一种铜催化水相端烯和硫粉反应生成噻吩环的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于合成方法学技术领域，设及C-S键偶联、嚷吩环的形成领域，是一种催 化合成嚷吩环的方法。
【背景技术】
[0002] 嚷吩类物质在药物化学和材料化学中的应用十分广泛。例如，嚷吩是如雷诺昔芬 (reloxifen)，度洛西汀（切mbalta)，嚷托漠锭（Spiriva)，可速普特(dorzolamide)等几个 重要的药品的骨干结构。合成上述药物通常使用简单的嚷吩作为原料。[M. D. Dhanaraju, Y. R. Rani, G. Thirumurugan, Pharmacia Lettre. 2009, 1, 219-226; J. L. Pilgrim, Dimitri. Gerostamoulos, 0. H. Drummer, Forensic Science International, 2014, 234, 165-173; G. M. Keating, Drugs, 2012, 72, 273-300; C. Plummer , E. MacKay, K. Gelatt, Vet 0地thalmol, 2006, 9, 245-249.]能够有 效的合成含有嚷吩环的有机化合物且满足原子经济性、绿色化学、方法简单的方法受到化 学家的广泛关注。由于含嚷吩环的化合物在材料方面的应用也十分广泛。比如可用于发光 二极管材料，场效应晶体管，太阳能电池。[R. Jin, S.Tang, D. Luo, Journal of Molecular Modeling, 2014, 20, 1-10; A. Ho卵e, T. Balster, T. Muck, V. Wa即er, Organic Electronics, 2009,469-497;S. Venkatesan, E. C. Ngo, Q. Chen, A. Dubey, L. Mohammad, N. Adhikari, A. Mitul, Q. Qiao, Nanoscale, 2014, 6, 7093- 7100.] 目前合成嚷吩类化合物的方法有很多，主要包括Gewald反应，Willgerodt-Kindle反 应，Paul-Knorr反应，氣合成协议，硫辅助反应，电一亲水化和直接芳基化方法等。 [K.Gewald'E. Schinke, H.Bettcher, Be;r.l966, 99, 94-100;K.Willge;rodt, Ber Dtsch Qiem Ges, 1888, 431, 534-536; G.Minetto , L. F. Raveglia , A. Sega, M. Taddei, Eur J 0;rg Chem, 2005, 24,5277-5288; Z. Kaleta , B. T. Makowski , T. Soos, R. Dembinski, Org Lett, 2006, 8, 1625-1628; H. F. Guo , H. Y.化ao , Z. Y. Yang, J Med Chem, 2010, 53, 1819-1829; B. Godoi , R. F. Schumacher , G. Zeni, Qiem Rev, 2011, 111, 2937-2980; A.化化，T. Akia, T. Ohkuwa, M. Qiiba, Heterocycles，1990，31，1951-1958.]但是运些方法有的起始原料制备复杂，有的原子 经济性差，有的使用有毒有害的有机溶剂、有的反应条件复杂苛刻。
【发明内容】
[0003] 本文发明的目的是发展了一个水相反应体系，用一锅法合成嚷吩类化合物。与现 有合成嚷吩类物质相比，此体系最大的特点是环境友好，起始原料简单易得，此外避免使用 贵金属、设备要求不高。该反应操作简单、廉价、污染小，底物扩展也十分广泛，都能达到良 好的产率。
[0004] 本发明的技术方案具体如下： 所述目的是在水相中端締和硫粉在催化剂作用下一锅法合成嚷吩类化合物，反应时如 下：
其中端締可为脂肪族端締、也可为非取代或带有氯、漠、甲基、乙基的芳香族端締，取代 基可位于邻、间和对位。
