一种瑞他莫林合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药类抗生素，特别是指一种瑞他莫林合成方法。
【背景技术】
[0002] 瑞他莫林是由GSK公司开发的截短侧耳素类抗生素，2007年4月，葛兰素吏克公司 的瑞他莫林软膏被FDA批准上市，主要用于金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌感染引起的脓疱 性皮炎的治疗，是第一个用于人类的截短侧耳素类抗生素，目前尚未在国内上市，已有包括 进口在内的多家药厂申报申请注册，其社会福祉和经济价值可见一斑。
[0003]目前瑞他莫林的主要合成路线有： 合成路线一（原研化合物专利98812731. 8): 葛兰素史克下属公司史密丝克莱恩比彻姆有限公司在中国申请的授权公开号为CN1205211C的化合物专利中的合成路线： P64 (实例 50):
路线以托品醇（TRP)为起始原料，无水四氢呋喃为反应溶剂，三苯基磷及偶氮二甲酸 二异丙酯为催化剂，在氩气保护下与硫代乙酸反应得到巯基托品醇（TRP-THI)，TRP-THI经 纯化处理后，用乙醇作溶剂，叔丁醇钾为缚酸剂，在氩气保护下与截短侧耳素（PLM-TS)反 应生成目标产物瑞他莫林粗品，经简单后处理后，用硅胶柱色谱进行分离纯化得到产品瑞 他莫林（RTa)，文献报道总收率17%。
[0004] 该路线虽为原研专利路线，但产品收率低（17%)，且工艺过程中用到大量安全性低 的溶剂乙醚，其中TRP-THI的制备转化率低，催化剂三苯基磷及偶氮二甲酸二异丙酯在后 处理中不易除去，环境污染大，且终产品需过柱纯化处理，操作繁琐，耗时长，不能适应工业 化生产。
[0005]P70 (实例 58):
该路线是葛兰素史克原研化合物专利的另一路线，路线以托品醇（TRP)为起始原料，与 甲基磺酰氯反应得到托品醇甲磺酸酯（TRP-MS)，TRP-MS以乙醇为溶剂，甲醇钠为缚酸性， 与巯基截短侧耳素（PLM-THI)反应得到目标产物瑞他莫林粗品，经简单后处理后，用硅胶柱 色谱进行分离纯化得到产品瑞他莫林（RTa)，文献报道总收率为27%。
[0006] 该路线最后一步反应时间特别长，需要三至四天，且终产品需过柱纯化处理，操作 繁琐，耗时长，不适应工业化生产。
[0007]
瑞他莫林合成路线二 该路线分两片断进行修饰，第一个片断以托品醇（TRP)为起始原料，二氯甲烷为反应 溶剂，三乙胺为缚酸剂，氮气保护下与甲磺酰氯反应生成中间体托品醇甲磺酸酯（TRP-MS)， TRP-MS在甲苯中与乙基磺原酸钠反应生成托品醇乙基磺原酸酯（TRP-XAN)，TRP-XAN以乙 醇为溶剂，氢氧化钠为催化剂，氮气保护下水解得到巯基托品醇（TRP-THI);第二个片断以 截短侧耳素（PLM)为起始原料，二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂，氮气保护下与甲磺酰氯 反应生成中间体截短侧耳素甲磺酸酯（PLM-MS);最后PLM-MS与TRP-THI在水与二氯甲烷 两相溶剂中，以四丁基硫酸氢铵为相转移催化剂，氢氧化钠为缚酸剂，氮气保护下反应生 成目标产物RTa。
[0008] 原研改进的制备路线针对原研化合物专利路线进行了改进，将托品醇制备巯基托 品醇由原来的一步反应分解成了三步反应，虽然可以避免磷酸三苯酯（TPP)和二甲基二异 丁酯的使用，产率也有所提高，但是其中TRP-XAN与TRP-THI都是未经纯化直接进行下一 步反应，对于中间体的质量没有保障，从而也会影响最终产物的纯度，应用于药品有巨大隐 患，不利于药品申报。
[0009] 合成路线三：（梯瓦制药公司专利W02010056855)
瑞他莫林合成路线三 该路线分两片断进行修饰，第一个片断以截短侧耳素（PLM)为起始原料，在溶剂甲基 异丁基酮中与对甲苯磺酰氯反应得到截短侧耳素对甲苯磺酸酯（PLM-TS)，PLM-TS在四氢 呋喃溶液中与硫代乙酸钾作用得到截短侧耳素硫代乙酸酯（PLM-SAC)，PLM-SAC以四氢呋 喃为溶剂在乙二胺催化作用下氨解得到巯基截短侧耳素（PLM-THI)，第二个片断以托品醇 (TRP)为起始原料，甲基异丁基酮为反应溶剂，三乙胺为缚酸剂，氮气保护下与甲磺酰氯反 应生成中间体托品醇甲磺酸酯（TRP-MS)，最后PLM-THI以四氢呋喃为溶剂，乙二胺为缚酸 剂与TRP-MS反应得到目标产物RTa。
[0010] 该路线以截短侧耳素为起始原料进行了多步反应，因截短侧耳素结构中有多个反 应位点，在不同条件下的多步反应中或多或少会参与反应而生成多个副产物，不利用最终 产品质量的控制，且PLM-THI不稳定，容易氧化，不利于生产控制。
