专利名称：氮杂双环辛烷异羟肟酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种通式(I)所示新的氮杂双环辛烷异羟肟酸类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂作为解聚素金属蛋白酶蛋白(ADAMS) 抑制剂的用途。
背景技术：
表皮生长因子家族受体(EGFR/ErbB family)参与细胞多种生理过程的调节，包括细胞增殖，分化和凋亡。该受体家族由四名成员组成EGFR1 (Her-1或ErbBl)，Her-2 (neu 或ErbB2)，Her-3 (ErbB3) and Her_4 (ErbB4)。同时有多种配体与该家族受体对应，包括表皮生长因子EGF，转化生长因子TGFa，肝素结合性生长因子样配体HG-EGF，双调蛋白 amphiregulin等等。ErbB受体家族成员通过配体结合后诱导的家族成员间同型或异型二聚化过程被激活，随后受体胞内功能区的酪氨酸残基位点发生磷酸化，进而激活细胞内的多种信号级联，最终实现促进细胞生长等生物功能。ErbB受体家族成员与调节细胞生长和凋亡的过程密切相关，因而使其成为治疗肿瘤疾病的关注重点。经研究发现，在多种常见的实体肿瘤中，如乳腺癌，肺癌，结肠癌和前列腺癌等，都可以观察到异常的ErbB受体信号。这些异常的信号调节通常表现为细胞膜上受体的过量表达，编码受体或其配体的基因的扩增和突变，以及相应配体表达水平的升高。这些异常信号往往对应着肿瘤疾病的恶化和不良预后。例如，在乳腺癌治疗过程中， 过量表达的EGFR和EGF样配体致使肿瘤细胞针对抗激素治疗表现出药物耐受，恶化转移以及不良预后(Gee J. Μ. W. , etal. Breast Cancer Res. ,5(5) :223-224 (2003)) 此外，大约20% 30%的乳腺癌患者，以及卵巢癌，非小细胞肺癌，结肠癌和胰腺患者都存在着明显的Her-2受体过量表达的情况，尤其是对于那些表现出淋巴结转移阳性的乳腺癌患者而言，her-2受体的过量表达直接预示着较差的治疗结果(Mosesson Y.，et al. Semin. Cancer Biol. , 14 :262-270(2004) ；Gschwind A.，et al. Nat. Rev. Cancer, 4 (5) :361-70 (2004)) 基于以上原因使得ErbB相关的信号通路成为抗肿瘤药物研发的热门靶点而备受关注。现有开发的药物主要是以EGFR和Her-2为靶点的人源化的单克隆抗体药物以及小分子的激酶活性抑制剂。这些药物通过阻断配体-受体相互作用或者抑制ErbB家族受体的酪氨酸激酶活性，进而实现阻断ErbB介导的信号转导过程(Paez J. G.，et al. Science, 304 1497-1500(2004))。然而，大部分患者在治疗过程中会逐渐产生药物耐受，从而无法实现长期的治疗效果。同时，激酶抑制剂因其剂量限制毒性的特点也阻碍其以最适宜的浓度作用于肿瘤细胞。因此，临床上迫切的需要开发出以不同作用机制影响ErbB信号通路的治疗药物。各种细胞因子或生长因子配体在其分泌过程中，首先均以膜蛋白方式表达，随后其胞外功能区在水解蛋白酶的作用下水解脱落，进而被作为功能性分子释放。这一胞外功能区的水解脱落是许多膜锚定生长因子和细胞因子参与多种分泌方式并实现信号转导过程的基础。这种细胞表面蛋白的近细胞膜区域被水解的过程称为胞外裂解，此过程由多种蛋白酶介导，解聚素金属蛋白酶家族(ADAMs)是就是介导这一水解剪切过程的主要蛋白酶 (White J. Μ. Curr. Opin. Cell Biol. , 15 :598-606 (2003)) ADAMs 隶属于锌结合金属蛋白酶超家族，因为其具有水解剪切作用也被称之为卸离酶(sheddeas)。ADAMs在原始动物及哺乳动物中均有表达，目前有超过30种的ADAM同源基因被检出，四种在哺乳动物中被发现。该家族成员广泛分布于人体多种组织内，除了调节生长因子和细胞因子的脱落释放之外，ADAMs还参与调节多种生理过程，如受精过程，神经、肌肉形成，伤口愈合等。多项研究表明，ErbB家族配体的释放和受体激活过程都与ADAMs的活性密切相关。例如，ADAM-17缺失的细胞无法正常释放TGFa，HB-EGF和amphiregulin ；通过使用金属蛋白酶抑制剂，可以对由ErbB介导的哺乳动物上皮细胞的增殖过程产生抑制作用，同时这种抑制作用随着可溶性EGF的加入可以被消除，说明该增殖过程受细胞表达EGF的程度影响，并且金属蛋白酶参与这一过程的调节(Dong J.，etal. Proc. Natl. Acad. Sci., USA96(11) :6235-6240(1999))；同时，在G蛋白偶联受体交联激活EGFR信号的过程中，具体发挥作用的重要因子HB-FGE和amphiregulin，其释放过程也被证实由金属蛋白酶调控 (Prenzel N. et al. Nature 402 :884-888 (1999))。除此之外，经过临床前和临床研究发现， 肿瘤细胞中不同ErbB信号通路间存在作用互补，对单一信号通路或靶点的抑制无法抑制肿瘤生长(Konecny G. E.，et al. Cancer Res. 66 1630-1639 (2006)) 因此通过对 ADAMs 的抑制，尤其是抑制调节绝大部分ErbB配体的脱落释放的ADAMlO和ADAM17，可以实现对多个信号通路的同时抑制调节，进而克服肿瘤治疗中耐受作用产生的可能，改善治疗效果。ADAMs介导的ErbB信号通路调节不仅限于对配体释放过程的调节，更可以直接作用于ErbB受体本身，尤其是Her-2受体。通过对肿瘤患者的血液进行分析，发现其中有较高浓度的Her-2受体胞外功能区片段存在，进而推断这可能是导致患者不良预后和治疗反应低下的潜在原因(Christianson, et al. Cancer Res.，58 :5123-5129 (1998) ；Baselga J. Clin. Cancer Res.，7 :2605-2607 (2001)) 通过研究发现，在Her_2高水平表达的细胞株上经常出现Her-2受体胞外功能区脱落的现象。同时，水解后仍然结合在细胞膜上的Her_2 受体P95片段表现出持续活化状态。