专利名称：异羟肟酸的二元羧酸单酯衍生物的抗肿瘤作用和制备方法
技术领域：
本发明涉及一类具有抗肿瘤作用的二元羧酸单酯衍生物及制备方法，具体地说，涉及具有抗肿瘤作用的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的二元羧酸单酯衍生物及制备方法。
背景技术：
异轻月亏酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetyl transferase inhibitors, HDAC is)伏立诺他(Vorinostat, SAHA, I)于 2006 年 10月获美国FDA批准以商品名Zolinza上市，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。Zolinza临床开发用于白血病、乳腺癌、结直肠癌及弥漫性大细胞淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种)的治疗研究也正在进行；继Luong等报道Zolinza联合化疗药物可以提高甲状腺癌治疗的有效率后，Arnold等引用Zolinza对3种胰腺癌细胞的体外试验表明，伏立诺他通过上调P21使其在细胞质内表达增加，将胰腺癌细胞阻止于Gl期，增强了吉西他滨的抗癌作用，具有治疗胰腺癌的潜力。目前正在进行临床研究的异羟肟酸类HDACi s包括Novartis公司的Panobinostat (2, LBH589, III 期临床)、Topotarget 的 Belinostat (3, PXD101, III 期临床)、Italfarmaco 的 ITF_2357(4，II 期临床)、S*BI0 的 SB_939(5，I 期临床)、Pharmacyclics 的 PCI_24781(6，I 期临床)、J&J 的 JNJ-16241199 (7，I 期临床)、CUDC-IOl (8，I 期临床)和 CHR-3996 (9，I 期临床)。
权利要求
1.一类如式I的结构所代表的组蛋白去こ酰化酶抑制剂的前药--异羟肟酸(II)的ニ元羧酸 衍生物及其药用盐，其由异羟肟酸ニ元羧酸单叔丁酯RCONOCOYCOOBu-t (IV)于溶媒(有机溶剂或离子液体)中在酸作用下，于0-200°C反应制得目标物(式I所示化合物)，其特征在于I具有改善的水溶性和细胞渗透性，对肿瘤的抑制活性优于异羟肟酸(II)
2.权利要求I的前药，其中，异羟肟酸类RCONHOH(II)为异羟肟酸1_9:伏立诺他(Vorinostat,SAHA,I),Panobinostat(2,LBH589)>Belinostat(3,PXD101)、ITF-2357 (4,)、SB-939(5)、PCI-24781(6)、JNJ-16241199(7)、CUDC-101(8)和 CHR-3996(9)。
3.权利要求I所述的前药I的制备方法，其中，所说酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸、乙酸、对甲苯磺酸，异羟肟酸二元羧酸单叔丁酯RCONOCOYCOOBu-1 (IV)与酸的投料比为Ig 10 150ml，所制得的式I所示化合物的粗品，可采用重结晶或柱层析等现有常规的纯化方法进行纯化。
4.权利要求I所述的前药I的制备方法，其中，所说的反应介质是有机溶剂或离子液体，如(但不限于)二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、1，4_ 二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、溴化I-丁基-3-甲基咪唑盐([bmIm]Br)、1_ 丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmIm]BF4)或I-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐([bmIm]PF6)等，优选溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷和甲苯。
5.权利要求I所述的前药异羟肟酸二元羧酸单酯衍生物(I)对急性急性髓样白血病(AML);慢性白血病例如慢性淋巴细胞型白血病(CLL)和慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞性白血病、皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)、非皮肤周围T-细胞淋巴瘤、与嗜人T淋巴细胞病毒(HTLV)相关的淋巴瘤例如成人T细胞性白血病/淋巴瘤(ATLL)、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL);伯基特淋巴瘤；基本的中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；多发性骨髓瘤；早期实体瘤例如脑肿瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、Wilm’ s肿瘤、软组织肉瘤、口腔癌、喉癌、食道癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、直肠癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮肤癌、胃癌、脑肿瘤、肝癌和甲状腺癌有治疗作用。
6.权利要求I所述的前药异羟肟酸二元羧酸单酯衍生物⑴对人结肠癌细胞株HCTl 16的抑制活性优于异羟肟酸II，其中，异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的二元羧酸单酯衍生物(I)中伏立诺他琥珀酸单酯(YXH-1009)和伏立诺他己二酸单酯(YXH-1016)优于伏立诺他(I)。
全文摘要
本发明涉及一类如式I的结构所代表的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的前药-异羟肟酸(II)的二元羧酸衍生物及其药用盐(I)，其由异羟肟酸二元羧酸单叔丁酯RCONOCOYCOOBu-t(IV)于二氯甲烷等溶剂中在三氟乙酸等酸作用下，反应制得目标物(式I所示化合物)。I具有改善的水溶性和细胞渗透性，对肿瘤的抑制活性优于异羟肟酸(II)。
文档编号C07D401/14GK102675153SQ20111031699
公开日2012年9月19日 申请日期2011年10月18日 优先权日2011年10月18日
发明者刘建文, 刘连军, 张曼曼, 程卓安, 虞心红 申请人:华东理工大学