[000引反应体系在无机碱或者有机碱存在下实施，无机碱可为氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸 钟、碳酸钢、碳酸氨钢、碳酸氨钟、叔下醇钢、叔下醇钟、憐酸钟、憐酸二氨钟等，有机碱可为 Ξ乙胺、Ξ丙胺、化晚、D脚、DBN、DMAP等。优选氨氧化钢、氨氧化钟。
[0006] 反应体系在无机盐添加剂存在下实施，无机盐可为氣化钟、氣化钢、氯化钟、氯化 钢、漠化钟、漠化钢、舰化钟、舰化钢，优选舰化钟、舰化钢。
[0007] 在本发明的优选方案中，基于2摩尔苯乙締为标准，硫粉的用量为1至5摩尔，更优 选为1.2至3.0摩尔。
[0008] 在本发明的优选方案中，基于2摩尔苯乙締为标准所述碱的用量为0.5至5,优选为 1至3摩尔。
[0009] 在本发明的优选方案中，基于2摩尔苯乙締为标准，阻聚剂的使用量为0.001至0.2 摩尔，优选0.02-0.1摩尔。
[0010] 在本发明的优选方案中，基于2摩尔苯乙締为标准，铜催化剂的使用量为0.001至1 摩尔，优选0.01至0.5摩尔。
[0011] 在本发明的优选方案中，基于2摩尔苯乙締为标准，氮配体的使用量为0.001至1摩 尔，优选0.01至0.5摩尔。
[0012] 在本发明的优选方案中，基于2摩尔苯乙締为标准，相转移催化剂的使用量为0至3 摩尔，优选为0.1至2摩尔。
[0013] 在本发明的优选方案中，基于2摩尔苯乙締为标准，无机盐添加剂的使用量为0至6 摩尔，优选为1至4摩尔。
[0014] 作为溶剂的水的用量范围比较宽，反应底物(苯乙締）的浓度优选为0.2至2摩尔/ L，更优选为0.2至0.5摩尔/L。
[0015] 在本发明优选方案中，反应溫度为30至160°C，优选50-140°C，且更优选80-120°C 条件下实施。
[0016] 在本发明优选方案中，反应时间为1-60小时，优选为5-48小时。
[0017] 本发明有益的技术效果在于： 1，本发明提供了一种全新的合成嚷吩环的方法，运种方法的特点在于起始原料简单 易得不需要复杂的制备过程。
[001引2,本发明不需要特别的反应仪器。
[0019] 3,本发明在水相中进行对环境友好，后处理简单。
[0020] 4,本发明采用商业易得的铜催化剂和氮配体，经济性好。
【附图说明】
[0021 ] 图1:化合物二苯基嚷吩的制备1η NMR 图2:化合物二苯基嚷吩的制备1? NMR 图3:化合物二(对甲基苯基)嚷吩的制备1h NMR 图4:化合物二(对甲基苯基)嚷吩的制备1? NMR 图5:化合物二(对氯苯基)嚷吩的制备1h NMR 图6:化合物二(对氯苯基)嚷吩的制备1化NMR。
【具体实施方式】
[0022] 实施例1:二苯基嚷吩的制备：在反应容器中加入苯乙締 2mmol(208mg)，Cu(acac) 2〇. 2mmol(53mg),氨氧化钟2mmol(112mg),对苯二酪0.02mmol(2mg)，舰化钟2mmol(332mg)， 四下基漠化锭lmm〇l(322mg)，硫粉3mmol(96mg)，加入8ml水。在120°C油浴中反应24小时，冷 却至室溫，用乙酸乙醋萃取后，减压浓缩。产品经过柱分离纯化，得到白色固体，产率72% (GC:2,4-二苯基嚷吩：2,5-二苯基嚷吩=3:1)</HNMR (400MHz, CDC13) δ 7.82-7.58 (m, 5H, A巧），7.57-7.38 (m, 5H, A巧），7.35-7.28 (m, 2H, A巧）；"C 醒R (lOOMHz, CDC13) δ 145.12, 143.19, 135.93, 134.39, 128.99, 127.65, 127.32, 126.38, 125.59, 122.39, 119.78; GC-MS m/z 236 . 实施例2 :二（对甲基苯基）嚷吩的制备：在反应容器中加入4-甲基苯乙締 2mmo 1 (236mg) ,Cu(acac)20.2mmol(53mg),氨氧化钟2mmol(112mg),对苯二酪0.02mmol(2mg)，舰 化钟2mmol(332mg)，四下基漠化锭lmmol(322mg)，硫粉3mmol(96mg)，加入8ml水。