专利名称：制备度洛西汀和它的中间体的方法
制备度洛西汀和它的中间体的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求了 2006年5月31日提交的下列美国临时专利申请No: 60/809,977的权益，它的内容被引入这里供参考。
度洛西汀HC1是神经传递质血清素和去甲肾上腺素的双再摄取抑 制剂。它可用于应激性尿失禁(SUI)，抑郁症，和疼痛发作的医治。它以 CYMBALT八@商购。度洛西汀盐酸盐具有化学名称(3)-(+)->1-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙烷胺盐酸盐和具有以下结构
度洛西汀，以及它的制备方法，已公开在美国专利No. 5,023,269, EP专利No. 457559,和美国专利No. 6,541,668中。
度洛西汀转化至它的盐酸盐已描述在美国专利No. 5,491,243和描 述在Wheeler W.J.等人，J. Label. Cpds. Radiopharm, 1995, 36, 312中。
在两种情况下反应都是在乙酸乙酯中进行的。
与任何合成化合物 一样，度洛西汀能够含有来自任何来源的无关化 合物或杂质。它们可以是未反应的起始原料，反应的副产物，副反应的 产物，或降解产物。在度洛西汀或任何活性的药物成分(API)中的杂质是 不希望有的，和，在极个别情况下，甚至对于用API(其中存在足够量的
本发明的领域
本发明涉及化学纯度洛西汀
本发明的背景杂质)的剂型医治的患者是有害的。此外，不希望有的对映异构体杂质会 降低在药物组合物中被利用的API的水平。
现有技术中也已知的是，在API中的杂质来源于API本身的降解， 它与在贮存过程中纯API的稳定性以及制造方法(包括化学合成)有关。
过程杂质包括未反应的起始原料，在起始原料中所含的杂质的化学衍生 物，合成副产物，和降解产物。
除稳定性(它是在API的储存期限中的因素)之外，在工业制造方法 中生产的API的纯度明显是工业化的必要条件。在工业制造方法中引入 的杂质必须限于非常少量，并且优选基本上不存在。例如，API制造厂 家的ICH Q7A指导要求通过规定在制造过程中原材料的质量，控制过程 参数，如温度、压力、时间和化学计量比并包括提纯步骤如结晶、蒸馏 和液—液萃取法，来将过程杂质维持低于所设定的限度。
化学反应的产物混合物很少是具有足够纯度以遵循药物标准的单 种化合物。反应的副产品(Side products)和副产物(by-products)以及反应 中所使用的辅助试剂在大多数情况下也存在于该产物混合物中。在API 的处理过程中的某些阶段，必须典型地通过HPLC或TLC分析来分析纯 度，以确定它是否适合于连续处理和最终用于药物产品中。该API不必 是绝对纯的，因为绝对纯度是典型地达不到的理论理想。相反，纯度标 准是为了确保API尽可能不含杂质的目的而设定的，因此尽可能安全地 用于临床应用。在美国，食品与药物管理局指南(the Food and Drug Administration guidelines)推荐一些杂质的量限制于低于0.1%。
一般，副产品，副产物，和辅助试剂(统称"杂质，，)利用分光光度 法和/或用另一种物理方法来确定，然后与峰位如在色谱图中的峰位或在 薄层色谱板(TLC plate)上的斑点相关联。(Strobel p. 953, Strobel, H.A.; Heineman, W.R., Chemical Instrumentation: A Systematic Approach, 3rd dd. (Wiley & Sons: New York 1989))。 其后，该杂质能够例如通过在色 谱图中的杂质的相对位置来确定，其中在色谱图中的位置通常是以样品 注射在柱上与具体组分经由检测器的洗脱之间的分钟数来测量的。在 色谱图中的相对位置已知为"停留时间"。
该停留时间能够围绕着以仪表配置的状况以及许多其它因素为基 础的平均值而变化。为了减轻该变化对于杂质的准确鉴定的影响，专业 人员使用"相对停留时间，，("RRT")来确定杂质(Strobel p. 922)。 杂
