瑞舒伐他汀中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及瑞舒伐他汀中间体的制备方法，尤其涉及一种[(4-氟苯基）-6-异丙 基-2- (N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅 烷）-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] [(4-氟苯基）-6_异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯并呋 喃-5-基]-(3R)_3_(叔丁基二甲基硅烷）_5_氧代-(E)_6_庚稀酸叔丁酯是合成瑞舒 伐他汀的关键中间体（CurrentOrganicChemistry, 2010, 14, 816-845)。[ (4-氣苯 基）-6-异丙基-2- (N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基 二甲基硅烷）-5_氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯的制备工艺有众多的文献和专利进行报道。 TO2014108795通过式1的方法合成了 [(4-氟苯基）-6_异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨 基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(E) -6-庚烯酸叔 丁酯。
[0003]
[0004]式1
[0005] 此方法原料难得。CN103613582以氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亚 铜为原料，经缩合、氧化、还原、取代等一系列反应之后得到最终产品瑞舒伐他汀内酯。 CN103420919通过式2的方法合成[(4-氟苯基）-6_异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨 基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(E) -6-庚烯酸叔 丁酯
[0006]
[0007]式 2
[0008]CN103113356通过式2的方法合成[(4-氟苯基）-6_异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰 基氨基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(E) -6-庚烯 酸叔丁酯。 「00091
[0010]式 3
[0011]Anon等（IP.comJournal, 12(10A)，33 ;2012)以式 4 的方法合成了 [(4-氟苯 基）-6-异丙基-2- (N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基 二甲基硅烷）-5-氧代-(E) -6-庚烯酸叔丁酯。
[0012]
[0013]式 4
[0014]IN2009MU03028以式5的方法合成了 [ (4-氟苯基）-6-异丙基-2- (N-甲基-N-磺 酰基氨基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(E) -6-庚 烯酸叔丁酯。
[0015]
[0016]式 5
[0017]CN102617481以式6的方法合成了 [(4-氟苯基）-6_异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰 基氨基）_嘧啶-苯并呋喃-5-基]_ (3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(E) -6-庚烯 酸叔丁酯。
[0018]
[0019]式6
[0020] IN2012CH02127以式7的方法合成了 [(4-氟苯基）-6_异丙基-2-(N-甲基-N-磺 酰基氨基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(E) -6-庚 烯酸叔丁酯。
[0021]
?> Ss：-
[0022] 式 7
[0023]TO2011132172以式8的方法合成了 [(4-氟苯基）_6_异丙基-2_(N-甲基-N-磺 酰基氨基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(E) -6-庚 烯酸叔丁酯。
[0024]
[0025]式 8
[0026]W02011083495以式9的方法合成了 [(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺 酰基氨基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(E) -6-庚 烯酸叔丁酯。
[0027]
[0028]式9
[0029]W02007125547以式10的方法合成了 [(4-氟苯基）-6_异丙基-2-(N-甲基-N-磺 酰基氨
[0030]
基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(E) -6-庚烯酸叔 丁酯。
[0031]式 10
[0032] 上述方法反应条件苛刻，操作过程复杂。
【发明内容】
[0033] 本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种[(4-氟苯基）_6_异丙 基-2- (N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅 烷）-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯的制备方法
[0034] 本发明的技术方案如下：
[0035] 一种[(4-氟苯基）_6_异丙基-2_(N-甲基-N-磺酰基氨基）_嘧啶-苯并呋 喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(E) -6-庚烯酸叔丁酯的制备方法
[0036] 包括如下步骤：
[0037] 一种[(4-氟苯基）_6_异丙基-2_(N-甲基-N-磺酰基氨基）_嘧啶-苯并呋 喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(E) -6-庚烯酸叔丁酯的制备方法，其 特征在于包括如下步骤：
[0038] 将[(4-氟苯基）_6_异丙基-2_(N-甲基-N-磺酰基氨基）_嘧啶-苯并呋 喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷）-5_氧代-(Z)-6-庚烯酸叔丁酯加入到溶剂 中，溶剂的用量为[(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯并呋 喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(Z) -6-庚烯酸叔丁酯质量的10-20 倍；加入碘，碘用量为[(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯 并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷）-5_氧代-(Z)-6-庚烯酸叔丁酯质量的 0. 1-0. 5 % ;升温到30~50°C，反应10~24小时，反应结束后，减压浓缩得到[(4-氟苯 基）-6-异丙基-2- (N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基 二甲基硅烷）-5-氧代-(E) -6-庚烯酸叔丁酯。
[0039] 所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃。
[0040] 该方法以生产[(4-氟苯基）_6_异丙基-2_(N-甲基-N-磺酰基氨基）_嘧 啶-苯并呋喃-5-基]_(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷）-5_氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯 时的副产物[(4-氟苯基）_6_异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯并呋 喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(Z) -6-庚烯酸叔丁酯为原料，价格低 廉，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。