在 120°C油 浴中反应24小时，冷却至室溫，用乙酸乙醋萃取后，减压浓缩。产品经过柱分离纯化，得到白 色固体，产率78%(GC: 2，4-二（对甲基苯基）嚷吩：2，5-二（对甲基苯基）嚷吩=6:1)。1h醒R (400 MHz, CDC13) δ = 7.61 - 7.53 (m, 5H), 7.39 (ddd, J=8.6, 5.7， 3.0， 5H), 2.20 (s, 6H).; "C NMR (100 MHz, CDC13) δ = 145.09 ， 143.28， 143.07， 137.56， 137.32, 136.99, 133.21, 131.69, 129.74 - 129.41, 126.24, 125.80, 125.54, 123.48, 121.87, 118.66, 21.25. GC-MS m/z 264. 实施例3:二(对氯苯基)嚷吩的制备:在反应容器中加入4-氯苯乙締 2mmol(278mg)，Cu (acac)2 0.2mmol(53mg),氨氧化钟2mmol(112mg),对苯二酪0.02mmol(2mg)，舰化钟2mmol (332mg)，四下基漠化锭lmmol(322mg)，硫粉3mmol(96mg)，加入8ml水。在120°C油浴中反应 24小时，冷却至室溫，用乙酸乙醋萃取后，减压浓缩。产品经过柱分离纯化，得到白色固体， 产率83%(GC:2,4-二（对氯苯基）嚷吩：2,5-二（对氯苯基）嚷吩=8:1)</H匪R (400MHz, CDC13) δ 7.62-7.53 (m, 5H, Aril)， 7.44-7.36 (m, 5H, Aril); 1化醒R (100 MHz, CDC13) δ = 144.06 , 142.62 , 142.02 , 134.10 , 133.61 , 133.40 , 133.19 , 132.61 , 129.28 - 128.92 , 127.53 , 127.03 , 126.79 , 124.44 , 122.40 , 120.28ο
【主权项】
1. 一种铜催化水相端締和硫粉反应生成嚷吩环的方法，其包括下列步骤:纯水相中水 溶性铜配位化合物催化端締与硫粉一锅反应制备嚷吩类化合物的方法，如下图化学反应 式，其合成的具体步骤为:在反应容器中加入端締，硫粉，催化量的水溶性配位化合物，无机 碱，相转移催化剂，水，在油浴中加热反应后冷却至室溫，用乙酸乙醋萃取出产物，减压浓 缩，然后进行产品的柱层析纯化，其中締控可为脂肪族端締、也可为非取代或带有氯、漠、甲 基、乙基的芳香族端締，取代基可位于邻、间和对位2. 根据权利要求（1)中所述方法，基于2摩尔苯乙締为标准，硫粉的用量更优选为60%至 150〇/〇 摩尔。3. 根据权利要求（1)中所述方法，基于2摩尔苯乙締为标准所述碱的用量为50%至150%。4. 根据权利要求（1)中所述方法，基于2摩尔苯乙締为标准，阻聚剂的使用量为1%至5% 摩尔。5. 根据权利要求（1)中所述方法，基于2摩尔苯乙締为标准，铜催化剂的使用量为5%至 25%摩尔。6. 根据权利要求（1)中所述方法，基于2摩尔苯乙締为标准，氮配体的使用量为10%至 5〇〇/〇摩尔。7. 根据权利要求（1)中所述方法，基于2摩尔苯乙締为标准，相转移催化剂的使用量为 5〇/〇至100%摩尔。8. 根据权利要求（1)中所述方法，作为溶剂的水的用量范围比较宽，反应底物(苯乙締） 的浓度优选为0.2至0.5摩尔/L。9. 根据权利要求(1)中所述方法，反应溫度为80-120°C条件下实施。10. 根据权利要求(1)中所述方法，优选为5-48小时。
【专利摘要】本发明公开了一种的纯水相中催化端烯与硫粉反应制备噻吩衍生物的方法，利用水溶性配合物作为催化剂，在纯水相中一锅反应制备噻吩类化合物的反应，发明了一种环境友好、操作方便、安全便宜、原料简单的制备取代噻吩类化合物的新型方法。与现有的技术相比，此方法不仅能够适用于许多官能团，而且起始原料简单、操作简单、环境友好。
【IPC分类】C07D333/08, C07D333/12
【公开号】CN105585554
【申请号】CN201510180179
【发明人】周向葛, 潘蕾, 程景惠
【申请人】四川大学
【公开日】2016年5月18日
【申请日】2015年8月26日