CH＝环成员且B2表示氮原子，该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，也呈水合物或溶剂合物的形式。
5.根据在前权利要求任一项的式(I)的化合物，特征在于A表示式(IIb)或(IIc)的氨基喹啉 其中R、R’和R4如权利要求3中的定义，该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，也呈水合物或溶剂合物的形式。
6.根据权利要求1或权利要求2的式(I)的化合物，特征在于A表示式(IV)，(V)，(VI)，(VII)，(VIII)，(IX)或(X)的残基，其中R，R’，Ra和Rb如权利要求3中的定义且R5表示芳基基团或含氮杂环残基，任选地由一个或多个基团R取代R5-CHOH- (IV) 该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，也呈水合物或溶剂合物的形式。
7.根据在前权利要求任一项的式(I)的化合物，特征在于Rx和Ry一起形成含5或6个环成员且在环状结构中包括1个额外的氧原子的环状过氧化物，Cj为该环状过氧化物的环成员之一，所述环状过氧化物由1-4个基团R3取代，R3可相同或不同，定义如权利要求1，该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，也呈水合物或溶剂合物的形式。
8.根据权利要求7的式(I)的化合物，特征在于Rx和Ry一起形成对应于式(XI)的环状过氧化物，其中R3表示1-4个基团，其可以相同或不同，定义如权利要求1 该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，也呈水合物或溶剂合物的形式。
9.根据权利要求8的式(I)的化合物，特征在于Rx和Ry一起形成对应于式(XIa)的环状过氧化物 其中该圆圈弧线表示饱和或不饱和的5-或6-元环状结构，且R6、R7和R8，其彼此可以相同或不同，选自以下原子和基团氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、芳基或杂芳基、烷基或-O-烷基，所述烷基包含1-10个碳原子并且为直链、支链或环状，该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，也呈水合物或溶剂合物的形式。
10.根据权利要求8或权利要求9的式(I)的化合物，特征在于Rx和Ry一起形成对应于式(XIb)的环状过氧化物 其中R6、R7和R8的定义如权利要求9，该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，也呈水合物或溶剂合物的形式。
11.根据权利要求8的式(I)的化合物，特征在于Rx和Ry一起形成对应于式(XIc)的环状过氧化物 其中R3”表示1-4个基团，其彼此可以相同或不同，占据过氧化物环碳原子上任意位置并且选自以下原子和基团氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、芳基或杂芳基、烷基或-O-烷基，所述烷基包含1-10个碳原子并且为直链、支链或环状，或C3-C18单-、双-或三环结构，其也可包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，任选地由一个或多个选自卤素原子、羟基基团和直链、支链或环状C1-C6烷基的基团取代，·基团R3”的至少之一不同于氢原子，·可以是由过氧化物环的同一碳原子携带的两个基团R3”一起形成如上所述单-、双-或三环结构，该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，也呈水合物或溶剂合物的形式。
12.根据权利要求7的式(I)的化合物，特征在于Rx和Ry一起形成对应于式(XII)的环状过氧化物 其中R3’表示1或2个基团，其可以相同或不同，选自以下原子和基团氢、卤素、-OH、-CF3、-NO2、芳基或杂芳基、烷基或-O-烷基，所述烷基包含1-10个碳原子并且为直链、支链或环状，或C3-C18单-、双-或三环结构，其也可包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子，任选地由一个或多个选自卤素原子、羟基基团和直链、支链或环状C1-C6烷基的基团取代，·基团R3’的至少之一不同于氢原子，·可以是由过氧化物环的同一碳原子携带的两个基团R3’一起形成如上所述单-、双-或三环结构，该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，也呈水合物或溶剂合物的形式。
13.根据权利要求1，2，3，4，7和8任一项的式(I)的化合物，特征在于其对应于式(XIII) 其中R，R’，B1，B2，Y1，U，Y2，p，p’，p”，Z1，Z2，Cj，R1，R2，R3和R4如权利要求1，2，3，4和8任一项所定义，该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，也呈水合物或溶剂合物的形式。
14.根据权利要求1，2，3，4，7和12任一项的式(I)的化合物，特征在于其对应于式(XIV) 其中R，R’，B1，B2，Y1，U，Y2，p，p’，p”，Z1，Z2，Cj，R1，R2，R3’和R4如权利要求1，2，3，4和12任一项所定义，该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，也呈水合物或溶剂合物的形式。