[0011] 合成路线四：（华南农业大学专利CN102267992)
瑞他莫林合成路线四 该路线分两片断进行修饰，第一片断以托品醇为起始原料，氯苯为反应溶剂与溴化氢 反应得到溴代托品烷，溴代托品烷在无水乙醇中与用硫粉与硫化钠新制得到的过硫化钠反 应得到巯基托品烷；另一个片断以截短侧耳素为原料在氯仿中，以氢氧化钠为缚酸剂，与对 甲苯磺酰氯反应得到截短侧耳素对甲苯磺酸酯，最后巯基托品烷以乙酸乙酯为反应溶剂， 氢氧化钠为缚酸剂与截短侧耳素对甲苯磺酸酯反应得到目标产物瑞他莫林。该路线中用到 试剂溴化氢，硫单质等毒性大的试剂，不利于劳动保护，不适合工业化生产。
[0012] 合成路线五(瑞他妙林的合成，肖立）
此路线是在原研改进的制备工艺的基础上再次进行了改进，中间体托品醇乙基磺原酸 酯（TRP-XAN)以乙基磺原酸钾替代了乙基磺原酸钠，增强了亲核进攻能力，以水为代替了甲 苯作为反应溶剂，产物托品醇乙基磺原酸酯直接从溶剂中析出来，而我们重复实验发现，产 物并非托品醇的乙基磺原酯，而是乙基磺原酸酯的乙基磺原酸盐，在液相中会出现两个峰， 不利用质量的控制，另外，中间体（TRP-THI)未经纯化，直接进行了最后一步反应，这样无疑 增加了最后一步反应后处理的难度，也无法保证其最终产物的质量。
[0013] 合成路线六(瑞他莫林的合成，黄火明）
此路线主要是在中间体（TRP-SN)制备中用N，N二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物替 代了乙基磺原酸钾，虽然也能拿到固体产物，但后续中间体（TRP-THI)同样未经纯化，直接 进行了最后一步反应，这样无疑增加了最后一步反应后处理的难度，也无法保证其最终产 物的质量。
[0014] 综上所述，目前现有技术不易控制瑞他莫林各步中间体的纯度，从而无法保证最 终产物的质量，故而需要发展一项新技术来克服上述缺点。
【发明内容】
[0015] 本发明的目的是克服现有技术的上述缺点，提供一种合成简便、对环境友好、易于 控制各步中间体质量，并适应工业化生产的瑞他莫林合成方法。
[0016] 本发明的合成路线如下：
一个片断以截短侧耳素为起始原料，与对甲苯磺酰氯进行缩合反应得到PLM-TS，另一 个片断以托品醇为原料与甲磺酰氯反应得到TRP-MS，TRP-MS以水为溶剂与乙基磺原酸钾 进行取代反应后与硫酸酸化得到中间体TRP-XAN，TRP-XAN在乙醇NaOH溶液中水解再与硫 酸酸化得到中间体TRP-THI，两个片断TRP-THI与PLM-TS在碱性条件下进行缩合反应，得到 最终产物瑞他莫林。
[0017] 上述瑞他莫林的合成工艺的具体步骤为： 步骤a:将起始原料截短侧耳素（PLM)与对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷溶液中，在a_b°C下滴加三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续反应c-d小时，TLC监测反应完全后，反应 液用依次用水，饱和食盐水洗涤，有机相旋干，加入有机溶剂e进行重结晶，过滤干燥得到 中间体PLM-TS。其中PLM:对甲苯磺酰氯的：三乙胺=1:1. 1~1.3: 1. 1~1.3(物质的量比)， PLM与二氯甲烷质量体积比为1:5。
[0018] 步骤b:将托品醇与有机碱f溶于二氯甲烷溶液中，降温至_10~0 °C，氮气保护下滴 加甲基磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，保持此温度继续反应c-d小时，TLC监测反应 完全后，加入10%的碳酸钾溶液淬灭反应，分出有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥 后，旋干有机溶剂，用有机溶剂g重结晶，过滤，干燥得到中间体TRP-MS。其中托品醇：有机 碱f:甲基磺酰氯=1:1. 1~1. 3: 1. 1~1. 3(物质的量比)，托品醇与二氯甲烷的质量体积比为 1:5〇
[0019] 步骤C:分别将托品醇甲磺酸酯（TRP-MS)、乙基磺原酸钾溶于水，室温25±5°C将 乙基磺原酸钾的水溶液倒入至TRP-MS的水溶液中进行反应，2-3小时后，TLC监测反应完 全，过滤，滤饼溶于二氯甲烷溶液中，用5%的NaOH溶液洗涤，分出有机相旋干，加入有机溶 剂h溶解，向h溶液中滴加酸i调pH值至6-7,析出固体，过滤，干燥，得到托品醇乙基磺 原酸酯的盐（TRP-XAN)。其中托品醇甲磺酸酯（TRP-MS)与乙基磺原酸钾的物质的量比为 1:1. 3~1. 5,托品醇甲磺酸酯（TRP-MS)与反应溶剂水的质量体积比