专利名称：血液净化器和血液净化器包装体的制作方法
技术领域：
本发明涉及安全性高的血液净化器及其包装体。具体地说，涉及从选择透过性分离膜中提取的过氧化氢的提取量少的血液净化器、以及血液净化器包装体。
背景技术：
在治疗肾衰竭等中的血液净化疗法中，为了除去血液中的尿毒素、老废物，广泛使用将透析膜或超滤膜作为分离材料的血液透析器、血液过滤器或血液透析过滤器等血液净化器，所述透析膜、超滤膜使用了作为天然材料的纤维素以及作为其衍生物的二乙酸纤维素、三乙酸纤维素，作为合成高分子的聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈等高分子。特别是使用了中空纤维型的选择透过性分离膜作为分离材料的血液净化器，由于体外循环血液量的减少、血中物质除去效率高、以及组件(module)生产时的生产效率等优点，在透析器领域的重要程度高。
将该血液净化器用于人工肾脏用透析器时，在使用前必须实施完全的灭菌处理。在该灭菌处理中使用福尔马林、环氧乙烷气体、高压蒸气灭菌或γ射线等放射线或电子射线照射灭菌法等，发挥各自特有的效果。其中，利用放射线或电子射线照射的灭菌法能够在包装状态下对被处理物进行处理，而且有时灭菌效果优异，因此作为优选的灭菌方法被采用。
但是，用于血液净化器的选择透过性分离膜、或在该选择透过性分离膜的固定中使用的粘接剂等，已知因放射线或电子射线的照射而产生劣化，提出了在防止劣化的情况下进行灭菌的方法。例如，公开了通过使中空纤维膜为湿润状态，抑制采用γ射线照射产生的中空纤维膜的劣化的方法(例如，参照专利文献1)。但是，该方法必须使中空纤维膜保持在湿润状态，因此具有如下等问题血液净化器的重量当然要增大，输送或处理不便，在寒冷地区在严寒期用于湿润的水发生冻结而产生中空纤维膜的破裂或损伤。此外，具有准备大量的灭菌水等高成本化的主要原因。而且，由于特意使中空纤维膜处于细菌容易繁殖的湿润状态，因此认为在从包装后到灭菌的短时间内细菌也会繁殖。其结果，这样制造的血液净化器在直至获得完全的灭菌状态前具有长时间，而且内部还存在高成本化或安全性问题，因此不优选。
作为回避上述湿润状态并且抑制放射线照射产生的劣化的方法，公开了使中空纤维膜中含有甘油、聚乙二醇等灭菌保护剂，在水分含有率为30％以下的状态下进行γ射线照射的方法(例如，参照专利文献2)。但是，在该方法中由于中空纤维膜含有保护剂，因此难以将中空纤维膜的含水率控制在低水平，此外存在保护剂因γ射线照射而劣化的问题、即将使用前需要将保护剂洗涤、除去等问题。
作为解决上述课题的方法，公开了在中空纤维膜的含水率为5％以下并且中空纤维膜周边附近的相对湿度为40％RH以下的状态下照射放射线进行灭菌的方法(例如，参照专利文献3)。采用该方法，上述课题得到解决，并且在透析型人工肾脏装置制造承认基准中规定的试验中由中空纤维膜得到的提取液的UV吸光度(波长220～350nm)小于0.1的基准得到明确。但是，该专利文献对于在中空纤维膜(中空纤维膜组件)的保存过程中中空纤维膜周边环境(氧、水)的影响使中空纤维膜构成材料劣化(氧化分解)、中空纤维膜构成材料的劣化产生的随时间推移的UV吸光度(洗脱物量)的增加没有记载和暗示。
此外，还公开了通过在中空纤维膜的水分率为10wt％以下的状态下进行γ射线照射从而实现膜材料的不溶化成分为10wt％以下的方法(例如，参照专利文献4)。该专利文献中提到能够实现用40％乙醇水溶液提取的膜的被处理液接触侧每1m2面积的亲水性高分子量为2.0mg/m2以下。
本发明人等对于上述采用放射线或电子射线照射的灭菌方法的进一步改善进行了认真研究，结果判明通过采用放射线或电子射线照射的灭菌处理，导致产生了采用现有公知的上述紫外线吸收测定没有检测到的过氧化氢，其结果采用上述提取法将亲水性高分子提取。该过氧化氢的生成机理不清楚，但推测是该过氧化氢引起选择透过性分离膜基材的劣化，由于放射线或电子射线照射后的时间推移，具有使上述采用紫外线吸收测定的洗脱物增大的效果，同时该过氧化氢量也随时间推移而增加，进一步促进劣化，也使现有公知的提取物量增加。因此判断，如果对于该放射线、电子射线的照射时和其后的保存的状态不进行严格控制，则不能确保血液净化器的安全性。
另一方面，在前述的专利文献3、专利文献4中，对于中空纤维膜和中空纤维膜组件的保存过程中过氧化氢的产生、γ射线照射后随时间推移产生的吸光度的增加(洗脱物量的增加)、或40％乙醇水溶液提取中亲水性高分子(聚乙烯基吡咯烷酮)的洗脱量的增大没有任何提及。此外，在专利文献4中关于中空纤维膜周边的湿度对中空纤维膜构成材料的劣化的影响也没有任何提及。
此外，作为回避氧产生的医疗用具的基材劣化的方法，已知用由氧不透过材料形成的包装材料将医疗用具与脱氧剂一起密封并照射放射线的方法，对于血液净化器也有所公开(例如，参照专利文献5、6、7)。