【具体实施方式】
[0041] 本发明反应方程式如下：
[0042]
[0043] 将[(4-氟苯基）_6_异丙基-2_(N-甲基-N-磺酰基氨基）_嘧啶-苯并呋 喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷）-5_氧代-(Z)-6-庚烯酸叔丁酯加入到溶剂 中，溶剂的用量为[(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯并呋 喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(Z) -6-庚烯酸叔丁酯质量的10-20 倍；加入碘，碘用量为[(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯 并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷）-5_氧代-(Z)-6-庚烯酸叔丁酯质量的 0. 1-0. 5 % ;升温到30~50°C，反应10~24小时，反应结束后，减压浓缩得到[(4-氟苯 基）-6-异丙基-2- (N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基 二甲基硅烷）-5-氧代-(E) -6-庚烯酸叔丁酯。
[0044] 所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃。
[0045] 实施例1
[0046] 在1000ml的三口瓶中，装上温度计和恒压滴液漏斗和磁力搅拌。常温下，在反应 瓶中加入甲醇500. 0克，再加入[(4-氟苯基）-6-异丙基-2- (N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧 啶-苯并呋喃-5-基]_ (3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(Z) -6-庚烯酸叔丁酯25. 0 克，碘0. 125克，升温到50°C，反应10小时，反应结束后，减压浓缩得到[(4-氟苯基）-6-异 丙基-2- (N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅 烷）-5-氧代-(E) -6-庚烯酸叔丁酯，48. 0克，收率96. 0 %。
[0047] iHNMRGOOMHz，CDC13) : S 1. 16-1. 56(23H，m)，2. 27(1H，dd，J = 15. 29,6. 28Hz)， 2. 43 (1H，dd，J = 15. 36, 6. 88Hz)，3. 36 (1H，m)，3. 50 (3H，s)，3. 55 (3H，s)，4. 40 (1H，m)， 4. 42 (1H，m)，5. 45 (1H，dd，J = 16. 27, 5. 41Hz)，6. 50 (1H，dd，J = 14. 96Hz)，7. 06 (2H，m)， 7.63(2H，m)。MS(ESI) :578.6(M+1)。
[0048] 实施例2
[0049] 在1000ml的三口瓶中，装上温度计和恒压滴液漏斗和磁力搅拌。常温下，在反应 瓶中加入乙醇500. 0克，再加入[(4-氟苯基）-6-异丙基-2- (N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧 啶-苯并呋喃-5-基]_ (3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(Z) -6-庚烯酸叔丁酯50. 0 克，碘0. 05克，升温到30°C，反应24小时，反应结束后，减压浓缩得到[(4-氟苯基）-6-异 丙基-2- (N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅 烷）-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯，23. 1克，收率92. 4%。
[0050] 实施例3
[0051] 在1000ml的三口瓶中，装上温度计和恒压滴液漏斗和磁力搅拌。常温下，在反应 瓶中加入四氢呋喃500. 0克，再加入[(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨 基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(Z) -6-庚烯酸叔 丁酯40. 0克，碘0. 08克，升温到40°C，反应18小时，反应结束后，减压浓缩得到[(4-氟苯 基）-6-异丙基-2- (N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基 二甲基硅烷）-5-氧代-(E) -6-庚烯酸叔丁酯，38. 5克，收率96. 3 %。
【主权项】
1. 一种[(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯并呋 喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(E) -6-庚烯酸叔丁酯的制备方法，其 特征在于包括如下步骤： 将[(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯并呋 喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(Z) -6-庚烯酸叔丁酯加入到溶剂中， 溶剂的用量为[(4-氟苯基）-6-异丙基-2- (N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯并呋 喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(Z) -6-庚烯酸叔丁酯质量的10-20倍； 加入碘，碘用量为[(4-氟苯基）-6-异丙基-2- (N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯并呋 喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(Z) -6-庚烯酸叔丁酯质量的0. 1-0. 5% ; 升温到30~50°C，反应10~24小时，反应结束后，减压浓缩得到[(4-氟苯基）-6-异丙 基-2- (N-甲基-N-磺酰基氨基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅 烷）-5-氧代-(E) -6-庚烯酸叔丁酯。2. 根据权利要求1所述的一种[(4-氟苯基）-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨 基）-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R) -3-(叔丁基二甲基硅烷）-5-氧代-(E) -6-庚烯酸叔 丁酯的制备方法，其特征在于所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃。
【专利摘要】本发明公开了一种瑞舒伐他汀中间体？[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯的制备方法。将[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(Z)-6-庚烯酸叔丁酯加入到溶剂中；加入碘，升温到30～50℃，反应10～24小时，反应结束后，减压浓缩得到产物。该方法以生产[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯时的副产物[(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-磺酰基氨基)-嘧啶-苯并呋喃-5-基]-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)-5-氧代-(Z)-6-庚烯酸叔丁酯为原料，价格低廉，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。
【IPC分类】C07D405/06, C07F7/18
【公开号】CN105037331
【申请号】CN201510339081
【发明人】蒋成君, 王志华, 黄 俊
【申请人】浙江科技学院
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年6月17日