6质的RRT(相对停留时间)是它的停留时间除以参比标记物的4亭留时间。 有利的是选择与添加到混合物中或在混合物中存在的API不同的化合 物，它的量足够的大使得可检测到且同时足够的低使得不致于使柱饱 和，并且将该化合物用作参比标记物来测定RRT。
(+)-N-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-p塞吩基)丙烷胺已由Olsen B.A等人 公开，作为在度洛西汀的制备中获得的杂质(J. Lib. Chrom. & Rel. Technol, 1996, 19, 1993)。
US 4,956,388公开了 N,N-二甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺 和N-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺的合成。
在本领域中仍然需要适合在工业规模上使用并得到高纯度的产物 的制备度洛西汀的方法。
本发明的概述
在一个实施方案中本发明提供制备度洛西汀(或它的盐)或它的药物 组合物的方法，该度洛西汀(或它的盐)或它的药物组合物由HPLC测 得具有低于约2%的N-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺 (DLX-IS03)，该方法包括测量在2-乙酰基p塞吩的批料中3-乙酰基瘗吩的 水平，选择具有低于约2%的3-乙酰基噻吩的批料；和从该批料合成度 洛西汀(或它的盐)或它的药物组合物。
在另一个实施方案中本发明提供制备(+)-N,N-二甲基-3-( 1 -萘基氧 基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)的方法，该(+ )-忖;^-二曱基-3- (l-萘基氧 基)-3- ( 2-。塞吩基)丙胺(DNT )由HPLC测得具有4氐于约P/o的(+)-N,N國 二曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺(DNT-IS03),该方法包括测量 在2-乙酰基p塞吩的批料中3-乙酰基p塞吩的水平，选择具有低于约2%的 3-乙酰基p塞吩的批料；和从该批料制备DNT或它的盐。
在另一个实施方案中本发明提供制备度洛西汀(或它的盐)或它的药 物组合物的方法，该度洛西汀(或它的盐)或它的药物组合物由HPLC 测得具有低于约1%的N-甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺 (DLX-IS03)，该方法包括测量在(+)-N,N-二曱基-3-( 1 -萘基氧基)-3-(2-瘗 吩基)丙胺(DNT)或它的盐的批料中DNT-IS03或它的盐的水平，选择具 有低于约1%的DNT-IS03或它的盐的批料；和从该批料合成度洛西汀 (或它的盐)或它的药物组合物。本发明的详细说明
本发明提供基本上不含杂质(+)-N-曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基) 丙胺的度洛西汀的方法，该杂质在这里称作DLX-IS03并由下式表示
还提供的是N,N-二曱基-3-(1 -萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)(在 度洛西汀的合成中的中间体)的制备方法，它基本上不含这里称作 DNT-IS03的杂质N,N-二曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺。
进一步提供的是N,N-二曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(在度 洛西汀的合成中的中间体)的盐的制备方法，它基本上不含杂质即这里称 作DNT-IS03盐的N,N-二甲基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺的盐。 优选的盐是马来酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，苯磺酸盐和二-对-曱苯 曱酰基-L-酒石酸盐。最优选，该盐是马来酸盐。