在体外条件下的细胞转化试验中，残余的p95片段甚至表现出高于正常 Her-2 受体 100 倍的活性(Codonylervat J.，et al. Cancer Res. ,59 1196-1201 (1999))。对于乳腺癌患者而言，高活性的her_2受体p95片段的存在通常预示着高转移性和低存活率。此外，经临床证实，对于高表达Her-2受体的转移性乳腺癌患者在使用曲妥珠单抗(trastuzumab)治疗的过程中，血液中高水平的Her_2受体胞外功能区可以明显的降低trastuzumab的体内半衰期，进而降低其作用时间影响疗效(Baselga J. , et al. Semin. Oncol.，26 :78-83(1999))。此外，ADAM蛋白还参与调控其他多种调控细胞增殖，粘附转移的过程的信号通路， 详细描述可参见 Dylan. R，et al, Molecular Aspect of Medicine, 29 :258189 0008)。已经在文献中公开了 ADAMs抑制剂的潜在治疗适应症。参见例如美国专利号 6，500，847 (Bayer Corporation),美国专利号 6，268.379 (DuPont PharmaceuticalsCompany)、美国专利号 5，968，795 (Bayer Corporation)，美国专利号 5,892, 112 (Glycomed Incorporated and The University of Florida)禾口美国专禾Ij 号 5，872，152 (British Biotech Pharmaceuticals Limited)。对金属蛋白酶活性抑制作用有益的一些实例包括a)骨关节炎，b)风湿性疾病或病症例如自身免疫疾病、类风湿关节炎， c)败血症性关节炎，d)癌症包括肿瘤生长、肿瘤转移和血管发生，e)牙周疾病等。综上所述，以ADAM为靶点的选择性抑制化合物，可以用来有效地治疗肿瘤疾病， 尤其是与ErbB受体信号通路异常密切相关的肿瘤类型；同时通过将ADAMs选择抑制剂与其他传统治疗药物联合应用，能够避免单一治疗方法下产生的治疗效果低下，降低肿瘤细胞产生药物耐受的可能，尤其是对于治疗Her-2高表达的肿癌的治疗。因此，开发具有ADAMs 选择性抑制的化合物对改善临床治疗困境，增加治疗手段都有着重要意义。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示氮杂双环辛烷异羟肟酸类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
权利要求
1. 一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐(I)其中R1选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或-NR5R6,其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或芳烷基任选进一步被一个或多个选自商素、羟基、硝基、氰基、烷基、芳基、杂芳基、羧酸、羧酸酯或-OR7的取代基所取代；R2和R3各自独立选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基或杂环基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自商素、烷基、烷氧基、羧酸、羧酸酯或-NR5R6的取代基所取代；或者，R2或R3可以与相连接的碳原子一起形成-C = 0、-C = C (R8R9)、环烷基或杂环基， 其中所述的杂环基内含有一个或多个N、0或S (O)p杂原子，并且所述环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基或烷基的取代基所取代；R4选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、-C(O)NR5R6, -S(O)2NR5R6, -C(O)OR7 或-C (0) R7，其中所述烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、芳基、杂芳基、羧酸、羧酸酯、-NR5R6或-OR7的取代基所取代；R5和R6各自独立选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Ra取代基所取代；或者，R5和R6与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、 0或S (0)p杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个Ra取代基所取代；R7选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、商素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸、羧酸酯或-NR5R6的取代基所取代；R8和R9各自独立选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、羧酸或羧酸酯，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自商素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸、羧酸酯或-NR5R6的取代基所取代；1^选自卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O) OR7、-OC (0) R7、-0 (CH2) qC (0) OR7、-S (0) PR7、-C (0) R7、-OS (0) OR7、-NHC (0) R7、-NRiciR11、-OC (0) NRkiR11或-S(O)ONRkiR11,其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自商素、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-C(O) OR7、-OC(O) R7, -O(CH2)qC (0) OR7, -S(O) PR7, -C(O) R7, -OS(O) OR7、-NHC(O) R7、-NRloR11^-OC (0) NR10R11 或-S (0) ONR10R11 的取代基所取代；R10和R11各自独立选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个Rb取代基所取代；或者，Rltl和R11与相连接的氮原子形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、 0或S (0)p杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个Rb取代基所取代；Rb选自商素、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR7、-NR10R11, -OC (0) NR10R11^-S (0) ONR10R11, -C (0) R7、-C (0) OR7、-OC (0) R7、-0 (CH2) qC (0) OR7、-S(O)pR7, -OS(O)OR7或-NHC(O)R7,其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自商素、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、 杂芳基、-OR7、-NR12R13, -OC (0) NR12R13, -S (0) ONR12R13, -C (0) R7、-C (0) OR7、-OC (0) R7、-0 (CH2) qc (0) OR7、-S (0) PR7、-OS (0) OR7 或-NHC (0) R7 的取代基所取代；R12和R13各自独立选自氢原子、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基； m为1或2 ； η为 或1 ； ρ为0，1或2;且 q为0，1或2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式(II) 所示的化合物或其可药用的盐
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，包括下列通式 (III)所示的化合物或其可药用的盐
4.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，包括下列通式 (IV)所示的化合物或其可药用的盐
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的化合物包括
6. 一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括将通式(IA)化合物
7. 一种制备根据权利要求2所述的通式(II)化合物或其可药用的盐的方法，该方法包
8. 一种制备根据权利要求3所述的通式(III)化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括将化合物a
9. 一种制备根据权利要求3所述的通式(III)化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括将化合物b
10. 一种通式(IA)所示的化合物或其可药用的盐，其作为制备根据权利要求1所述的通式(I)化合物或其可药用的盐的中间体
11.根据权利要求10所述的通式(IA)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式 (IIA)所述的化合物或其可药用的盐，其作为制备通式(II)化合物或其可药用盐的中间
12.根据权利要求10所述的通式(IA)所示的化合物或其可药用的盐，其中包括通式 (IIIA)所述的化合物或其可药用的盐，其作为制备通式(III)化合物或其可药用盐的中间
13.根据权利要求10 12任一项所述的通式(IA)所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的化合物包括
14. 一种通式a所示的化合物或其可药用的盐
15.根据权利要求14所述的通式a所示的化合物或其可药用的盐，其中所述的化合物包括
16.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1 5任一项所述的化合物或其可药用的盐及可药用的载体或赋形剂。
17.根据权利要求1 5任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，根据权利要求16所述的药物组合物在制备治疗金属蛋白酶有关的疾病的药物中的用途，其中所述的金属蛋白酶选自ADAM10。
18.根据权利要求1 5任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，根据权利要求16所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症是肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
全文摘要
本发明涉及氮杂双环辛烷异羟肟酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，特别是一种通式(I)所示的新的氮杂双环辛烷异羟肟酸类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为解聚素金属蛋白酶蛋白(ADAMs)抑制剂的用途。
文档编号A61K31/403GK102206206SQ20101013700
公开日2011年10月5日 申请日期2010年3月29日 优先权日2010年3月29日
发明者周颖, 张蕾, 李心, 李相勤, 王斌, 藏捷, 邓炳初, 陈阳 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司