N－(1－二苯甲基－吖丁啶－3－基)－n－苯基－甲基磺酰胺衍生物的新制备方法与中间体的制作方法

专利名称：N－(1－二苯甲基－吖丁啶－3－基)－n－苯基－甲基磺酰胺衍生物的新制备方法与中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-(1-二苯甲基-吖丁啶(azétidin)-3-基)-N-苯基-甲基磺酰胺(I)类吖丁啶衍生物，具体地N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺的制备方法。专利申请WO 0164634描述了这些产品。人们已知这些产品对大麻素受体，特别是CBI类大麻素受体具有很强的亲和力，因此，它们用于治疗和预防涉及中枢神经系统、免疫系统、心血管或内分泌系统、呼吸系统和生殖障碍的病症。例如这些化合物可以用于治疗或预防精神病，其中包括精神分裂症、焦虑性障碍、抑郁症、癫痫、神经变性、小脑和脊髓小脑障碍、认知障碍、颅脑损伤、惊恐发作、周围神经病、青光眼、偏头痛、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、雷诺综合症、震颤、强迫-压迫观念障碍、老年性痴呆、胸腺疾病(désordresthymiques)、图雷特综合症、迟发性运动障碍、双相性精神障碍、癌、药物诱发的运动障碍、张力失常、内毒素血症休克(chocsendotoxémiques)、出血性休克、低血压、失眠症、免疫性疾病、多发性硬化、呕吐、哮喘、摄食障碍(食欲旺盛，食欲缺乏)、肥胖症、记忆障碍，在慢性治疗和过度饮酒或过度使用药物引起的戒断(sevrage)(例如阿片样物质、巴比妥酸盐、大麻、可卡因、安非他明、苯环利定(phencyclide)、致幻剂、苯并二氮杂)中，作为镇痛药或麻醉药和非麻醉药镇痛活性的增效剂。
本发明还涉及N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺在治疗代谢综合症和内脏肥胖症(obésitéviscérale)中的用途。
本发明涉及式(I)N-(1-二苯甲基-吖丁啶-3-基)-N-苯基-甲基磺酰胺衍生物的制备方法，式中R、R′和R″彼此独自地代表一个或多个氢、卤素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基、有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，而R代表有1-6个碳原子的直链或支链烷基或全氟烷基，或被一个或多个R”基任选取代的芳基基团。
专利申请WO 0164634描述了获得这样一些产品的一般途径，特别地，在例如二烷的惰性溶剂中，在Cs2CO3存在下，磺酸盐与磺酰胺反应混合物在回流下缩合的合成方法。
式(II)磺酸盐与式(III)磺酰胺缩合可得到式(I)化合物，式中R、R′和R″彼此独自地代表一个或多个氢、卤素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基、有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，而R代表有1-6个碳原子的直链或支链烷基或全氟烷基，或被一个或多个R”基任选取代的芳基基团，R1代表甲基、三氟甲基、C4F9、C8F17或被甲基、溴或硝基残基任选地取代的苯基
在有机溶剂中，任选地在水的存在下，在温度20-150℃、在无机或有机碱和相转移剂的存在下进行这种缩合反应。
优选地，在例如甲苯、二甲苯的溶剂中进行这个反应。可以使用其它的溶剂，例如庚烷、己烷，含醚溶剂，例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷，或含氯溶剂，例如单或二氯苯、氯丁烷或二氯甲烷，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，乙腈、吡啶，偶极非质子溶剂，例如DMF、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，酮，例如丙酮、甲乙酮或甲基异丁酮。还使用无机或有机碱，例如碱金属(例如锂、钠、钾或铯)碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、氢氧化物，更特别地无水磷酸三钾。还可以使用碱金属醇盐，例如钠或钾的甲醇盐(méthylate)、乙醇盐(éthylate)、t-戊醇盐(amylate)或t-丁醇盐(butylate)。最后可以使用含胺碱，例如DBU、DBN或四甲基胍。在相转移剂(例如季铵盐或络合剂)的存在下进行这个反应。季铵盐应该理解是四烷基铵或苄基三烷基铵卤化物、氢氧化物、硫酸盐或硫酸氢盐。这些烷基基团相应于本技术领域的技术人员通常使用的烷基基团，例如有1-16个碳原子的直链烷基。络合剂或相转移剂应该理解是冠醚，例如12C4、15C5、18C6、五甘醇二甲醚(pentaglyme)(Glyme-6)或聚乙二醇PEG 400，更具体地三(二氧杂-3，6-庚基)胺(TDA-1)。