我们已经发现，在度洛西汀合成中的起始原料的各个批料，具体地 说2-乙酰基p塞吩的那些批料，被杂质3-乙酰基噻吩污染。此外，在度洛 西汀合成中的各步骤中，该杂质也转化。通过在合成过程的开始中检测 和控制该杂质的量，我们已经发现有可能除去或减少相应3-噻吩基杂质 在上游中间体和产物中的存在。
优选地，2-乙酰基噻吩的批料含有低于约2%,更优选的低于约1% 和最优选低于约0.5%(由HPLC测量)的3-乙酰基噻吩。在一个实施方案 中，选择具有约0.56%的杂质的批料。
这些批料在合成中的使用会得到基本上不含DLX-IS03的度洛西汀 和它的药物组合物(尤其药片)。在这里使用的，并且对于度洛西汀时， 基本上不含在意义上指含有低于约2%DLX-IS03,由HPLC测量。优选 地，度洛西汀含有低于约0.5%,更优选低于约0.14%,甚至更优选低于
DLX-IS03。约0.07%和甚至更优选， <氐于约0.04%,和最优选4氐于4全测极限；即， 度洛西汀基本上含有在HPLC检测的误差范围内的0.0% DLX-IS03。
这些批料在合成中的使用还得到基本上不含DNT-IS03或它的盐的 DNT或该DNT的盐。在这里使用的，并且对于DNT,基本上不含在意 义上指含有低于约1。/。DNT-IS03(由HPLC测量)，优选低于约0.5%,甚 至更优选约0.14%,甚至更优选低于约0.07%和甚至更优选低于约 0.04%,和最优选低于检测极限；即，DNT或它的盐基本上含有在HPLC 检测的误差范围内的0.0% DNT-IS03。 优选，纯DNT是(S)-DNT。优 选的盐是马来酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，苯石黄酸盐和二-对-甲苯曱 酰基-L-酒石酸盐。最优选该DNT盐是DNT马来酸盐。
在选择2-乙酰基噻吩的所需批料后，合成度洛西汀。该合成一般包 括让2-乙酰基p塞吩与仲甲醛和二曱胺或它的盐进行反应，用还原剂如硼 氢化钠还原，用扁桃酸进行手性拆分，与卣代萘反应和与马来酸反应。
在另一个实施方案中，选择DNT的批料。优选该批料含有低于约 0.5%的DNT-IS03或它的盐，更优选^氐于约0.14%的DNT-IS03或它的 盐和最优选约0.0%的DNT-IS03或它的盐。
DNT(或盐)和度洛西汀(或盐)的合成的一般路线是如下
反应路线2: DNT-马来酸盐的制备
o
1 (CH20)3
2 Me2NH2.HCl
2-乙酰基遂吩
DNT.马来酸盐
HCI
AT-ONE
DNT
NaOH NaBH4
rac-AT-OL
OH
AT-OL
更具体地说，该合成能够包括
1)将2-乙酰基噻吩，仲甲醛，二甲胺和溶剂掺混而获得含有3-曱基氨基-1 -(2-噻吩基)-1 -丙酮(AT-ONE)的混合物；2) 将该混合物与强碱，还原剂和d-Cs醇或d-Cs醇与水的混合物 进行掺混，获得N,N-二曱基-3-(2-噻吩基)-3-羟基丙胺(AT-OL)的外消旋 混合物；
3) 将AT-OL的外消旋混合物与扁桃酸在选自下列这些中的溶剂中
掺混水，d-8醇，C3—8酮，C2—8烷基酯，C5—8芳族烃，和它们的混合物，
获得对映异构纯AT-OL;
4) 将对映异构纯AT-OL与卣代萘和碱掺混，获得DNT;
5) 将所获得的DNT转化成DNT盐，如马来酸盐。
度洛西汀的制备方法也公开在 US2006/0194869 和 US2006/0270731，它被引入这里供参考。
所使用的二甲基胺能够以它的碱形式或作为盐的形式被引入反应 混合物中。优选，二曱基胺是二甲基胺HC1。
在步骤(a)中使用的溶剂可以是任何惰性溶剂。典型地，能够使用极 性有机溶剂。优选地，使用d-Cs醇，最优选，溶剂是异丙醇(IPA)。
优选，2-乙酰基p塞吩，仲曱醛来源，二甲基胺和溶剂的结合物被加 热，获得含有AT-ONE的混合物。更优选，该结合物被加热至回流。
典型地，含有AT-ONE的混合物被滤出，获得固体，和进一步与强 石成、硼氲〗t钠和一及性非质子传递溶剂纟参混。
优选，该强;咸选自》咸金属氢氧化物和;咸金属烷氧基化物。更优选地， 该强碱是氢氧化钾(KOH)，曱醇钠，或氲氧化钠(NaOH)。
强碱可以分几份添加，为的是提高化学产率。
