菲骈吲哚里西定化合物和将其作为有效成分的NFκB抑制剂的制作方法
【专利说明】菲骈吲哚里西定化合物和将其作为有效成分的NFkB抑制 剂
[0001] 本案是申请日为2009年10月23日、申请号为200980141088. 6、发明名称为菲骈 吲哚単西宙化合物和将其作为有效成分的NFkB抑制剂的专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及NuclearFactor-kB(核因子-kB，下面，有时也称为NFkB)抑制剂。 更详细而言涉及含有抑制NFkB的新型菲骈吲哚里西定生物碱化合物或其盐、以及含有它 们的药品。
【背景技术】
[0003]NFkB以由NFkB家族成员p50、p65/RelA、c-Rel、Rel-B和p52的各种组合形成 的二聚体存在。其中，最广为人知的二聚体是由50kDa亚基（p50)和65kDa亚基（p65)形 成的异二聚体。
[0004] 该异二聚体通常在细胞质内与inhibitorofNFkB(IKB)结合以无活性的状态 存在，但细胞一旦受到炎症性细胞因子或细胞生长因子等的刺激，就会通过AKT信号传导 通路等使得IkB激酶活化，这会引起IkB的磷酸化，被磷酸化的IkB受到泛素化，被蛋白 酶体分解，其结果，NFkB离开IkB，移动到细胞核内，与NFkB应答序列结合，激活各种靶 基因的转录。
[0005]在该靶基因中含有大量涉及炎症或免疫反应的物质（非专利文献1)，已知NFkB 的活化与风湿性关节炎、变形性关节炎、炎症性肠疾病、特异性皮炎、哮喘等疾病相关（非 专利文献2)。
[0006] 另外，已知HIV等的各种病毒在宿主细胞中激活NFKB，并且NFKB参与病毒的感 染（非专利文献3和4)。
[0007] 而且近年来已知，大多情况下在各种肿瘤中NFKB永久地被活化，并且认为NFKB 可能与癌变、转移、抗凋亡性和细胞增殖等癌的发展和对抗癌剂治疗有抵抗性的各种基因 的表达诱导相关（非专利文献5和6)。
[0008] 另外，还已知NFKB与缺血性心脏病（非专利文献7)、阿尔茨海默氏病（非专利文 献8)、败血症（非专利文献9)和代谢综合症（非专利文献10)等疾病相关。
[0009] 因此，抑制NFkB的化合物作为慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、 免疫性疾病、新型癌症治疗和其他由NFkB活化引起的疾病的预防或治疗药物非常有用， 对其开发也在活跃地开展着。
[0010] 另一方面，下述式（A)所示的娃儿藤碱（tylophorine)或其类似物被称为菲骈吲 噪里西定生物碱，主要是由Asclepiadaceae科的植物（Tylophora属、Vincetoxicum属、 Pergularia属、Cynanchum属）得到的化合物（非专利文献11)。
[0011] 另外，上述Tylophora属的几种植物，作为抗炎症药、抗哮喘药、抗阿米巴药的原 料（非专利文献12)而广为人知。另外，还已知娃儿藤碱显示出强烈的细胞毒性，关于合成 法的研究也在努力地开展中（非专利文献13)。另外，已知在该菲骈吲哚里西定生物碱中， 下述式（B)所示的异娃儿藤碱具有中枢神经毒性（非专利文献14)。另外，近年来，已知下 述式（C)和（D)所示的娃儿藤碱类似物在NCI60癌症种类板试验中自始至终表现出强烈的 细胞毒性，并且其作用机理与现有的抗肿瘤剂是不同的（非专利文献15)。另外，已知作为 来自昆虫的菲骈吲哚里西定生物碱的下述式（E)所示的化合物具有强烈的细胞毒性（非专 利文献16)。
[0012] 另外已知菲骈吲哚里西定生物碱抑制由转录因子NFkB介导的转录（非专利文献 15) 〇
[0013]
[0014] 在先技术文献
[0015] 非专利文献
[0016] 非专利文献 1 :Am.J.Respir.CellMol.Biol. 1997, 17, 3-9
[0017] 非专利文献 2 :N.Engl.J.Med. 1997, 336, 1066-1071
[0018] 非专利文献 3:Nature1987, 326, 711-713
[0019] 非专利文献 4 :Semin.CancerBiol. 1997, 8, 121-129
[0020] 非专利文献5 :0ncogenel"9,l8, 6938-的47
[0021] 非专利文献 6:CellDeathDiffer. 2006, 13, 738-747
[0022] 非专利文献 7:NatMed. 1997, 3, 894-899
[0023] 非专利文献 8 :J.NeuralTransm.Suppl.I"7, 49, 125_1：M
[0024] 非专利文献 9:JCritCare. 1995, 10, 198-212
[0025] 非专利文献 10 :0besRes. 2004, 12, 180-186.