本发明的一个目的是一种方法，其特征在于在碱存在下，在温度-60℃至100℃用磺酰氯或磺酸酐处理式(IV)化合物或其酸盐中的一种盐可得到式(II)化合物。磺酰氯或磺酸酐应该理解是甲烷磺酰氯或磺酸酐、具有1-9个碳原子的全氟链烷磺酸酐、苯磺酰氯、p-甲苯磺酰氯、p-硝基苯磺酰氯、p-溴苯磺酰氯。酸盐应该理解是盐酸盐(chlorhydrate)、氢溴化物、硫酸盐或硫酸氢盐，磺酸盐，例如甲烷磺酸盐或p-甲苯磺酸盐，或羧酸盐，例如乙酸盐、草酸盐或富马酸盐。优选地，R是甲基。
优选地，在例如甲苯、二甲苯、庚烷、己烷的溶剂，例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷的含醚溶剂，或例如单或二氯苯、氯丁烷或二氯甲烷、乙腈的含氯溶剂，例如DMF、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮的偶极非质子溶剂中，在例如碱金属(例如锂、钠、钾或铯)碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、氢氧化物的碱存在下进行这个反应。还可以使用含胺碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嘧唑、吡啶、DBU、DBN或四甲基胍。
本发明的另一个目的是一种方法，其特征在于在温度20℃-150℃下，使用表溴醇或表氯醇处理式(V)化合物或其酸盐中的一种盐得到式(IV)化合物。
优选地，在有机溶剂中，在碱、添加剂存在下，如果必要在含水相存在下进行这个反应。
酸盐应该理解是盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐或硫酸氢盐，磺酸盐，例如甲烷磺酸盐或p-甲苯磺酸盐，或羧酸盐，例如乙酸盐、草酸盐或富马酸盐。
优选地，在例如甲苯、二甲苯、庚烷、己烷的溶剂，例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷的含醚溶剂，或例如单或二氯苯、氯丁烷或二氯甲烷的含氯溶剂，具有1-6个碳原子的直链或支链醇，例如乙醇，更特别地n-丁醇中进行这个反应。碱应该理解是碱金属(例如锂、钠、钾或铯)碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、氢氧化物，更特别地无水磷酸三钾。还可以使用碱金属醇盐，例如钠或钾甲醇盐、乙醇盐、t-戊醇盐或t-丁醇盐。最后，还可以使用含胺碱，例如二异丙基乙胺、DBU、DBN或四甲基胍。添加剂应该理解是碱金属或碱土金属碘化物或溴化物，更具体地碘化钠。
本发明的另一个目的是一种方法，其特征在于在酸性介质中加热式(VI)化合物可得到式(V)化合物。

优选地在例如有1-6个碳原子的直链或支链醇，更特别地n-丁醇，或与水混合或不混合的溶剂中，在例如氢溴酸、硫酸，更特别地盐酸的强无机酸存在下，在温度80-150℃进行这个反应。
本发明的另一个目的是一种方法，其特征在于在腈和酸催化存在下，使用式(VII)化合物通过Ritter反应可得到式(VI)化合物。
优选地，使用腈，例如丙腈、丁腈、苯腈、氰基乙酸乙酯，更特别地在乙腈存在下进行这个反应。在硫酸、甲烷磺酸或三氟甲烷磺酸、乙酸或丙酸，更特别地在甲酸存在下，在温度50℃-150℃进行酸催化。
因此，本发明的另一个目的是分三步合成下式(IV)产品 式中R和R′彼此独自地代表一个或多个氢、卤素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基、有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，a)下式(VII)产物
式中R和R′彼此独自地代表一个或多个氢、卤素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基、有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，在甲酸催化存在下，在温度50℃-150℃下与乙腈进行反应得到下式(VI)产物 式中R和R′彼此独自地代表一个或多个氢、卤素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基、有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，b)在酸性介质中加热时，式(VI)产物转变成下式(V)产物或这些酸盐中的一种盐 式中R和R’彼此独自地代表一个或多个氢、卤素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基、有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，c)在n-丁醇有机溶剂中，在无水磷酸三钾碱、碘化钠添加剂存在下，如果必要在含水相存在下，将式(V)产物转变成式(IV)产物。