典型地，该强碱与AT-ONE在溶剂中的溶液掺混。优选地，在碱的 添力口之前，将溶液冷却。
在一个特定的实施方案中，AT-ONE在甲醇和水中的溶液被冷却到 约0。C的温度，然后进一步与氬氧化钠掺混。
优选地，该还原剂选自硼氲化钠(NaBH4)，硼氬化锂(LiBH4)，氢 化锂铝(LiAlH)和励化锂铝。更优选，该还原剂是NaBHU。
在与还原剂掺混之后所获得的含AT-OL的混合物是外消旋混合物， 它进一步进行手性拆分。
优选地，用于手性拆分的有机溶剂选自异丙醇，甲基异丁基酮，和 曱苯。
AT-OL的外消旋混合物，扁桃酸和溶剂的掺混能够在约室温-约回
10流温度的温度下进行。优选地，外消旋物AT-OL与扁4兆酸在溶剂中在 约5(TC的温度下掺混。
反应混合物可以进一步被加热以加速该手性拆分过程。优选，加热 的反应混合物被维持到沉淀物出现之后，更优选约45分钟。
优选，加热的反应混合物被冷却到约15。C-约25。C的温度，获得沉 淀物。
所获得的对映异构纯AT-OL能够是(S)-AT-OL或(R)-AT-OL，这取 决于被引入反应的对映异构纯酸。例如，当使用(S)-扁桃酸时，获得 (S)-AT-OL。
卤代萘优选是1-氟萘或l-氯萘。
在一个特定的实施方案中，通过如下过程制备DNT:在大约15°C-大约该溶剂的回流温度之间的温度下提供选自石咸金属氲氧化物，钠和石咸 金属烷氧基化物中的碱，AT-OL和极性非质子传递溶剂的溶液；将该溶 液与1-氟萘或l-氯萘，在有或没有相转移催化剂的情况下，掺混而获得 混合物；加热该混合物至/人大约室温到大约该溶剂的回流温度之间的温 度，然后回收DNT。
该DNT可以通过包括掺混DNT和各自酸获得所需盐的方法一皮转化 成DNT的盐。优选的盐是马来酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，苯磺酸 盐和二-对-曱苯曱酰基-L-酒石酸盐。最优选，该盐是马来酸盐，和该酸 是马来酸。
在一个实施方案中，该方法包括将DNT在至少一种溶剂中的溶液 与马来酸掺混，获得DNT-马来酸盐的沉淀物；然后回收DNT-马来酸盐。 马来酸可以作为固体或作为在有机溶剂中的溶液或悬浮液来添加。优
选，溶剂选自d-8醇，C3-7酉旨，(33-8醚，C3-7酮，C"2芳族烃，乙腈，和 水。更优选，溶剂是丙酮，正丁醇，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，甲苯或 水。最优选，溶剂是乙酸乙酯，丙酮，或正丁醇。
典型地，加热DNT、马来酸和溶剂的结合物。优选，该结合物被加 热至大约溶剂的回流温度。优选地，该结合物在加热的同时被维持大约
15分钟。
优选，该结合物一皮冷却以i秀导DNT-马来酸盐的沉淀。更优选，该 结合物被冷却到约15。C的温度。优选，该结合物在冷却的同时被维持约 20分钟-约5天，以诱导DNT-马来酸盐的沉淀。
ii根据以上方法所制备的DNT马来酸盐可通过现有技术中已知的方
法来回收，如分离两相，和浓缩有机相，直至形成干残留物。在分离之
前，DNT可以进行洗涤，以便除去无机杂质，或与水混溶的有机杂质。
所获得的DNT盐，如该马来酸盐，能够通过让DNT盐进行44水解 而一皮转化成度洛西汀。这一方法能够包括DNT用氯曱酸烷基酯的脱甲 基化，随后进行碱水解。
在一个实施方案中，从DNT至度洛西汀的转化是按照在US 5,023,269中或在美国出版物No. 2006/0194869中所述来进行。优选，该 转化是通过一种方法来进行的，该方法包括将DNT溶解在有机溶剂 中获得溶液；将该溶液与卣甲酸烷基酯掺混而获得度洛西汀氨基曱酸烷 基酯；然后将度洛西汀氨基曱酸烷基酯与有机溶剂和碱掺混，获得度洛 西汀。更优选，该转化通过包括以下步骤的方法来进行将DNT溶解 在与水不混溶的有机溶剂中获得第一溶液；将氯曱酸烷基酯在约5°C-低于约80°C的温度下添加到第 一种溶液中获得度洛西汀氨基曱酸烷基 酯；将度洛西汀氨基甲酸烷基酯与有机溶剂和碱掺混而获得混合物；加 热混合物至回流温度并维持混合物在回流温度下至少1-3小时；冷却混 合物，将水和附加量的有机溶剂添加到混合物中，获得度洛西汀。
