一种ainsliatrimer B的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种ainsliatrimer B的制备方法。在该制备方法中，以去氢木香内酯为原料，主要通过氧化反应、Diels-Alder反应等步骤，制备得到ainsliatrimer B。ainsliatrimer B是愈创木内脂型倍半萜内酯三聚体，可以从兔耳风属植物中甸兔耳风(Ainsliaea fulvioides)中提取分离得到。研究发现此化合物对人直肠癌LOVO细胞和人肺癌A549细胞的增殖有一定的抑制作用。本发明是以去氢木香内酯为原料，通过2步反应以收率为72.47％得到化合物(V)，再通过式(V)的化合物制备得到ainsliatrimer B，大大缩短了反应步骤，提高了产率。
【专利说明】-种a i ns I i atr i mer B的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成方法，特别涉及一种ainsliatrimer B的制备方法。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是引起人类死亡的重要原因之一，其预防与治疗已成为目前研究人类重大疾 病的首要任务之一。其中药物治疗是肿瘤的主要治疗手段之一。肿瘤患者接受放、化疗杀 伤肿瘤细胞的同时，由于多数抗肿瘤药物缺乏选择作用，对正常机体也有相当大的损伤。骨 髓造血功能抑制、消化道反应、肝脏及肾脏等组织的损害、免疫功能低下等。中药配合放、化 疗不但可以减轻其副作用，对肿瘤的疗效也有明显的提高。目前，有一部分抗肿瘤药物都直 接或间接来源于天然产物，其中有些药物治疗疗效显著，但是抗肿瘤药物的研究与开发的 局势仍不容乐观。以天然产物为出发点，寻找高效低毒的抗肿瘤活性的先导化合物也一直 是新药研发的热点。
[0003] ainsliatrimer B是从中国民间用于治疗风湿、创伤、水肿、胃痛和厌食症的菊科 兔耳风属植物中甸兔耳风（Ainsliaea fulvioides)中的地上部分分离得到的愈创木内酯 型倍半萜内酯三聚体。据报道这种化合物对人直肠癌LOVO和人T细胞白血病CEM细胞均 有显著的细胞毒性，其IC 5tl分别为0. 16、0. 64μ g · ml/1。
[0004] 通过X射线晶体衍射、核磁共振等一系列光谱技术，已鉴定和阐明了 ainsliatrimer B的结构，其结构式为C45H45O11,其分子量为760. 82,其化学式见下式。
[0005]
【权利要求】
1. 一种ainsliatrimerB的制备方法，其特征在于，包括下述步骤:A、将式（I)化 合物与式（Π)化合物溶解在惰性的有机溶剂中，温度为30?40°C，反应3?9d，发生 Diels-Alder反应，制备得到ainsliatrimerB; 合成路线为：
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤A中，所述惰性溶剂为甲苯。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，以去氢木香内酯为原料制备得到 式⑴和式（II)的化合物。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式⑴的化合物制备方法包括下 述步骤： a、 使式（III)的化合物在氧化剂的作用下，制备得到式（IV)的化合物； b、 使式（IV)的化合物在氧化剂的作用下，制备得到式（V)的化合物； c、 使式（V)的化合物在与三甲基碘硅烷反应，制备得到式（VI)的化合物； d、 使式（VI)的化合物与式（V)的化合物反应，制备得到式（I)化合物； 合成路线为：
O
5. 根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述式（II)的化合物的制备方法包括 下述步骤：使式（VI)的化合物在氧化剂的作用下，制备得到式（II)的化合物， 合成路线为：
6. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式⑴的化合物制备方法包括下 述步骤： 步骤a中，化合物（III)先溶解于氯仿中，再加入65%的过氧化氢叔丁醇水溶液和二 氧化硒，室温搅拌下，反应一定时间后，原料未反应完全，应立即终止反应，此反应需控制反 应时间，若不终止反应，目标产物会随着反应时间的延长，转化成副产物，用硅胶过滤，再用 10 %的氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，柱层析（石油 醚：乙酸乙酯=4:1-2:1)得白色结晶固体（IV); 步骤b中，先将Dess-martin试剂溶于二氯甲烷中，再将化合物（IV)溶于二氯甲烷中， 再加入到Dess-martin试剂的二氯甲烧溶液,室温搅拌反应Ih后,用I. 3M氢氧化钠水溶液 淬灭反应，室温下搅拌IOmin,将混合液分离得到的有机相用去离子水和盐水洗涤，无水硫 酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得化合物（V)，白色晶体； 步骤c中，化合物（V)溶于二氯甲烷中，于-20°C搅拌下滴加六甲基二硅胺烷，5min后 缓慢滴加三甲基碘硅烷，反应20min后加入冷却的碳酸氢钠饱和溶液淬灭反应，移至室温 下剧烈搅拌3min后，加入去离子水，萃取，洗涤，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥， 过滤，滤液浓缩至干，得黄色油状物（VI); 步骤d中，化合物（VI)与化合物（V)，醋酸钯，二甲基亚砜，氯化亚铜的二甲基亚砜溶 液混合后，50°C下反应20h后，加入乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤，滤液用去离子水洗涤，水 层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，合并滤液浓缩至干，柱层析（石油 醚：乙酸乙酯=3:1-1:1)得白色固体粉末（I)。
7.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，所述式（II)的化合物的制备方法包括 下述步骤：将新制的化合物（VI)溶于乙腈中，加入等当量的醋酸钯，再加入二甲基亚砜，于 40°C下搅拌反应30min后，反应完全后，真空旋至lmL，石油醚：乙酸乙酯=2:1柱层析，得 化合物（II)，无色结晶固体。
【文档编号】C07D493/20GK104311572SQ201410462284
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年9月11日 优先权日:2014年9月11日
【发明者】唐亚雄, 陈雨文 申请人:中国科学院成都生物研究所