本发明的另一个目的是一种根据前面描述的方法，其特征在于在还原剂存在下，在温度-40℃至+30℃还原式(VIII)二苯甲酮可得到式(VII)化合物。根据还原剂的性质，在例如四氢呋喃或二甲氧基乙烷的醚、例如甲苯的芳族溶剂，例如二氯甲烷的含氯溶剂，例如甲醇、乙醇的醇或水中进行这个反应。使用的还原剂可以是硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂或氢化二异丁基铝。
利用通过中间体(IX)的Leuckart反应时，直接使用中间体(VIII)也可以得到中间体(V)。
在甲酸、甲酸铵和甲酰胺存在下在170-175℃，或在甲酰胺存在下与使用氯化镁的催化进行生成(IX)反应。在HCl存在下，在水或甲醇中进行(IX)去甲酰化作用(déformylation)。在VI转变成V所采用的类似条件下进行(IX)去甲酰化作用。
本发明的另一个目的因此是一种产品(V)的合成方法，其特征在于
a)在甲酰胺存在下与利用氯化镁催化，由双-(4-氯-苯基)-甲酮生成N-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-甲酰胺(IX)，b)在HCl存在下，在甲醇中去甲酰化作用，得到[双-(4-氯苯基)甲基]-胺。
与专利申请WO 0164634相比，这种新方法提供了安全方面的改进，以及简化中间体或成品的纯化和分离步骤，采用硅胶色谱法特别如此，以结晶方法代替这些方法，从而使得该方法与工业生产相容。
作为实例，下面的反应流程图非限制性地说明了每个步骤使用的反应物，其中R、R′代表在对位的氯，R″代表在3和5位的氟，R是甲基，该溶剂是甲苯、碱、磷酸三钾和相转移剂三(二氧杂-3，6-庚基)胺(TDA-1)，生成N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺。

N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3.5-二氟苯基)-甲基磺酰胺合成实验部分步骤1在配备机械搅拌器、温度传感器的1升四颈瓶中，该瓶置于氮气气氛下，在温度20±2℃下加入50g 4，4′二氯二苯甲酮和300mL THF。再在温度20±2℃下在1小时内添加54ml(每摩尔产品为0.32摩尔)硼氢化钠溶液(使用2.7g硼氢化钠、0.135ml 32％氢氧化钠和54ml软化水以实验方法制备的溶液)。
得到的溶液在温度20±2℃下保持搅拌3h。然后，在温度20℃/22℃下在60分钟内添加230ml 1N盐酸。该含水相进行倾析，含有4，4-二氯二苯基甲醇(Dichlorobenzydrol)的有机相直接用于步骤2。
步骤2在配备机械搅拌器、温度传感器的2升四颈瓶中，该瓶置于大气下，在温度20±2℃下加入4，4′-二氯二苯基甲醇溶液，然后在温度68-75℃下，常压浓缩到80ml。该溶液冷却到50℃±5℃，再一次添加300mL乙腈。
在常压下蒸去250ml乙腈，然后再一次添加100mL乙腈。在常压搅拌下蒸去150ml乙腈。
然后，将这种溶液冷却到65±5℃，在10分钟内添加200ml甲酸，同时保持温度65+5℃。
该两相溶液在大气流下保持良好搅拌回流(103℃)5小时。该溶液在搅拌下冷却到80℃±2℃，再在30分钟内添加750mL软化水。得到的悬浮液在80℃±2℃下保持搅拌30分钟，然后在30分钟内冷却到+5℃/+10℃，并在这个温度下保持1小时。
该固体进行脱水，再用3×100mL软化水制浆洗涤。
得到N[双-(4-氯苯基)甲基]乙酰胺，产率95％。
步骤3在配备机械搅拌器、温度传感器的1升四颈瓶中，该瓶置于氮气气氛下，在20±2℃下加入50g N[双(4-氯苯基)甲基]乙酰胺、250mL n-丁醇和150mL软化水。
然后在15分钟添加135mL 37％盐酸，该混合物是放热的，其温度升到32℃，部分溶解，这种混合物是双相的。在搅拌与在氮气下，该反应混合物加热回流(93℃)15h。在回流搅拌与氮气下，在5分钟内以细流方式添加125mL软化水。在常压下蒸去350ml反应介质。该温度降低直到103℃。
通过以细流方式添加125mL软化水结束结晶，同时保持回流(105℃)。