如果市场上商购的批料无法满足选择的纯度要求，则有可能在合成 过程中使用之前改进纯度水平。例如，如果所测量的2-乙酰基p塞吩批 料含有大于约2%的3-乙酰基噻吩，则根据例如描述在US 5,371,240中 的方法来提纯，该专利被引入这里供参考。
另外，如果所测量的DNT批料含有大于约1%的DNT-IS03杂质， 则可通过将该杂质转化成DNT的盐，然后将所获得的盐碱化而获得 DNT来加以提纯，基本上按照以下实施例6和7中对于马来酸盐所述。
类似地，如果所测量的DNT-盐批料含有大于约1。/。的该DNT-IS03 盐杂质，则可通过碱化获得DNT，随后将所获得的DNT转化成DNT 盐加以提纯。最优选，该盐是马来酸盐。
重复这些步骤，为的是甚至更大程度减少杂质含量。
在参考某些优选实施方案描述本发明之后，其它实施方案在考虑说 明书之后对于本领域中技术人员是明显的。本发明进一步参考下列实施 例来定义，这些实施例详细描述了度洛西汀HC1的分析和制备本发明的 度洛西汀HC1的方法。对于本领域中的那些技术人员而言明显的是，在不脱离本发明的范 围的前提下可以同时对于材料和方法实施许多改进。
实施例
测量化学纯度的HPLC方法
柱 Hypersyl Gold (150 x 4.6 5 n)
移动相 (A) 63% ((NH4)H2P04 (0.02M) pH漏2.5): 37%
(78% MeOH : 22%THI0
(B) 20% ((NH4)H2P04 (0.02M) pH-2.5): 80% ACN 梯度 从0分钟至15分钟 (A)恒溶剂洗脱过程
从15分钟至60分钟 (B)从0增至75% 检测 230 nm 、
流速 1 ml/min
才企测才及限 0.02%
实施例1. AT-ONE的制备
50 g的2-乙酰基p塞吩(含有0.56% 3-乙酰基瘗吩)，42 g的盐酸二甲 基胺，18 g的仲甲醛，和2 g的HC1 [32%]在125 ml IPA中的混合物被 加热至回流保持4小时。混合物被冷却到0°C,所得固体通过过滤被收 集，用乙醇(125mlx2)洗涤，和在没有进一步处理情况下用于下一步。
实施例2. rac-AT-OL的制备
将90 g来自前一实施例的AT-ONE在290 ml的甲醇和145 ml的水 中的溶液冷却到0°C ,逐渐添加14 ml的NaOH [47%],直至达到pH 10。 向所获得的溶液中以几份添加12.1 g的硼氢化钠，混合物升温至室温保 持一夜。甲醇在减压下一皮蒸发，添加250 ml，随后》爰'f曼添加浓HCL直 到pH1.5为止，和搅拌另外20分钟。
实施例3. AT-QL-扁桃酸盐的制备
在用NaOH碱化后，分离两相，水相用MTBE洗涤，然后合并的有 才几相用盐水洗涤。将16.4 g的(S)-扁桃酸在40 ml乙醇中的溶液添加到 以上MTBE溶液中，所得混合物在回流下搅拌1.25小时，然后冷却到
13室温。所得固体被滤出，用MTBE洗涤，和在真空烘箱中干燥，得到 25 g的(S)-AT-OL扁桃酸盐。
实施例4. AT-OL的制备
向20 g的AT-OL-扁桃酸盐在60 ml水和90 ml MTBE的混合物中添 加NaOH [ 47% ]直到pH 9为止，然后在室温下搅拌。在30分4中后， 分离两相，有机相用水洗涤，残留物^f支蒸干。
实施例5. DNT的制备
在室温下向7g的AT-OL在42 ml的DMSO中的溶液添加5 g的 KOH，然后搅拌另外的时间。在l小时后，添加5ml的l-氟萘，溶液 -故加热至60°(3,并且搅拌一夜。
向反应混合物中添加水，随后添加80 ml HC1[5%],然后用40 ml 乙酸乙酯萃取(两次)。在相分离后，有机相用盐水洗涤，并且浓缩至干 燥，得到10.5g的棕色油，含有0.12%的DNT-IS03: 0.12%。
实施例6.不含DNT-IS03的DNT-马来酸盐的制备 将3.8 g的马来酸添加到已加热至回流和然后冷却至室温的由10 g 的DNT-碱溶于100ml乙酸乙酯中所得到的溶液中。所得固体4皮滤出， 然后用乙酸乙酯洗涤。在真空烘箱中于50。C下干燥16小时之后，获得 不含DNT-IS03的5.5 g的DNT-马来酸盐。
实施例7.不含DNT-IS03的DNT碱的制备
