一种制备罗舒伐他汀钙中间体的方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备罗舒伐他汀钙中间体的方法，具体涉及一种如式3所示化合物的制备方法。本发明主要以R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯为起始物料进行羟基保护反应，再和邻苯二甲酸进行酸交换反应制备获得目标产物。本发明的制备方法操作简单，反应步骤少，大大降低生产成本，并且产品纯度和收率较高，具有稳定的产品质量，在工业应用上具有广阔的前景。
【专利说明】一种制备罗舒伐他汀钙中间体的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物中间体的制备方法，具体涉及一种罗舒伐他汀钙中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]罗舒伐他汀钙(Rosuvastatincalcium),化学名为(+) -(3R, 5S) _7-[4_(4_ 氟苯基)-6-异丙基-2- (N- 甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3，5- 二羟基-6 (E)-庚烯酸韩(2:1),是全合成单一对映异构体的新一代他汀类药物,属于HMG-GoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白B的浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度，可用于原发性高胆固醇血症、混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗。由于其具有高效、低毒、副作用小等优点，备受人们的青睐，有着广阔的应用前景。其化学结构式如下:
【权利要求】
1.一种制备罗舒伐他汀钙中间体式3所示化合物的方法，其特征在于包括以下步骤: 1)将式I所示化合物在碱性条件下进行羟基保护反应
2)将式2所示化合物与邻苯二甲酸氮气保护和熔融的条件下进行酸交换反应
其中，R为羟基保护基。
2.如权利要求1所述的方法，R为叔丁基二甲基娃基、二甲基娃基、二异丙基娃基、二乙基娃基或二氯乙氧擬基。
3.如权利要求1所述的方法，R为叔丁基二甲基硅基。
4.如权利要求1所述的方法，反应步骤I)中所述的碱为咪唑、吡啶或三乙胺。
5.如权利要求1-4所述的方法，反应步骤2)中式2所示化合物与邻苯二甲酸的摩尔比1:1-2。
6.如权利要求5所述的方法，反应步骤2)中所述的熔融条件为加热到230-250°C。
7.如权利要求5所述的方法，反应步骤2)中所述的熔融条件为加热到250°C。
8.如权利要求6所述的方法，反应步骤2)在密封条件下进行，反应时间为1-2小时。
9.如权利要求6所述的方法，反应步骤2)中反应1-2小时后，降温加入氯仿溶剂，进行搅拌过滤。
10.如权利要求6所述的方法，反应步骤2)为在高压反应釜中，加入50g的式2所式化合物，加入61g的邻苯二甲酸，用氮气置换3次，机械搅拌固体，加热到250°C，反应I小时，然后降温到0°C，加入300ml氯仿，搅拌后过滤，收集滤液，浓缩得到式3所示化合物。
【文档编号】C07C68/06GK104130281SQ201410383233
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年8月5日 优先权日:2014年8月5日
【发明者】顾艳飞, 郭松坡, 刘洋 申请人:苏州维永生物医药技术有限公司