[0026] 非专利文献 11:TheAlkaloids,ChemistryandBiologicalPerspectives 1987,pp55-132
[0027] 非专利文献 12:Phytochemisty1990, 3327-3330
[0028]非专利文献 13:Synthesis2001，2365-2378
[0029] 非专利文献 14:AnticancerAgentsBasedonNaturalProduct Modelsl980,pp465_487
[0030]非专利文献I5:CancerResearch2〇〇4, 678_688
[0031]非专利文献 16 :J.Med.Chem. 2001, 1833-1836
[0032]非专利文献 17 :Bioorg.Med.Chem.Lett. 2007, 4338-4342
【发明内容】
[0033] 发明要解决的问题
[0034]因此，本发明的课题在于提供一种具有优异的NFkB抑制作用的新型化合物。
[0035] 用于解决问题的方法
[0036] 如上所述，尽管菲骈吲哚里西定生物碱具有强烈的细胞毒性以及有趣的作用机 理，但使用这些生物碱的系统性且综合性的生物活性的评价、特别是关于invivo中抗肿瘤 活性的评价报告几乎不存在（非专利文献15、非专利文献17)。
[0037] 因此，为了解决上述问题，本发明的发明人进行了深入研究，结果发现下述式（1) 所示的化合物或其盐具有优异的NFkB抑制作用、抗肿瘤作用、抗炎症作用，而且副作用 小、溶解性优异，所以作为抗癌剂等的药品非常有用，从而完成了本发明。
[0038] S卩，本发明提供一种下述式（1)所示的化合物或其盐，
[0039]
[0040] [式中，R1表不氢原子、低级烷基、低级烷氧基或齒原子；
[0041]R2表示羟基或低级烷氧基；
[0042] R3表不氢原子、低级烷基或齒原子；
[0043]R4表示氢原子或低级烷氧基；
[0044] R5表示氢原子、低级烷氧基、卤原子、羟基、与R6-同形成的亚甲二氧基或与R6- 同形成的异亚丙二氧基；
[0045] R6表示氢原子、低级烷氧基、与R5-同形成的亚甲二氧基或与R5 -同形成的异亚 丙二氧基；
[0046]R7表示氢原子或低级烷基；
[0047] R8表示氢原子、羟基、氨基或低级烷基羰基氧基；
[0048](但是不包括下列情况：R1、R3、R4和R7为氢原子，R2和R8为羟基，R5和R6为甲氧 基的情况；R1、R3、R4和R7为氢原子，R2、R5和R6为甲氧基，R8为羟基的情况；R\R3、R4、R7和 Rs为氢原子，R2、R5和R6为甲氧基的情况；R1、R3、R4和R7为氢原子，R2、R5和Rs为羟基，R6 为甲氧基的情况；R1、R3、R4和R7为氢原子，R2和R6为甲氧基，R5和R8为羟基的情况；R\R3、 此^和…为氢原子^呀…为甲氧基^力羟基的情况出^匕^和…为甲氧基，!? 3、!?4、 R7和R8为氢原子的情况；R\R2、R4和R5为甲氧基，R3、R6、R7和R8为氢原子的情况；R\R2、R5 和R6为甲氧基，R3、R4和R7为氢原子，R8为羟基的情况；R1和R2为甲氧基，R3、R4、R6、R7和R8 为氢原子，R5为羟基的情况；R\R2和R5为甲氧基，R3、R4、R6、R7和R8为氢原子的情况；R\R2 和R5为甲氧基，R3、R4、R6和R7为氢原子，Rs为羟基的情况；R\R2和R5为甲氧基，R3、R4、R6 和Rs为氢原子，R7为甲基的情况；R1、R2和R5为甲氧基，R3、R4和R6为氢原子，R7为甲基，Rs 为羟基的情况；R1、R2和R6为甲氧基，R3、R4、R7和R8为氢原子，R5为羟基的情况；R\R2和R4 为甲氧基，R3、R6、R7和Rs为氢原子，R5为羟基的情况。）。]
[0049]另外，本发明提供以上述式（1)所示的化合物或其盐为有效成分的药品。
[0050] 本发明还提供含有上述式（1)所示的化合物或其盐以及药学上可接受的载体的 医药组合物。
[0051] 此外，本发明提供上述式（1)所示的化合物或其盐在制造医药中的使用。
