阿齐沙坦醇铵晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及阿齐沙坦醇铵，即2-羟基-N，N，N-三甲基乙基胺 盐，2-乙氧基-1-[ [2' -(5-氧代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑-3-基）联苯-4-基]甲基] 苯并咪唑-7-羧酸（1:2)的多晶型物，以及制备这种多晶型物的方法。
【背景技术】
[0002] 阿齐沙坦是由日本武田公司研制的一种用于治疗高血压症的血管紧张素II受体 拮抗剂，于2011年11月获得美国食品与药品管理局（FDA)批准，可以单独使用亦可与其他 降压药联合用于高血压以及相关并发症的治疗。
[0003] 后续研究表明，阿齐沙坦由于分子结构中的羧基不利于体内吸收，影响了药物发 挥疗效。为了提高药物的生物利用度，具有活性酯基团的阿齐沙坦酯经过设计，可以改进生 物利用度；但缺点是修饰使得该药物分子结构复杂化，提高了合成难度和生产成本。
[0004] 阿齐沙坦醇铵，全名：2_羟基-N，N，N-三甲基乙基胺盐，2-乙氧基-l-[[2'-(5-氧 代-4, 5-二氢-1，2, 4-噁二唑-3-基）联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸（1:2)，继 阿齐沙坦酯（日本武田）之后开发的一款治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物。 该药物能够很好地改善阿齐沙坦的药代动力学特征，提高其生物利用度，降低药物毒性，且 更适合于常规制剂工艺。
[0005]目前没有相关文献报导阿齐沙坦醇铵晶型，鉴于该药物的药物效果和市场前景， 对阿齐沙坦醇铵多晶型的研究具有非常重要的意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种阿齐沙坦醇铵晶型及其制备方法。
[0007] 本发明的目的在于提供式（I)所示阿齐沙坦醇铵的晶型结构，
[0008]
[0009] 优选的，所述晶型X-射线粉末衍射图在9. 4±0. 2、10. 9±0. 2、11. 6±0. 2、 13. 1±0. 2、13. 6±0. 2、20. 8±0. 2、22. 5±0. 2 和 24. 5±0. 2 度 2 9 处有峰。
[0010] 更优选的，所述晶型X-射线粉末衍射图在9. 4 ± 0. 2、10. 9 ± 0. 2、11. 6 ± 0. 2、 13. 1±0. 2、13. 6±0. 2、15. 9±0. 2、17. 2±0. 2、18. 1±0. 2、19. 0±0. 2、19. 7±0. 2、 20. 8±0. 2、21. 8±0. 2、22. 5±0. 2 和 24. 5±0. 2 度 2 9 处有峰。
[0011] 特别优选的，所述晶型XRPD图谱如图1所示。
[0012] 本发明的另一目的在于提供一种制备所述阿齐沙坦醇铵晶型的方法，包括：
[0013] 取阿齐沙坦醇铵悬浮于适量有机溶剂中，加热回流使之溶清，冷却搅拌析晶，过 滤，洗涤，室温干燥后即得。
[0014] 优选的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中任意一种或几种。
[0015] 优选的，冷却析晶的析晶温度为0~30°C，更优选15-25°C。
[0016] 优选的，析晶时间为3-10小时，更优选4-6小时。
[0017] 优选的，所述干燥选用的方式为真空干燥。
[0018] 优选的，所述真空干燥的时间为12小时。
[0019] 最优选的，本发明晶型是通过下列方法制得的：
[0020] 取阿齐沙坦醇铵悬浮于适量溶剂中，加热回流使之溶清，自然冷却至室温搅拌析 晶5小时。过滤，滤饼少量溶剂洗涤，室温真空干燥12小时得阿齐沙坦醇铵多晶型。
[0021] 本发明的有益效果为：提供了阿齐沙坦醇铵的多晶型，该晶型制备方法工艺稳定、 可操作性强、成本低，可以较高纯度和较高产率得到单一晶型；适合于工业化生产，具有很 高的经济效益。
【附图说明】
[0022] 图1为本发明实施例1制得的阿齐沙坦醇铵晶型的XRPD谱图。
[0023] 图2为本发明实施例1制得的阿齐沙坦醇铵晶型稳定性考察的XRPD谱图。
【具体实施方式】
