一种恩替卡韦化合物的新合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，涉及一种恩替卡韦化合物的新合成方法。
【背景技术】
[0002] 恩替卡韦（Entecavir)，化学名称为：[1-S- (1a，3a，4 0 氛基-1，9-二 氢-9- [4-羟基-3-(羟甲基）-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，是一种有效的、选择性抑 制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV)多聚酶具有抑制作用， 由美国Bristol-MyersSquibb(百时美施贵宝）公司研究开发，2005年4月在美国上市，其 结构式如下：
[0003]
[0004] 体外试验表明，恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结 果显示，恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制，降低血清病毒DNA水平的作用，对耐 拉米夫定的突变病毒株仍然有效，且未见明显的不良反应和线粒体毒性。大量临床实验表 明，它对肝细胞内逆转录酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶有直接的抑制作用，有很强的抗病 毒能力，同时该化合物的选择性比较高，它的细胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000,可有效 治疗慢性乙肝而不干扰流感病毒和HIV病毒。而且由于其作用机制不同，长期使用产生的 耐药性低。由于其具有起效快、抵制乙肝病毒强、低耐药的特点，是慢性乙肝患者抗病毒治 疗的首选，市场需求较大。
[0005]目前有很多文献和专利介绍了恩替卡韦及其中间体的合成方法，例如：
[0006] 1、专利W02004052310中报道了分别以16和17作为关键中间体合成恩替卡韦的 两种新方法。
[0007]
[0008] 其中以中间体16为关键中间体的合成方法是先通过不对称合成构建含环外双键 的手性五元环中间体16,再与嘌呤类化合物结合，经过三步反应得到恩替卡韦，反应路线如 下：
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[0010] 该中间体（16)的合成路线短，产率较高，但是试剂价格非常昂贵，成本太高，反应 条件苛刻，甲磺酰氯等试剂对环境污染较大，不适合工业化生产。
[0011] 以中间体17为关键中间体的合成方法是先以链式硅烷（_SiR2bRa)作为构型保护 基团，构建五元环外消旋化合物（24)，再通过化学拆分的方法得到手性五元环，从而进一步 合成得到关键中间体17,然后再与嘌呤类化合物结合，经过三步反应得到恩替卡韦，反应路 线如下：
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[0013]目前，该类中间体（17)的合成还存在的缺陷就是反应中生成大量的焦油，使得 产品提纯困难，同时也影响收率。为了解决这个难题，2005年，MaotangX.Zhou对17进 行进一步的基团修饰，设计了以中间体30和31作为关键中间体合成恩替卡韦的方法 (US20050272932)，这两个中间体的使用减少了后期反应中焦油的产生，且产率较高，但是 其合成步骤太长，整体经济效益不高。
[0014]
[0015] 以上方法存在的问题都大大影响了恩替卡韦的产业化开发。针对目前存在的问 题，探索一种反应条件温和易控、合成步骤简单、产品提纯容易、适合工业化生产的关键中 间体及其合成方法具有重要意义。
[0016] 2、恩替卡韦是碳环核苷类似物，其合成方法非常复杂。现有技术中，中国专利 ZL03135304. 5公开了一种使用的手性起始原料为[lS_(la，2a，3f3,5a)]-2-[(苯甲氧 基）甲基]-6-氧杂二环[3. 1.0]己-3-醇，该化合物不易得，价格昂贵；并且在还原反应 中使用钯碳催化剂，价格昂贵。中国专利申请200610088464. 8公开了使用了手性起始原料 [1S_ (la，2a，30，5a)] -3-(苯甲氧基）_2_ [(苯甲氧基）甲基]_6_氧杂二环[3. 1. 0]己 烷，价格昂贵并且不易得到；在亚甲基化反应中使用昂贵的亚甲基化试剂NYSTED试剂。
[0017] 3、中国专利申请ZL200610003451. 6、ZL200610130565. 7 公开了使用了手性起始 原料这些方法步骤长，操作繁琐，都使用了相似的昂贵的手性化合物为起始原料和催化剂， 反应收率低，反应过程异构化严重，并且很多中间体需要使用柱层析提纯。CN91110831， CN1747959，W02004052310在这些合成方法上有了很大改进。采用了环戊二烯钠为原料，通 过一系列反应得到最终产品。其缺点在于采用了价格昂贵的二甲基苯基氯硅烷作为保护 基。
[0018] 为了解决现有技术中存在的问题，申请人经过大量研究，特提出本发明。
【发明内容】
[0019] 本发明目的在于提供一种恩替卡韦化合物及其中间体的合成方法，以解决现有技 术中工艺路线成本昂贵、原料难得、方法技术要求高等问题。