[0052] 此外，本发明还提供以将上述式（1)所示的化合物或其盐进行给药为特征的 NFkB亢进性疾病、癌症或炎症性疾病的预防治疗方法。
[0053] 发明效果
[0054] 本发明的式（1)所示的化合物或其盐具有优异的NFkB抑制作用、抗癌作用、抗 炎症作用，而且副作用小且溶解性优异，所以作为药品、NFkB抑制剂、抗癌剂（癌细胞增 殖或转移）、抗癌剂耐药性、炎症性疾病（风湿性关节炎、变形性关节炎、特异性皮炎、支 气管哮喘、干癣、炎症性肠疾病等）、心血管系统疾病（缺血性疾病、PTCA(percutaneous transluminalcoronaryangioplasty:经皮冠状动脉成形术）后的血管再狭窄等）、肺 纤维化、糖尿病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、阿尔茨海默氏病、败血症和代谢综合症等 NFkB亢进性疾病的预防、治疗剂非常有用。具体而言，作为抗癌剂、各种炎症性疾病的预防 治疗剂非常有用。
【附图说明】
[0055] 图1表示本发明化合物的人前骨髓性白血病HL-60细胞移植小鼠中的抗肿瘤效 果。
[0056] 图2表示本发明化合物在TPA诱导的耳廓肿胀小鼠中的抗炎症效果。
【具体实施方式】
[0057] 在通式⑴中，作为R1，可以列举氢原子、低级烷基、低级烷氧基和齒原子，特别优 选氢原子或下面的官能团。
[0058] 作为该低级烷基，可以列举碳原子数1~6的烷基，具体可以列举甲基、乙基、丙 基、丁基、戊基、己基等，特别优选甲基。
[0059] 另外，作为该低级烷氧基，可以列举碳原子数1~6的烷氧基，具体可以列举甲氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，特别优选甲氧基。
[0060] 另外，作为该卤原子，可以列举氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等，特别优选氯原 子、氟原子。
[0061] 即，在通式（1)中，作为R1，特别优选氢原子、甲基、甲氧基、氯原子或氟原子。
[0062] 在通式（1)中，作为R2,可以列举羟基和低级烷氧基，特别优选羟基或下面的官能 团。
[0063] 作为该低级烷氧基，可以列举碳原子数1~6的烷氧基，具体可以列举甲氧基、乙 氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，特别优选甲氧基。
[0064] S卩，在通式（1)中，作为R2,特别优选羟基或甲氧基。
[0065] 在通式⑴中，作为R3,可以列举氢原子、低级烷基、齒原子，特别优选氢原子或下 面的官能团。
[0066] 另外，作为该低级烷基，可以列举碳原子数1~6的烷基，具体可以列举甲基、乙 基、丙基、丁基、戊基、己基等，特别优选甲基。
[0067] 另外，作为该卤原子，可以列举氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等，特别优选氯原 子或氟原子。
[0068] g卩，在通式（1)中，作为R3,特别优选氢原子、甲基、氯原子或氟原子。
[0069] 在通式⑴中，作为R4,可以列举氢原子、低级烷氧基，特别优选氢原子或下面的官 能团。
[0070] 作为该低级烷氧基，可以列举碳原子数1~6的烷氧基，具体可以列举甲氧基、乙 氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，特别优选甲氧基。
[0071] S卩，在通式（1)中，作为R4,特别优选氢原子或甲氧基。
[0072] 在通式⑴中，作为R5,可以列举氢原子、低级烷氧基、卤原子、羟基、与R6-同形 成的亚甲二氧基和与R6-同形成的异亚丙二氧基，特别优选氢原子、羟基、与R6-同形成的 亚甲二氧基、与R6 -同形成的异亚丙二氧基或下面的官能团。
[0073] 作为该低级烷氧基，可以列举碳原子数1~6的烷氧基，具体可以列举甲氧基、乙 氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，特别优选甲氧基、乙氧基。