在装有机械搅拌器的2升反应器中加入107 g DNT-马来酸盐，600 ml的水，96 ml的氬氧化铵溶液[22%],和1升甲苯的混合物。混合物 在25t:下搅拌20-30分钟，然后有机相一皮分离和用水洗涤(3 x 300 ml)。 含有DNT-碱(不含DNT-IS03)的甲苯溶液被蒸干。
实施例8. (S)-度洛西汀氨基甲酸乙酯的制备
在装有机械搅拌器，温度计，迪安-斯达克分水器，和冷凝器的1 升反应器中加入已溶于1020 ml的甲苯和13 g的K2C〇3的混合物中的在 实施例6中获得的(S)-DNT-碱。混合物被加热，进行284 ml的混合物的共沸蒸馏。在冷却至5(TC之后，经过半小时的时间添加47.46 ml的氯甲 酸乙酯，然后反应混合物在同一温度下搅拌另外2小时。在冷却到室温 之后，反应混合物依次用230 ml的水，130 ml的5% HC1溶液，130ml 的水，130 ml的5% NaHC03溶液，和130 ml的水洗涤。(S)-度洛西汀 氨基甲酸乙酯的所得甲苯溶液在没有蒸发的情况下用于实施例9中。
实施例9.不含DLX-IS03的(S)-度洛西汀碱的制备 在装有机械搅拌器，温度计和冷凝器的l升反应器中添加在实施例 7中所制备的(S)-度洛西汀氨基曱酸乙酯在曱苯中的溶液。混合物被加 热，进4亍268 ml的混合物的共沸蒸馏。在冷却至60。C之后，添加82.18 g的85% KOH溶液，然后混合物一皮加热至94IM呆持约4小时。在冷却 至60。C之后，添加270 ml的水，所得有才凡相用270 ml的水洗涤三次， 和用4.6 g的活性炭(SX1)处理15分钟，经由密相提升床(hyperflowbed) 过滤，和用60ml的曱苯洗涤。溶液在3(TC-40。C下在20-30毫米7，柱的 真空下蒸馏，直到获得曱苯体积的约l-2倍体积为止。
当认识到本领域中的那些技术人员可以设想许多的改进和实施方案。因 此，希望所附权利要求覆盖在本发明的真实精神和范围内的全部此类改 进和实施方案。
权利要求
1. 制备度洛西汀(或它的盐)或它的药物组合物的方法，该度洛西汀(或它的盐)或它的药物组合物由HPLC测得具有低于约2％的N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺(DLX-ISO3)，该方法包括测量在2-乙酰基噻吩的批料中3-乙酰基噻吩的水平，选择具有低于约2％的3-乙酰基噻吩的批料；和从该批料合成度洛西汀(或它的盐)或它的药物组合物。
2. 权利要求1的方法，其中该批料含有低于约1%的3-乙酰基噻吩。
3. 权利要求2的方法，其中该批料含有低于约0.5%的3-乙酰基噻吩。
4. 权利要求1的方法，其中该批料含有低于约0.56%的3-乙酰基p塞吩。
5. 权利要求1-4中任何一项的方法，其中度洛西汀或它的组合物含 有低于约0.5%的DLX-IS03。
6. 权利要求5的方法，其中度洛西汀或它的组合物含有低于约 0.14%的DLX-IS03。
7. 权利要求6的方法，其中度洛西汀或它的组合物含有约0.0%的 DLX画IS03。
8. 权利要求1-7中任何一项的方法，其中该合成通过如下过程来进 行让2-乙酰基噻吩与仲甲醛和碱反应获得3-二甲基氨基-l-(2-噻吩 基)-l-丙酮(AT-ONE)，还原AT-ONE获得N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟 基丙胺(AT-OL),拆分AT-OL，让AT-OL与卣代萘反应获得(+)-N,N-二 曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT),和水解该DNT,获得度洛 西汀。
9. 权利要求8的方法，进一步包括让DNT与马来酸反应。
10. 权利要求8-9中任何一项的方法，进一步包括让度洛西汀与HC1 反应获得度洛西汀HC1。
11. 权利要求8-10中任何一项的方法，其中碱是二曱基胺。
12. 权利要求8-11中任何一项的方法，其中还原剂是NaBH4。
13. 权利要求8-12中任何一项的方法，其中卣代萘是1-氟萘或1-氯萘。
14. 权利要求8的方法，其中水解是通过DNT与卣曱酸烷基酯反应 获得氨基曱酸酯，然后将该氨基甲酸酯与碱掺混来进行的。
