一种恩替卡韦的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种恩替卡韦的合成方法，该方法经多步反应合成恩替卡韦，所涉及中间体易于分离纯化，所需试剂均为常规试剂，价格低廉，性质稳定，合成操作简单，所得产品纯度高，具有很好的工业化前景。
【专利说明】一种恩替卡韦的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种化合物的合成方法，尤其是一种恩替卡韦的合成方法。
【背景技术】
[0002] 恩替卡韦，英文名：Entecavir ;是一种鸟噪呤核苷类似物，能有效抑制乙型肝炎 病毒复制，用于治疗乙型肝炎。它是由美国百时美施贵宝公司研制开发，2005年3月30日 由FDA正式宣布上市，成为第三个用于治疗乙型肝炎（HBV)的核苷类药物。它的抗病毒能 力较强，选择性高，它的细胞毒性是抗乙肝病毒活性的八千分之一，而且长期使用产生的耐 药性较低。
[0003] 恩替卡韦的化学名称为：（2-氨基-9-[(lS，3R，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲 基环戊基]-1H-嘌呤-6 (9H)-酮，化学结构式如下：
[0004]
【权利要求】
1. 一种恩替卡韦的合成方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 在惰性气体保护下，将三乙胺和⑴-DIPCl加入到有机溶剂中，然后加入4-三甲基 甲硅烷基-3-丁炔-2-酮，反应完毕，加入丙烯醛，加入硼氢化锂的己烷溶液，搅拌，将反应 混合物用萃取剂萃取分层，将有机层真空干燥，再将所得残留物溶于有机溶剂和水的混合 物中，加入AcONa和H 2O2，反应完毕，加入饱和盐溶液，用萃取剂萃取分层，将有机层真空干 燥，再将所得物在己烷中重结晶得化合物2 ;
(2) 在惰性气体保护下，向含化合物2和咪唑的有机溶剂中加入TBSC1，搅拌反应，将反 应混合物用萃取剂萃取分层，取有机层真空干燥，所得油状物经柱层析纯化得化合物3 ; (3) 在惰性气体保护下，将K2CO3和化合物3加入到有机溶剂中，搅拌反应后，加入二氯 甲烷，将反应混合物过滤，真空干燥得化合物4 ;
(4) 在惰性气体保护下，将间氯过氧化苯甲酸和化合物4加入到有机溶剂中，将反应混 合物萃取分层，取有机层真空干燥后，用饱和盐溶液洗涤，干燥得化合物5 ; (5) 在惰性气体保护下，将Ac20、三乙胺和4-二甲氨基吡啶和化合物5加入到有机溶 剂中，搅拌反应，将反应混合物萃取分层，取有机层真空干燥后，用饱和盐溶液洗涤，干燥得 化合物6 ;
(6) 在惰性气体保护下，将化合物6和2, 4, 6-三甲基吡啶溶于有机溶剂中，以Cp2TiCl2 和锌粉为催化剂，加入TMSCl，搅拌反应，将反应混合物萃取分层，取有机层真空干燥后，用 盐酸、水和饱和盐溶液洗漆，干燥得化合物7 ; (7) 在惰性气体保护下，将三乙胺和4-二甲氨基吡啶和化合物7加入到有机溶剂中，再 加入对硝基苯甲酰氯，搅拌反应，将反应混合物萃取分层，将有机层真空干燥后，用水洗涤， 干燥得化合物8 :
(8) 在惰性气体保护下，将（+)_樟脑磺酸和化合物8加入到有机溶剂中，搅拌反应，将 反应混合物萃取分层，将有机层真空干燥后，经柱层析纯化得化合物9 ; (9) 在惰性气体保护下，将2-氨基-6-氯嘌呤和三苯基膦加入到有机溶剂中，再加入偶 氮二甲酸二异丙酯和化合物9,搅拌反应，然后过滤，洗涤，真空干燥后重结晶得化合物10 ;
(10) 在惰性气体保护下，将化合物10与甲酸反应，然后加入水搅拌，所得悬浮液过滤， 干燥得化合物11 ;