[0074] 另外，作为该卤原子，可以列举氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等，特别优选氟原 子。
[0075] S卩，在通式⑴中，作为R5,特别优选氢原子、甲氧基、乙氧基、氟原子、羟基、与R6- 同形成的亚甲二氧基或与R6-同形成的异亚丙二氧基。
[0076] 在通式⑴中，作为R6,可以列举氢原子、低级烷氧基、与R5 -同形成的亚甲二氧基 和与R5-同形成的异亚丙二氧基，特别优选氢原子、与R5 -同形成的亚甲二氧基、与R5- 同形成的异亚丙二氧基或下面的官能团。
[0077] 作为该低级烷氧基，可以列举碳原子数1~6的烷氧基，具体可以列举甲氧基、乙 氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，特别优选甲氧基、乙氧基。
[0078] S卩，在通式⑴中，作为R6,特别优选氢原子、甲氧基、乙氧基、与R5-同形成的亚 甲二氧基或与R5-同形成的异亚丙二氧基。
[0079] 在通式⑴中，作为R7,可以列举氢原子、低级烷基，特别优选氢原子或下面的官能 团。
[0080] 作为该低级烷基，可以列举碳原子数1~6的烷基，具体可以列举甲基、乙基、丙 基、丁基、戊基、己基等，特别优选甲基。
[0081] 即，在通式⑴中，作为R7,特别优选氢原子或甲基。
[0082] 在通式（1)中，作为R8,可以列举氢原子、羟基、氨基、低级烷基羰基氧基，特别优选 氢原子、羟基、氨基或下面的官能团。
[0083] 作为该低级烷基羰基氧基，可以列举碳原子数1~6的烷基羰基氧基，具体可以列 举乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等，特别优选乙酰氧基。
[0084] S卩，在通式（1)中，作为R8,特别优选氢原子、羟基、氨基或乙酰氧基。
[0085] 更优选通式（1)中R1为氢原子、R2为羟基、R3为氢原子、R4为氢原子、R5为甲氧基、 R6为甲氧基、R7为氢原子、R8为氢原子的化合物。
[0086] 在本发明中，上述式（1)的化合物具有2个（R7和R8取代的碳原子）立体中心。 由于这些立体中心可以为R型、S型的任一种立体构型，所以可以存在4种立体异构体。但 是，所有的立体异构体以及立体异构体的各种组合的混合物都包括在本发明的范围内。
[0087] 作为异构体，可以列举例如（R7=S、Rs=S-体）、（R7=R、Rs=R-体）、（R7 = S、r8=R 一体）、（R7=R、R8=S 一体），从强烈抑制NFKB、且不引发不希望的副作用的角 度出发，特别优选（R7=S、Rs=S-体）。
[0088] 在本发明中，从强烈抑制NFkB、且不引发不希望的副作用的角度出发，更优选下 述式（2)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0089]
[0090] [式中，1^、1?2、1?3、1?4、1?5、1? 6、1?7和1?8与上述相同。]
[0091] 并且，当式（1)所示的化合物具有式（2)所示的立体结构时，从强烈抑制NFkB、不 引发不希望的副作用的角度出发，优选R8为氢原子。
[0092] 在本发明中，作为特别优选的具体例子，可以列举选自下列物质的化合物或其 盐：
[0093] (12aS，13S)-5, 6, 7-三甲氧基-9, 10, 11，12, 12a，13-六氢-9a_氮杂-环戊二烯并
[b]-9, 10-苯并菲-3, 13-二醇；
[0094] (12aR，13R)-5, 6, 7-三甲氧基-9, 10, 11，12, 12a，13-六氢-9a_氮杂-环戊二烯并
[b]-9, 10-苯并菲-3, 13-二醇；
[0095] (12aS，13S)_9, 10, 11，12, 12a，13-六氢-9a_ 氮杂-环戊二烯并[b]_9, 10-苯并 菲-3, 13-二醇；
[0096] (12aS，13S)-6-氟-9, 10, 11，12, 12a，13-六氢-9a_ 氮杂-环戊二烯并 [b]-9, 10-苯并菲-3, 13-二醇；