15. 制备(+)-N,N-二曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)的 方法，该(+ ) -:^,^二曱基-3- ( 1-萘基氧基)-3- ( 2-噻吩基)丙胺(DNT ) 由HPLC测得具有低于约1。/。的(+)-N,N-二曱基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩 基)丙胺(DNT-IS03),该方法包括测量在2-乙酰基p塞吩的批料中3-乙酰 基p塞吩的水平，选择具有低于约2%的3-乙酰基瘗吩的批料；和从该批 料制备DNT或它的盐。
16. 权利要求15的方法，其中该批料含有低于约1%的3-乙酰基p塞吩。
17. 权利要求16的方法，其中该批料含有低于约0.5%的3-乙酰基 逸吩。
18. 权利要求15的方法，其中该批料含有低于约0.56%的3-乙酰基漆吩。
19. 权利要求15的方法，其中该DNT含有低于约0.5%的 DNT-IS03。
20. 权利要求19的方法，其中该DNT含有低于约0.14%的 DNT-IS03。
21. 权利要求20的方法，其中度洛西汀或它的组合物含有约0.0% 的DNT-IS03。
22. 权利要求15-21中任何一项的方法，其中该合成通过如下过程来 进行让2-乙酰基p塞吩与仲曱醛和碱反应获得3-二甲基氨基-l-(2-瘗吩 基)-l-丙酮(AT-ONE)，还原AT-ONE获得N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)-3-羟 基丙胺(AT-OL),拆分AT-OL,让AT-OL与卣代萘反应获得(+)-N,N-二 曱基-3 -(1 -萘基氧基)-3 -(2-噻吩基)丙胺(DNT)。
23. 权利要求22的任何一项的方法，进一步包4舌让DNT与马来酸 反应。
24. 权利要求22-23中任何一项的方法，其中碱是二曱基胺。
25. 权利要求22-24中任何一项的方法，其中还原剂是NaBH4。
26. 权利要求22-25中任何一项的方法，其中卣代萘是1-氟萘或1-氯萘。
27. 制备度洛西汀(或它的盐)或它的药物组合物的方法，该度洛西 汀(或它的盐)或它的药物组合物由HPLC测得具有4氐于约1%的N-甲 基-3-(l-萘基氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺(DLX-IS03),该方法包括测量在(+)-N,N-二曱基J-(l-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(DNT)或它的盐的批料 中DNT-IS03或它的盐的水平，选#^具有#^于约1%的DNT-IS03或它 的盐的批料；和从该批料合成度洛西汀(或它的盐)或它的药物组合物。
28. 权利要求27的方法，其中该批料含有低于约0.5%的DNT-IS03或它的盐。
29. 权利要求28的方法，其中该批料含有低于约0.14%的DNT-IS03或它的盐。
30. 权利要求29的方法，其中该批料含有低于约0.0%的DNT-IS03或它的盐。
31. 权利要求27的方法，其中度洛西汀或它的组合物含有低于约 0.5%的DLX-IS03。
32. 权利要求31的方法，其中度洛西汀或它的组合物含有低于约 0.14%的DLX-IS03。
33. 权利要求32的方法，其中度洛西汀或它的组合物含有约0.0% 的DLX陽IS03。
34. 权利要求27-33中任何一项的方法，其中该DNT盐是马来酸盐。
35. 权利要求27-34中任何一项的方法，其中该DNT-IS03盐是马来酸盐。
36. 权利要求27-35中任何一项的方法，其中DNT由水解转化成度 洛西汀。
37. 权利要求36的方法，其中水解是通过DNT与卤甲酸烷基酯反 应获得氨基甲酸酯，然后将该氨基甲酸酯与碱掺混来进行的。
全文摘要
提供了制备化学纯度洛西汀和化学纯度洛西汀中间体的方法。
文档编号C07D333/20GK101454306SQ200780019517
公开日2009年6月10日 申请日期2007年5月31日 优先权日2006年5月31日
发明者M·阿布拉莫夫, S·伊尼 申请人:特瓦制药工业有限公司