(11) 在惰性气体保护下，将甲醇钠加入到化合物11的有机溶剂中，搅拌反应，将反应 混合物萃取分层，水相经蒸馏，真空干燥后，再溶于水中重结晶得化合物1，即恩替卡韦。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 在-10?0°C，惰性气体保护下，将三乙胺和（+)-DIPCl加入到有机溶剂中，然后加 入4-三甲基甲硅烷基-3-丁炔-2-酮，反应1?3h，加入丙烯醛，加入硼氢化锂的己烷溶液， 搅拌1?3h，将反应混合物用水和叔丁基甲基醚萃取分层，将有机层真空干燥，再将所得残 留物溶于有机溶剂和水的混合物中，加入AcONa和H 2O2，反应30min，加入饱和盐溶液，用水 和叔丁基甲基醚萃取分层，将有机层真空干燥，再将所得物在己烷中重结晶得化合物2 ; (2) 在-5?5°C，惰性气体保护下，向含化合物2和咪唑的有机溶剂中加入TBSC1，搅拌 反应3?6h，将反应混合物用水和叔丁基甲基醚萃取分层，取有机层真空干燥，所得油状物 经柱层析纯化得化合物3 ; (3) 在20?30°C，惰性气体保护下，将K2CO3和化合物3加入到有机溶剂中，搅拌反应 0. 5?2h，加入二氯甲烷，将反应混合物过滤，真空干燥得化合物4 ; (4) 在20?30°C，惰性气体保护下，将间氯过氧化苯甲酸和化合物4加入到有机溶剂 中，反应10?15h，将反应混合物用水和叔丁基甲基醚萃取分层，取有机层真空干燥后，用 饱和盐溶液洗涤，干燥得化合物5 ; (5) 在0?5°C，惰性气体保护下，将Ac20、三乙胺和4-二甲氨基吡啶和化合物5加入 到有机溶剂中，搅拌反应0. 5?2h，将反应混合物用水和叔丁基甲基醚萃取分层，取有机层 真空干燥后，用饱和盐溶液洗涤，干燥得化合物6 ; (6) 在20?30°C，惰性气体保护下，将化合物6和2, 4, 6-三甲基吡啶溶于有机溶剂中， 以Cp2TiCl2和锌粉为催化剂，加入TMSCl，搅拌反应2?5h，将反应混合物用水和叔丁基甲 基醚萃取分层，取有机层真空干燥后，用盐酸、水和饱和盐溶液洗涤，干燥得化合物7 ; (7) 在0?5°C，惰性气体保护下，将三乙胺和4-二甲氨基吡啶和化合物7加入到有机 溶剂中，再加入对硝基苯甲酰氯，搅拌反应1?3h，将反应混合物用水和叔丁基甲基醚萃取 分层，将有机层真空干燥后，用水洗涤，干燥得化合物8 ; (8) 在20?30°C，惰性气体保护下，将（+)_樟脑磺酸和化合物8加入到有机溶剂中， 搅拌反应1?3h，将反应混合物用水和叔丁基甲基醚萃取分层，将有机层真空干燥后，经柱 层析纯化得化合物9 ; (9) 在-10?0°C，惰性气体保护下，将2-氨基-6-氯嘌呤和三苯基膦加入到有机溶剂 中，再加入偶氮二甲酸二异丙酯和化合物9,搅拌反应1?3h，然后过滤，洗涤，真空干燥后 重结晶得化合物10 ; (10) 在40?55°C，惰性气体保护下，将化合物10与甲酸反应7?10h，然后加入水搅 拌，所得悬浮液过滤，干燥得化合物11 ; (11) 在20?30°C，惰性气体保护下，将甲醇钠加入到化合物11的有机溶剂中，搅拌反 应0. 5?lh，将反应混合物用水和叔丁基甲基醚萃取分层，水相经蒸馏，真空干燥后，再溶 于水中重结晶得化合物1，即恩替卡韦。
3. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的惰性气体为氮气或氩气。
4. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为无水四氢呋喃，无 水甲醇或无水二氯甲烷。
5. 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的饱和盐溶液为Na2S2O3饱和溶 液或NaHCO 3饱和溶液。
【文档编号】C07D473/18GK104230933SQ201410462426
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年9月11日 优先权日:2014年9月11日
【发明者】赵明亮 申请人:赵明亮