[0024] 为了更好地理解说明本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明作进一步说 明，但本发明的范围并非局限于具体实施例。
[0025] 实施例1:阿齐沙坦醇铵多晶型的制备
[0026] 取阿齐沙坦醇铵（15. 0g)悬浮于甲醇（300ml)中，加热回流使溶清，自然冷却至 15~25°C，搅拌析晶5小时。过滤，滤饼少量甲醇洗，固体40°C真空12小时得类白色固体 11. 5g，经检测其XRH)谱图如图1所示。
[0027] 实施例2:阿齐沙坦醇铵多晶型的制备
[0028] 取阿齐沙坦醇铵（15. 0g)悬浮于乙醇（780ml)中，加热回流使溶清，自然冷却至室 温搅拌析晶5小时。过滤，滤饼少量乙醇洗，固体30°C真空12小时得类白色固体13. 2g，经 检测其XRH)谱图基本与图1谱图相同。
[0029] 实施例3:阿齐沙坦醇铵多晶型的稳定性考察
[0030] 为了确定本发明晶型的稳定性，我们考察了阿齐沙坦醇铵在温度40°C，湿度75% 条件下加速放样6个月后的晶型变化。所述晶型X-射线粉末衍射图（见图2)在9. 41、 10. 92、11. 61、13. 16、13. 61、15. 87、17. 18、18. 13、19. 06、19. 69、20. 86、21. 79、22. 50 和 24. 50度2 0处有峰，可以确认阿齐沙坦醇铵在放置6个月后晶型没有变化，表明样品的晶 型是稳定的。
【主权项】
1. 一种式（I)所示阿齐沙坦醇铵晶型，2. 如权利要求1所述的式（I)所示阿齐沙坦醇铵晶型，其特征在于，其X-射线粉末 衍射图在9. 4±0. 2、10. 9±0. 2、11. 6±0. 2、13. 1±0. 2、13. 6±0. 2、20. 8±0. 2、22. 5±0. 2 和24. 5±0. 2度2 9处有峰。3.如权利要求1所述的式（I)所示阿齐沙坦醇铵晶型，其特征在于，其X-射线粉末 衍射图在9. 4±0. 1、10. 9±0. 2、11. 6±0. 2、13. 1±0. 2、13. 6±0. 2、15. 9±0. 2、17. 2±0. 2、 18. 1±0. 2、19. 0±0. 2、19. 7±0. 2、20. 8±0. 2、21. 8±0. 2、22. 5±0. 2和24. 5±0. 2度2 9 处有峰。4.如权利要求1所述的式（I)所示阿齐沙坦醇铵晶型，其特征在于，其XRPD图谱如 图1所示。5. -种制备如权利要求1-4中任一项所述的式（I)所示阿齐沙坦醇铵晶型的方法， 包括： 取阿齐沙坦醇铵悬浮于适量有机溶剂中，加热回流使之溶清，冷却搅拌析晶，过滤，洗 涤，室温干燥后即得。6. 根据权利要求5所述的制备如权利要求1-4中任一项所述的式（I)所示阿齐沙坦 醇铵晶型的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中任意一种 或几种。7.根据权利要求5所述的制备如权利要求1-4中任一项所述的式（I)所示阿齐沙坦 醇铵晶型的方法，其特征在于，冷却析晶的析晶温度为O~30°C，优选15-25°C。8. 根据权利要求6所述的制备如权利要求1-4中任一项所述的式（I)所示阿齐沙坦 醇铵晶型的方法，其特征在于，析晶时间为3-10小时，优选4-6小时。9.根据权利要求5所述的制备如权利要求1-4中任一项所述的式（I)所示阿齐沙坦 醇铵晶型的方法，其特征在于，所述干燥选用的方式为真空干燥。10. 根据权利要求9所述的制备如权利要求1-4中任一项所述的式（I)所示阿齐沙 坦醇铵晶型的方法，其特征在于，所述真空干燥的时间为12小时。
【专利摘要】本发明提供了一种阿齐沙坦醇铵晶型及其制备方法，其中，所述阿齐沙坦醇铵晶型如式(I)所示，制备阿齐沙坦醇铵晶型的方法包括：取阿齐沙坦醇铵悬浮于适量有机溶剂中，加热回流使之溶清，冷却搅拌析晶，过滤，洗涤，室温干燥后即得。所述晶型稳定，重现性好，制备方法简便，易于得到高纯度的阿齐沙坦醇铵，同时还具有成本低、收率高的特点，适合工业化生产，具有很高的经济效益。
【IPC分类】C07D413/10
【公开号】CN105037341
【申请号】CN201510145421
【发明人】吕爱锋, 潘必高, 付勇, 赵军军, 杨文彬
【申请人】江苏豪森药业股份有限公司, 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年3月30日