[0097] 乙酸（12aS, 13S)-3_ 羟基 _6, 7-二甲氧基-9，10，11，12，12a, 13_ 六氛-9a-氣 杂-环戊二烯并[b] -9, 10-苯并菲-13-基酯；
[0098] 6, 7-一甲氧基-12a-甲基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣杂-环戊一稀并 [b]-9, 10-苯并菲-3, 13-二醇；
[0099] (S) -13-氛基 _6, 7_ 二甲氧基 _9, 10, 11，12, 12a，13-六氣 _9a_ 氣杂-环戊二稀并 [b] -9, 10-苯并菲-3-醇；
[0100] (12aS，13S) -6, 7-亚甲 二氧基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣杂-环戊_?稀并 [b]-9, 10-苯并菲-3, 13-二醇；
[0101 ] (12aS，13S) -6, 7-异亚丙二氧基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣杂-环戊二稀 并[b]-9, 10-苯并菲-3, 13-二醇；
[0102] (12aS，13S) _6, 7- 二乙氧基-9，10，11，12，12a，13_ 八氣-9a-氣杂-环戊_?稀并 [b]-9, 10-苯并菲-3, 13-二醇；
[0103] (S)-6, 7-一甲氧基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣杂-环戊一稀并 [b] -9, 10-苯并菲-3-醇；
[0104] (R)-6, 7-一甲氧基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣杂-环戊一稀并 [b] -9, 10-苯并菲-3-醇；
[0105] (S) -6, 7-亚甲一氧基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣杂-环戊一稀并 [b] -9, 10-苯并菲-3-醇；
[0106] (S)-6, 7-一乙氧基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣杂-环戊一稀并 [b] -9, 10-苯并菲-3-醇；
[0107] (12aS，13S)-2,3-二甲氧基-9, 10, 11，12, 12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并 [b]-9, 10-苯并菲-6, 13-二醇；
[0108](S)-2-氣-6, 7-一甲氧基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣杂-环戊一稀并 [b] -9, 10-苯并菲-3-醇；
[0109] (S)-4-氣-6, 7-一甲氧基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣杂-环戊一稀并 [b] -9, 10-苯并菲-3-醇；
[0110](S) -2, 4- 一氣-6, 7-一甲氧基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣杂-环戊一稀 并[b]-9, 10-苯并菲-3-醇；
[0111] (S)_4_ 氣 _6, 7_ 二甲氧基 _9, 10, 11，12, 12a，13-六氣 _9a_ 氣杂-环戊二稀并 [b] -9, 10-苯并菲-3-醇；
[0112] (S)_2_ 氣 _6, 7_ 二甲氧基 _9, 10, 11，12, 12a，13-六氣 _9a_ 氣杂-环戊二稀并 [b] -9, 10-苯并菲-3-醇；
[0113] (S)-6, 7-一甲氧基-2, 4- 一甲基-9，10，11，12，12a，13-八氣-9a-氣杂-环戊一 稀并[b]-9, 10-苯并菲_3_醇