15.根据在前权利要求任一项的式(I)的化合物，特征在于-Y1和Y2，其可以相同或不同，表示直链、支链或环状C1-C6亚烷基链，任选地包括一个或多个胺、酰胺、羰基或醚基团，该C1-C6亚烷基链任选地由一个或多个选自卤素原子、羟基、醛缩醇基和直链、支链或环状C1-C5烷基基团的基团取代，-U表示胺、酰胺、羰基、羧基或醚基团，该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，也呈水合物或溶剂合物的形式。
16.根据权利要求15的式(I)的化合物，特征在于-或p’＝p”＝0，p＝1且Y1表示直链或支链C1-C6亚烷基链，任选地由一个或多个选自卤素原子、羟基、醛缩醇基和直链、支链或环状C1-C5烷基基团的基团取代，-或p＝p’＝1，p”＝0，Y1表示直链或支链C1-C6亚烷基链，任选地由一个或多个选自卤素原子、羟基、醛缩醇基和直链、支链或环状C1-C5烷基基团的基团取代，且U表示胺、酰胺、羰基、羧基或醚基团，-或p＝p’＝p”＝1，Y1和Y2表示直链或支链C1-C6亚烷基链，任选地由一个或多个选自卤素原子、羟基、醛缩醇基和直链、支链或环状C1-C5烷基基团的基团取代，且U表示胺、酰胺、羰基、羧基或醚基团，该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，也呈水合物或溶剂合物的形式。
17.根据在前权利要求任一项的式(I)的化合物，特征在于Z1和Z2，其可以相同或不同，均表示直链或支链C1-C4亚烷基基团，该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，也呈水合物或溶剂合物的形式。
18.根据权利要求1，2，3，4，7，8和13任一项的式(I)的化合物，特征在于其对应于式(XV) 其中R，R’，B1，B2，Y1，U，Y2，p，p’，p”，R1，R2，R3和R4如权利要求1，2，3，4，7，8和13任一项所定义，该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，也呈水合物或溶剂合物的形式。
19.根据权利要求1，2，3，4，7，12和14任一项的式(I)的化合物，特征在于其对应于式(XVI) 其中R，R’，B1，B2，Y1，U，Y2，p，p’，p”，R1，R2，R3，和R4的如权利要求1，2，3，4，7，12和14中任一项所定义，该化合物呈碱或与酸的加成盐形式，也呈水合物或溶剂合物的形式。
20.根据在前权利要求任一项的式(I)的化合物，特征在于其选自以下化合物PA 1010，PA 1011，PA 1020，PA 1021，PA 1025，PA 1026，PA 1035，PA 1038，PA 1039，PA 1040，PA 1041，PA 1042，PA 1044，PA 1045，PA 1047，PA 1048，PA 1049，PA 1050，PA 1051，PA 1052，PA 1057，PA 1059，PA 1060，PA 1061，PA 1062，PA 1069，PA 1070，PA 1071，PA 1072，PA 1078，PA 1079，PA 1080，PA 1081，PA 1083，PA 1084，PA 1097，PA 1102，PA 1110，PA 1112，PA 1116，PA 1120，PA 1125，PA 1128，PA 1138，PA 1139，PA 1140，PA 1141，PA 1142和PA 1143。
21.用于制备根据前述权利要求任一项的式(I)的化合物的方法，特征在于包括使A的反应性衍生物和包括残基Rx和Ry的过氧衍生物反应，从而在这些衍生物之间形成权利要求1定义的偶联臂(Y1)p-(U)p’-(Y2)p”。
22.根据权利要求21的制备方法，特征在于用于制备含作为衍生物A的如权利要求4中定义的式(IIa)氨基喹啉的化合物，式(XVII)化合物与式(XVIII)的化合物反应 式(XVII)中R，R’，B1，B2，R4，Y1，Y2，U，p，p’和p”如权利要求1或4中的定义，且Gf表示官能团，式(XVIII)中Z1，Z2，R1，R2，Cj，Rx和Ry如权利要求1中所定义。
23.根据权利要求21的制备方法，特征在于，用于制备其中p＝1且其含有作为衍生物A的如权利要求4所定义的式(IIa)氨基喹啉的化合物，式(XIX)的化合物可与式(XX)的化合物反应 式(XIX)中，R，R’，B1，B2，R4和Y1定义如权利要求1和4所定义，且“hal”表示卤素原子，式(XX)中U，Y2，p’，p”，Z1，Z2，R1，R2，Cj，Rx和Ry如权利要求1中的定义。
24.式(XVIII)或式(XX)的化合物，其中U，Y2，p’，p”，Z1，Z2，R1，R2，Cj，Rx和Ry的定义如权利要求1
25.药物，特征在于其包括根据权利要求1-20任一项的式(I)的化合物，或该化合物与药物可接受酸的加成盐，或式(I)的化合物的水合物或溶剂合物。
26.药物组合物，特征在于其包括根据权利要求1-20任一项的式(I)的化合物，或该化合物的药物可接受盐、水合物或溶剂合物，以及至少一种药物可接受赋形剂。
27.根据权利要求1-20任一项的式(I)的化合物在制备用于治疗和预防疟疾的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的双分子，其中A是抗疟活性分子残基和/或生物利用度促进残基，p，p’和p”彼此独立地是0或1，p或p”的至少之一等于1，相同或不同的Y
文档编号A61P33/06GK1910189SQ200480037261
公开日2007年2月7日 申请日期2004年11月9日 优先权日2003年11月14日
发明者J·卡泽勒, F·科斯勒丹, B·默尼耶, A·佩尔特 申请人:法国国家科学研究中心, 帕鲁梅德股份公司, 赛诺菲-安万特