该悬浮液在30分钟内冷却到10℃±2℃，然后在这个温度下保持一小时。该介质进行脱水，用50mL软化水转移洗涤。得到[双(4-氯苯基)甲基]胺盐酸盐，产率98％。
步骤4在配备机械搅拌器、温度传感器的1升四颈瓶中，该瓶置于氮气气氛下，在温度20±2℃下加入50g[双(4-氯苯基)甲基]胺盐酸盐、300mln-丁醇和17.5g碳酸氢钠。得到白色的悬浮液，将它加热到80℃±2℃。
在这个温度下保持1小时。该介质冷却到20℃±2℃，在温度20±2℃下以细流方式添加29.6g表氯醇(约5分钟)。在搅拌与氮气下，该介质在80℃±2℃加热4小时。
然后，将该反应介质冷却到40℃±2℃，然后添加31.4g磷酸三钾和0.29g碘化钠。
该反应介质加热回流(108℃/109℃)3小时。然后，在约1小时内冷却到20℃±2℃，在这个温度下保持一夜。在20℃±2℃再添加250mL软化水，同时在这个温度下保持搅拌30分钟。该含水相进行倾析，有机相用2×250mL软化水进行洗涤。
该有机溶液在常压下浓缩到100ml。
得到黄色溶液，往其中添加500mL甲苯，然后将该反应介质在常压下蒸发至体积不变，同时添加甲苯(350mL)保持其水平。蒸发结束的温度是110℃。
然后，将该反应介质冷却到20℃±2℃，在5分钟内添加约10ml 62％氢溴酸水溶液。
使用0.01g 1-[双-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氢溴化物引发结晶。
该介质在20℃±2℃与氮气下保持搅拌30分钟。然后在20℃±2℃，在搅拌与氮气下在5分钟内添加约10mL 62％氢溴酸水溶液。这种混合物在这个温度下保持30min。然后，该介质进行脱水，使用2×50mL甲苯进行转移洗涤。
于是得到1-[双-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氢溴化物，产率75.8％。
步骤5在配备机械搅拌器、温度传感器的1升四颈瓶中，该瓶置于氮气气氛下，在温度20±2℃下，加入50g 1-[双-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-醇氢溴化物、250ml二氯甲烷，然后在5分钟内加入53.6mL三乙胺。该温度升到直到27℃。搅拌30分钟，同时让其温度降低到+22℃。将该介质冷却到-10℃±2℃，在-10℃±2℃在约15-30分钟内添加14.9mL甲烷磺酰氯。该白色悬浮液在-10℃±2℃下保持2小时。在10分钟内添加200mL 50g/l碳酸氢钠溶液，同时让其温度升到+10℃/+15℃。这种溶解是完全的，该介质在+10℃/+15℃保持30分钟。该介质进行倾析，有机溶液用2×50mL 50g/l+10℃/+15℃的碳酸氢钠溶液洗涤。在搅拌与50毫巴真空下将1-[双(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基甲基磺酸酯二氯甲烷溶液浓缩直到100ml。
步骤6往1-[双(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基甲基磺酸酯二氯甲烷溶液添加425mL甲苯。
在搅拌与50毫巴真空下，在低于60℃的温度下进行蒸馏，同时通过添加200mL甲苯保持其水平。该溶液在搅拌与氮气下冷却到20℃，添加32.7g无水磷酸三钾、8mL三(二氧杂-3，6-庚基)胺和27g N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺。这种悬浮液加热回流(112℃)20小时。将该介质冷却到25℃。一次添加250mL软化水。该介质进行倾析，有机相用2×250mL软化水洗涤。
该有机相在50毫巴真空与低于50℃的温度下浓缩至100mL。添加750mL异丙醇，进行真空蒸馏，同时添加500mL异丙醇保持其水平不变。在蒸馏过程中开始重结晶。该介质加热回流，将大部分产物溶解，然后在搅拌与氮气下，在约30分钟内(到70℃重结晶)冷却到20℃，在这些条件下保持1小时。在脱水与用异丙醚洗涤(2×50mL)后，得到N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺，产率79.2％。
制备化合物IX在配备机械搅拌器、温度传感器、氮气进口和鼓泡出口的100mL四颈瓶中，加入10g双-(4-氯-苯基)-甲酮、30g甲酰胺和0.81g氯化镁六水合物。该悬浮液在170℃±5℃加热约3小时。
将该介质冷却到100℃，然后在良好的搅拌下在约15min内加入30mL水。在添加水的过程中，在冷却到20℃±5℃后该反应物结晶，该介质脱水，并用3×10mL水转移洗涤。
得到N-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-甲酰胺，产率93％。