[0114] 在本发明中，作为通式（1)或（2)所示的化合物的盐，只要是药学上可接受的盐即 可，例如，可以列举盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、焦硫酸盐、偏磷酸 盐等无机酸盐；柠檬酸盐、草酸盐、安息香酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富 马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、戊二酸盐、柠檬酸盐、磺酸盐（例如，甲磺酸盐、对甲 苯磺酸盐、萘磺酸盐）等有机酸盐；锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等金属盐等。
[0115] 本发明的化合物，例如可以按照下述反应式制造（列举通式（1)或（2)中的R7 = H、Rs=OH的化合物（化合物j)，R7=Rs=H的化合物（化合物1))。
[0116]
[0117] (式中，R1~R6表示与上述相同的基团，或者在存在参与反应的官能团时也可以被 适当的保护。）
[0118]S卩，使苯甲醛与苯乙腈反应，得到化合物（a)，使该化合物成环，得到化合物（b)， 接着通过氰基的还原得到醛（c)。通过羰基的还原得到醇（d)，通过溴化得到（e)。使（e)与 谷氨酸酯反应，接着通过环化得到（f)。将（f)水解得到（g)，通过分子内酰化得到（h)。通 过羰基的还原得到（i)，接着通过内酰胺的还原得到R8上具有羟基的菲骈吲哚里西定（j)。 通过还原除去化合物（i)的RS的羟基，得到（k)，接着通过内酰胺的还原得到R8为氢原子 的菲骈吲哚里西定（1)。
[0119] 苯甲醛与苯乙腈的反应，优选在碱的存在下、在醇中进行。这里，作为碱的具体例 子，可以列举甲醇钠、乙醇钠等。
[0120] 化合物（a)的环化，优选在碘、环氧丙烷的存在下，通过光照射而进行。另外，也可 以利用使用钒（V)或铊（III)进行处理的环化反应。
[0121] 化合物（b)的还原，优选通过与二异丁基氢化铝反应而进行。另外，化合物（c)的 还原优选通过与硼氢化钠反应进行。
[0122] 化合物（d)的溴化，优选在三乙胺存在下，通过与三溴化磷反应进行。还可以在三 苯基膦的存在下，与四溴化碳反应。
[0123] 化合物（e)与L-谷氨酸二异丙酯的氨基化-内酰胺化，优选在碳酸钾等碱的存在 下、在二甲基甲酰胺等溶剂中进行，使得到的氨基化物在甲醇等醇中与乙酸等酸反应。这 里，在使用D-谷氨酸二异丙酯时，得到对应的镜像异构体。
[0124] 化合物（f)的水解，优选在甲醇等溶剂中，使用碱进行。这里，作为碱的具体例子， 可以列举氢氧化钾、氢氧化钠等。
[0125] 化合物（g)的分子内弗瑞德-克莱福特（Friedel-Crafts)反应，优选在二氯甲烧 等的溶剂中，利用草酰氯在体系中生成酰氯化物，接着利用刘易斯酸处理进行。这里，作为 刘易斯酸的具体例子，可以列举氯化锡、氯化铝等。
[0126] 化合物（h)的还原，优选使用硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂等还原剂进行。为了进 行立体选择性的还原，优选使用三仲丁基硼氢化锂等还原剂进行。
[0127] 化合物⑴的内酰胺的还原，优选使用甲硼烧、氢化铝锂等还原剂进行。
[0128] 化合物（i)的羟基的还原，优选通过酸和还原剂的组合进行。作为酸，优选三氟乙 酸、三氟化硼-二乙基醚配位化合物等。作为还原剂，优选三乙基硅烷。
[0129] 化合物（k)的内酰胺的还原，优选使用甲硼烧、氢化铝锂等还原剂进行。
[0130] 式（1)所示的化合物或其盐，如下述实施例所示，具有优异的NFkB抑制作用、抗 肿瘤作用和抗炎症作用。
[0131] 因此，本发明的化合物或其盐，作为药品、NFkB抑制剂、抗癌剂（癌细胞增殖或转 移）、抗癌剂耐药性、炎症性疾病（风湿性关节炎、变形性关节炎、特异性皮炎、支气管哮喘、 干癣、炎症性肠疾病等）、心血管系统疾病（缺血性疾病、PTCA(percutaneoustransluminal coronaryangioplasty:经皮冠状动脉成形术）后的血管再狭窄等）、肺纤维化、糖尿病、自 身免疫性疾病、病毒性疾病、阿尔茨海默氏病、败血症和代谢综合症等NFkB亢进性疾病的 预防、治疗剂非常有用。
