专利名称：一种度洛西汀中间体-(s)-n,n-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的不对称合成方法
技术领域：
本发明涉及一种手性醇的不对称合成方法，具体涉及度洛西汀中间体--(S)-N， N- 二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺的不对称合成方法。
背景技术：
盐酸度洛西汀(Duloxetine hydrochloride, 1)，是一种选择性的5_羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂，商品名为Cymbalta，化学名为(S)-N-甲基_3_(1_萘氧基)-3- -噻吩基)丙胺盐酸盐，别名有(S)-Duloxetine, Duloxetine, LY-248686， LY-264453, Yentreve等。盐酸度洛西汀CAS号1364；34_34_9，度洛西汀单体CAS号 116539-59-4。度洛西汀由美国Eli Lilly公司研制。2002年9月美国FDA批准用于成人重度抑郁症的治疗，2004年8月在美国上市，2004年8月和9月分别被欧盟和美国FDA批准用于妇女中度至重度应激性尿失禁和成人糖尿病继发的外周神经疼的治疗。
到目前为止合成度洛西汀的几乎所有文献，并按照噻吩基引入的原料不同，即 2-乙酰噻吩、噻吩、2-噻吩甲酸、2-噻吩甲酸乙酯和2-噻吩甲醛分为5大类，其中最主要的是以乙酰噻吩为原料的工艺。
而(S)-N，N- 二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)_1_丙胺是合成度洛西汀的重要中间体制备，
权利要求
1. 一种(幻-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)-1-丙胺(I)的不对称合成方法， 其主要步
2.如权利要求1所述的方法，其中，所说的催化剂为(R)-(+)_a，a- 二苯基基脯氨醇或(R)-(+)-a，α-二苯基基脯氨醇硅醚等。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所说的金属氢化复合物还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾等；
4.如权利要求1所述的方法，其中，反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、水、醇-水等， 所述有机溶剂的建议用量为5mL 20mL/g · (2)，S卩每克3_N，N- 二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮⑵需用5mL 20mL所述的有机溶剂。
5.如权利要求1所述的方法，其中，3-N，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮(2)与还原剂及催化剂的摩尔比为1 0.5 10 0.1 0.5。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所制得的式I所示化合物的粗品，可采用重结晶等现有常规的纯化方法进行纯化。N 骤是3-N，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮⑵在
全文摘要
本发明提供一种(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的不对称合成方法，其主要步骤是以(R)-(+)-α，α-二芳基基脯氨醇或(R)-(+)-α，α-二芳基基脯氨醇硅醚为催化剂，采用金属氢化复合物硼氢化钠、硼氢化钾等为还原剂，还原得(S)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺。该方法简易可行，收率及光学纯度高，适合规模化生产。
文档编号C07D333/20GK102532097SQ20111031761
公开日2012年7月4日 申请日期2011年10月19日 优先权日2011年10月19日
发明者孙仍蔚, 徐子安, 殷昕, 江淼, 胡杨, 苏彩娟, 虞心红 申请人:华东理工大学