制备化合物V在配备月牙形机械搅拌器、温度传感器、氮气进口和鼓泡出口的1升四颈瓶中，加入50g N-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-甲酰胺和250mL甲醇，然后加入23mL 37％盐酸。该介质加热甲醇回流约2小时。冷却到65℃±5℃后，在约30min内添加38.2g碳酸钠在250mL水中的溶液中和该介质。冷却到10℃±2℃后，该介质进行脱水，并用2×20mL水转移洗涤．得到[双-(4-氯苯基)甲基]-胺，呈碱形态，产率98％。
权利要求
1.式(I)N-(1-二苯甲基-吖丁啶-3-基)-N-苯基-甲基磺酰胺的合成方法，式中R、R′和R″彼此独自地代表一个或多个氢、卤素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基、有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，而R代表有1-6个碳原子的直链或支链烷基或全氟烷基，或被一个或多个R”基任选取代的芳基基团 其特征在于在有机溶剂中，任选地在水的存在下，在温度20℃-150℃下，在无机或有机碱中和相转移剂存在下，让式(II)磺酸酯，式中R、R′彼此独自地代表一个或多个氢、卤素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基、有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，R1代表甲基、三氟甲基、C4F9、C8F17或被甲基、溴或硝基残基任选地取代的苯基 与式(III)磺酰胺进行缩合，式中R″代表一个或多个氢、卤素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基、有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基、而R代表有1-6个碳原子的直链或支链烷基或全氟烷基，或被一个或多个R”基任选取代的芳基基团
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于R、R′代表在对位的氯，R″代表在3和5位的氟，R代表甲基，生成N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于R1是甲基。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于该溶剂是甲苯、二甲苯、庚烷、己烷、含醚溶剂例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷，或含氯溶剂例如单氯苯或二氯苯、氯丁烷或二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于该无机或有机碱是碱金属例如锂、钠、钾或铯的碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、氢氧化物，特别地无水磷酸三钾，碱金属醇盐例如钠或钾的甲醇盐、乙醇盐、t-戊醇盐或t-丁醇盐，或含胺碱，例如DBU、DBN或四甲基胍。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于相转移剂是冠醚例如12C4、15C5、18C6、五甘醇二甲醚(Glyme-6)，或聚乙二醇PEG400或三(二氧杂-3，6-庚基)胺(TDA-1)。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于R、R′代表在对位的氯，R″代表在3和5位的氟，R代表甲基，溶剂是甲苯，碱是磷酸三钾，相转移剂是三(二氧杂-3，6-庚基)胺(TDA-1)，生成N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于下式(IV)产物 式中R和R′彼此独自地代表一个或多个氢、卤素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基、有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基、其是在温度20℃-150℃下，在有机溶剂中，在碱、添加剂存在下，如果必要在含水相存在下，使用表溴醇或表氯醇处理下式(V)产物或其酸盐中的一种盐制备的 式中R和R′彼此独自地代表一个或多个氢、卤素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基、有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，得到的式(IV)产物能够制备式(II)产物。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于合成[双-(4-氯苯基)甲基]-胺包括下述步骤a)在甲酰胺存在下采用氯化镁催化，使用双-(4-氯-苯基)-甲酮生成N-[双-(4-氯-苯基)-甲基]-甲酰胺；b)在HCl存在下，在甲醇中去甲酰基化作用，得到[双-(4-氯苯基)甲基]-胺；得到的[双-(4-氯苯基)甲基]-胺能够制备式(II)产物。