[0020] 本发明提供的技术方案是：
[0021] -种恩替卡韦化合物的合成方法，其特征在于，该方法以化合物9为起始原料
包括下列步骤：
[0022] a)化合物9经wittig反应生成化合物10 ;
[0023]
[0024]b)化合物10和化合物11混合，经Mitsunobu反应生成化合物12;
[0025]
[0026]c)化合物12脱硅保护基生成化合物13 ;
[0027]
[0028] d)化合物13碱性条件下水解生成恩替卡韦，
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[0030] 优选的，所述恩替卡韦化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0031]a)将化合物9在溶剂中，与维蒂希试剂作用，经后处理得化合物10 ;
[0032] b)将化合物10在三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯的存在下 与化合物11反应，经后处理得化合物12 ;
[0033]c)将化合物12在溶剂中，加入四丁基氟化铵进行脱硅保护基反应，反应结束，经 后处理化合物13 ;
[0034]d)将化合物13加入到碱性溶液中，将反应液加热至70°C，搅拌反应，反应结束后， 经后处理得恩替卡韦。
[0035] 更优选的，所述恩替卡韦化合物的合成方法：
[0036] 步骤a)所述维蒂希试剂的制备为：在氮气保护下，将三苯基甲基溴化鱗加入到溶 剂中，冷却到〇°C下，加入碱性催化剂，加毕，升至室温反应，从而制得维蒂希试剂；所述的 溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚的一种或几种；所述碱性催化剂为甲醇钠、乙醇钠、 叔丁醇钾或正丁基锂；所述后处理为：淬灭，减压浓缩，乙酸乙酯萃取，洗涤有机相、无水硫 酸钠干燥、过滤、减压浓缩，粗品经硅胶柱层析提纯得化合物10 ;
[0037] 步骤b)所述反应是在溶剂四氢呋喃中进行，所述向其中加入三苯基膦和DEAD的 混悬液的温度为〇°C，所述搅拌反应的温度为0°C、时间为1-5小时，所述的后处理为：反应 完成后，向反应液中加入乙酸乙酯，用0. 5M氢氧化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相、过 滤、减压浓缩，粗品经硅胶柱层析提纯得化合物11 ;
[0038] 步骤c)所述反应是在溶剂四氢呋喃中进行，所述搅拌反应温度为室温，搅拌反应 时间为12小时，所述后处理为：反应结束后，淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗涤有机相，无水硫酸 钠干燥，过滤、减压浓缩；
[0039] 步骤d)所述的碱性溶液为2M氢氧化钠溶液，所述的搅拌反应时间为4小时，所述 后处理为：反应结束后，将反应液冷却至〇°C，用1M盐酸溶液调pH至6.8,并在0°C下搅拌 2h，过滤得恩替卡韦。
[0040] 更进一步优选的：
[0041] 步骤a)中化合物9与三苯基甲基溴化鱗、碱性催化剂的摩尔比为 1:1. 4-1. 6:1. 4-1. 6 ；
[0042] 步骤b)中化合物10与化合物11、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异 丙酯的摩尔比为 1:1. 5-2. 5:1. 5-2. 5:1. 5-2. 5 ;
[0043] 步骤c)中化合物12与四丁基氟化铵的摩尔比为1:1. 5-3 ;
[0044] 步骤a)中硅胶柱层析的洗脱溶剂为石油醚/乙酸乙酯=50:1-10:1。
[0045] 本发明还提供了一种恩替卡韦中间体化合物的合成方法。
[0046] -种如权利要求1所述恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于，该方法以 (S)-3_羟基己二酸二甲酯（化合物1)为起始原彳
包括下列步骤：
[0047] (1)化合物1经羟基TBS保护得化合物2 ;
[0048]
[0049] (2)化合物2经Dieckmann缩合反应生成化合物3 ;
[0050]
[0051] (3)化合物3经酮保护成缩酮，生成化合物4 ;
[0052]
[0053] (4)化合物4经酯基还原成羟基，生成化合物5 ;
[0054]
[0055] (5)化合物5经羟基保护，生成化合物6 ;
[0056]
[0057] (6)化合物6脱保护生成化合物7 ;
[0058]
[0059] (7)化合物7经酮成烯醇硅醚，生成化合物8 ;
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[0061] (8)化合物8用间氯过氧苯甲酸氧化得化合物9 ;
[0062]
[0063] 优选的，所述恩替卡韦中间体的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
[0064] 1)将化合物1与TBSC1在有机溶剂、缚酸剂存在下生成化合物2 ;
[0065] 2)将步骤1)中所得化合物2在溶剂中，在碱性物质催化下环合；经后处理得化合 物3 ;
[0066] 3)在有机溶剂和催化剂的存在下，将步骤2)中所得化合物3与乙二醇反应制得化