专利名称：制备恩替卡韦及其中间物的方法
技术领域：
本发明涉及恩替卡韦(entecavir)及其中间物的合成。
背景技术：
恩替卡韦(Baraclude )是环戊基鸟苷核苷类似物，或称为新的碳环2 '-脱氧鸟苷类似物，其已显示对抗B型肝炎病毒(HBV)的有效及选择性活性。恩替卡韦由Bristol-Myers Squibb (BMS)开发且其在2005年3月由美国食品及药物管理局(UnitedStates Food and Drug Administration)核准。恩替卡韦的化学名称为2-胺基-1,9-二氢-9- [ (1S，3R, 4S) -4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮且以单水合物形式使用，其分子式为C12H17N5O4，对应于295. 29g/mol的分子量。恩替卡韦为白色至灰白色粉末，微溶于水(2. 4mg/mL)，且在25 °C ±0. 5 °C下于水中的饱和溶液pH值为7. 9。W02004052310A2(BMS专利申请案)公开了制备恩替卡韦的方法(参见BMS流程15及16，其在W02004052310A2的第41页及第44页公开且显示于下文中，在下文中称为“BMS方法”)。W02004052310A2亦公开通过使用科里(Corey)内酯作为起始物质制备具有硅烷 基保护基的中间物。BMS流程15 :BMS恩替卡韦合成途径
权利要求
1.一种制备下式恩替卡韦的方法，
2.如权利要求I的方法，其中所述式M5化合物为具有下式之一的化合物
3.如权利要求I的方法，其中所述式M5化合物为具有下式的化合物
4.如权利要求I的方法，其中所述转化步骤包含使所述式(Μ5)化合物与式(A)化合物反应
5.如权利要求4的方法，其中所述式(M5)化合物与所述式㈧化合物制备所述式(M6)化合物的反应可为在选自由以下组成的群的试剂偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)及其组合，三取代膦及有机溶剂存在下进行的光延反应。
6.如权利要求5的方法，其中所述式(M6)化合物是从由所述式(M5)化合物与所述式(A)化合物反应形成的混合物中通过结晶分离。
7.如权利要求4的方法，其中式(A)化合物
8.如权利要求7的方法，其中R1为卤素。
9.如权利要求I的方法，其中该式(M5)化合物是通过包含以下的方法制备 还原式(Ml)化合物
10.如权利要求9的方法，其进一步包含从由转化步骤(b)产生的混合物中通过结晶分离所述式(M5)化合物的步骤。
11.如权利要求9的方法，其中转化所述式(M2)化合物产生所述式(M5)化合物的步骤包含 氧化所述式(M2)化合物，获得式(IMl)化合物
12.如权利要求9的方法，其中所述转化所述式(M2)化合物产生所述式(M5)化合物的步骤包含 使所述式(M2)化合物脱水以提供式(M3)化合物；
13.如权利要求12的方法，其中所述使式(M4)化合物脱水成所述式(M5)化合物的步骤包含 转化所述式(M4)化合物以产生经保护的式(M5a)化合物
14.如权利要求I的方法，其中所述式(Ml)化合物是通过将下式(+)-科里二醇
15.如权利要求14的方法，其进一步包含从由将(+)_科里二醇转化成所述式(Ml)化合物的反应产生的混合物中通过结晶分离所述式(Ml)化合物的步骤。
16.—种制备下式化合物的方法， ，其包含氧化式(2)化合物
17.如权利要求16的方法，将所述式(ΙΜ2)中间物转化成所述式(5)化合物的步骤包含水解所述式(ΙΜ2)中间物。
18.如权利要求16的方法，其中所述氧化步骤及所述将所述式(ΙΜ2)中间物转化成所述式(5)化合物的步骤以一锅方式进行。
19.如权利要求16的方法，其中所述式(5)化合物进一步转化成抗病毒药物。
20.如权利要求19的方法，其中所述抗病毒药物为恩替卡韦。
21.如权利要求16的方法，其中所述氧化步骤是在选自由以下组成的群的氧化剂存在下进行Pb (OAc) 4/CuCl2、PhI (OAc)2 (二乙酸碘苯)/CuCl2、Pb (OAc)4/CuBr2, PhI(OAc)2/CuBr2, Pb (OAc) 4/CuI2、PhI (OAc) 2/CuI2、Pb (OAc) 4/CuS04、PhI (OAc) 2/CuS04、I2/AIBN、PbI (OAc)2/I2/AIBN、Mn (OAc) 3、硝酸铈铵(CAN)、Fe (OAc) 3、PhI (OAc)2、戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane ;DMP)、2_ 二氧碘基苯甲酸(IBX)及其组合。
22.一种式(Ml)化合物，
23.一种化合物，其具有下式之一
全文摘要
本发明是关于一种制备恩替卡韦的方法，其包含将式(M5)化合物转化成恩替卡韦，其中该式(M5)上的两个PG一起形成任选取代的6元或7元环状环。
文档编号C07C35/06GK102741254SQ201180006575
公开日2012年10月17日 申请日期2011年2月16日 优先权日2010年2月16日
发明者胡聪成, 黄宏聪 申请人:台湾神隆股份有限公司