10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于该碱是无水磷酸三钾。
11.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于该添加剂是碘化钠。
12.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于该溶剂是n-丁醇。
13.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于下式(VI)产物 式中R和R′彼此独自地代表一个或多个氢、卤素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基、有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，其是在酸催化存在下，在50℃-150℃温度下，让下式(VII)产物与腈进行反应制备的 式中R和R′彼此独自地代表一个或多个氢、卤素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基、有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，得到的(VI)式产物能够制备式(V)产物。
14.根据权利要求13所述的合成方法，其特征在于该腈是乙腈。
15.根据权利要求13所述的合成方法，其特征在于该酸是甲酸。
16.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于下式(IV)产物 式中R和R′彼此独自地代表一个或多个氢、卤素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基、有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，其是分三步制备的a)下式(VII)产物 式中R和R′彼此独自地代表一个或多个氢、卤素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基、有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，在甲酸催化存在下，在温度50℃-150℃下与乙腈进行反应，得到下式(VI)产物 式中R和R′彼此独自地代表一个或多个氢、卤素(CI、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基、有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基；b)式(VI)产物在酸性介质中加热转化成下式(V)产物或其酸盐中的一种盐 式中R和R′彼此独自地代表一个或多个氢、卤素(Cl、F、Br、I)、氰基、硝基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基、有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、有1-6个碳原子的直链或支链烷基的羧酸酯、三氟甲基、三氟甲氧基，c)在n-丁醇有机溶剂中，在无水磷酸三钾碱、碘化钠添加剂存在下，如果必要在含水相存在下式(V)产物转化成式(IV)产物，所述得到的式(IV)产物能够制备式(II)产物。
17.N-{1-[双-(4-氯苯基)甲基]吖丁啶-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)-甲基磺酰胺在制备用于治疗代谢综合症的药品中的用途。
全文摘要
本发明涉及N－{1－[双－(4－氯苯基)甲基]吖丁啶－3－基}－N－(3，5－二氟苯基)－甲基磺酰胺的新合成方法。
文档编号A61K31/397GK101039903SQ200580035093
公开日2007年9月19日 申请日期2005年10月10日 优先权日2004年10月14日
发明者P·伯费利, M·德尔西尔, L·格朗达德, M·拉姆皮拉斯, J·马尔帕特, S·穆蒂, L·奈特－鲍达, J·里克－扎普 申请人:艾文蒂斯药品公司