[0132] 在本发明中，"NFkB抑制剂"只要是对NFkB具有抑制作用，没有特别限定，具 体而言，优选通过下述实施例2的方法所求出的对于NFkB活性的抑制作用的IC5。值在 2000ng/mL以下的物质，更优选在500ng/mL以下的物质，特别优选在100ng/mL以下的物质。
[0133] 另外，优选通过下述实施例3的方法所求出的对于癌细胞增殖的抑制作用的IC5。 值在2000ng/mL以下的物质，更优选在500ng/mL以下的物质，特别优选在100ng/mL以下的 物质。
[0134] 式（1)所示的化合物或其盐作为药品使用时，该化合物或其盐可以单独使用1种， 或者也可以多种组合使用。另外，还可以与治疗上有利的其他化合物并用，该其他化合物的 作用机理可以与本发明的化合物相同，也可以不同。
[0135] 将本发明的化合物作为药品使用时，可以以任意的给药形态给药。例如，可以列举 片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖衣剂、丸剂、微粒剂、散剂、粉剂、缓释性制剂、悬浊液、乳化剂、糖浆 剂、乳剂、冻干剂、液剂和芳香剂等口服剂，静脉内注射用、肌肉内注射用、皮下注射用或点 滴注射用等注射剂、涂布剂或胶粘剂等的外用剂、栓剂、输液、经皮、经粘膜、经鼻、吸入和推 注等的非口服剂。
[0136] 另外，作为医药品使用的情况下的制剂，可以由一般方法制造，本发明的式（1)所 示的化合物或其盐可以单独使用，也可以与药学上可接受的载体组合使用。作为该药学上 可接受的载体，可以列举例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、流动性促进剂、 矫味剂、着色剂、香料、稀释剂、杀菌剂、渗透压调节剂、pH调节剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂、 助吸收剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、润湿剂、增稠剂、光亮剂、活性增强剂、消炎剂、等渗剂、 止痛剂、矫臭剂等。
[0137] 作为粘合剂，可以列举例如淀粉、糊精、阿拉伯胶粉、明胶、羟丙基淀粉、甲基纤维 素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、结晶纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二 醇（macrogo1)。
[0138] 作为崩解剂，可以列举例如淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、 羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素。
[0139] 作为表面活性剂，可以列举例如十二烷基硫酸钠、大豆卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、聚 山梨酸酯80。
[0140] 作为润滑剂，可以列举例如滑石、蜡类、氢化植物油、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸镁、硬 脂酸钙、硬脂酸铝、聚乙二醇。
[0141] 作为流动性促进剂，可以列举例如轻质硅酸酐、干燥氢氧化铝凝胶、合成硅酸铝、 娃酸镁。
[0142] 作为稀释剂，可以列举例如注射用蒸馏水、生理食盐水、葡萄糖水溶液、橄榄油、芝 麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇。
[0143] 另外，当将式（1)所示的化合物或其盐作为有效成分的药品进行全身给药时，作 为给药形态，优选注射剂或口服剂，作为注射剂特别优选静脉内注射。此时，可以使用皮下、 肌肉内或腹腔内这样的其他注射途径，使用胆汁酸盐或肾上腺酸或其他的表面活性剂这样 的渗透剂进行经粘膜或经皮给药。这些医药组合物的给药可以是局部的，也可以是以膏