关于上述使用了脱氧剂的放射线照射中的劣化，专利文献5中记载了产生臭气，专利文献6中记载了基材的强度、透析性能降低，专利文献7中记载了基材的强度降低、醛类的产生，但对上述的提取成分量的增大没有提及。此外，虽然关于放射线照射时的包装袋内的氧浓度进行了记述，但关于选择透过性分离膜中的水分、气氛的湿度的重要性却没有提及。
专利文献8、9中公开了通过使中空纤维膜组件内为惰性气体气氛，不使用亲水性高分子的洗脱少的填充液的中空纤维膜组件。但是，由于灭菌时的氧浓度高，存在不能完全抑制放射线照射时的中空纤维膜构成材料的劣化、分解，不能使洗脱物量减少，由于放射线照射而使该构成材料交联，故存在生物体相容性差的问题。
专利文献10中公开了如下技术将液体分离膜组件装入包装袋进行保存时，将脱气水填充到液体分离膜组件内和包装袋内，用由阻隔空气的材料形成的包装袋对该包装袋进行密封。此外，其目的在于由此防止在液体分离膜的保管中受温度变化等影响而气化的空气部分地使液体分离膜干燥。但是，在该技术中，没有考虑包装体的重量增加产生的输送成本的增大、保管中杂菌的增殖。
专利文献1特公昭55-23620号公报专利文献2特开平6-285152号公报专利文献3特开2000-288085号公报专利文献4特开2001-205057号公报专利文献5特开昭62-74364号公报专利文献6特开昭62-204754号公报专利文献7WO98/58842号公报专利文献8特开2001-170167号公报专利文献9特开2003-245526号公报专利文献10特开2004-195380号公报发明内容本发明的课题涉及用放射线或电子射线进行了灭菌处理的血液净化器，其课题在于提供从选择透过性分离膜中提取的过氧化氢少、用于血液净化疗法时的稳定性高的血液净化器，以及血液净化器包装体。
本发明涉及血液净化器，其是以选择透过性分离膜为主要部分的血液净化器，其特征在于用放射线和/或电子射线灭菌处理后经过3个月以上后，从由血液净化器中取出的选择透过性分离膜提取的过氧化氢量为10ppm以下。
本发明的用放射线和/或电子射线进行了照射灭菌的血液净化器，由于该照射、其后的随时间推移产生的过氧化氢的提取量少，进而由该过氧化氢引起的选择透过性分离膜的劣化所产生的各种提取物量的产生得到抑制，因此用于血液净化疗法时对于安全性的可靠性显著提高。
具体实施例方式
本发明中的选择透过性分离膜优选由含有亲水性高分子的疏水性高分子构成。作为本发明中疏水性高分子的材料，可以列举再生纤维素、乙酸纤维素、三乙酸纤维素等纤维素类，聚砜、聚醚砜等聚砜类，聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯-乙烯醇共聚物等。其中，优选容易制得透水性为150mL/m2/hr/mmHg以上的选择透过性分离膜的纤维素类、聚砜类。此外，由于容易使膜厚变薄，在纤维素类中优选二乙酸纤维素、三乙酸纤维素。所谓聚砜类，是具有砜键的树脂的总称，并无特别限定，如果举例，具有下述式[化1] [化2] 所示的重复单元的聚砜树脂、聚醚砜树脂，作为聚砜类树脂已广泛市售，容易获得，因此优选。
作为本发明中使用的亲水性高分子，并无特别限定，优选使用在溶液中与疏水性高分子形成微观相分离结构的亲水性高分子。可以列举聚乙二醇、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等，但从安全性、经济性出发，使用聚乙烯基吡咯烷酮是优选的实施方式。该聚乙烯基吡咯烷酮是将N-乙烯基吡咯烷酮进行乙烯基聚合而得到的水溶性高分子化合物，由BASF公司以“Luvitec”的商品名进行销售，由ISP公司以“Plasdone”的商品名进行销售，由第一工业制药公司以“Pitzkohl”的商品名进行销售，各自有各种分子量的产品。一般从亲水性的赋予效率方面出发，适宜使用低分子量产品，另一方面，从降低洗脱量方面出发，适宜使用高分子量的产品，可以根据对于最终产品的中空纤维膜束的要求特性而适当选择。可以使用单一分子量的产品，也可以将2种以上分子量不同的产品混合使用。此外，可以将市售的产品精制，使用例如使分子量分布变窄的产品。此外，本发明中使用的聚乙烯基吡咯烷酮的分子量，优选高分子量产品，优选从分子量10000到分子量1200000的产品。更优选100000～1200000，进一步优选250000～1200000，更进一步优选450000～1200000，特别优选600000～1200000。
对本发明中的选择透过性分离膜的形状并无限定，是任意的，由于能够使单位体积的膜面积增大，能够用紧凑的组件实现高透析效率，因此优选中空纤维膜。
本发明的选择透过性分离膜和血液净化器能够应用公知的方法进行制造。例如，对于中空纤维膜型的选择透过性分离膜，可以通过由双重中空喷丝头(double hollow spinneret)的鞘部喷出制膜原液，从芯部喷出用于保持中空形状的内部注入液，然后浸渍于凝固液中而制造。采用这些方法制造的中空纤维膜，优选内径为150～300μm、膜厚为10～70μm。
对于血液净化器的制造，也可以通过例如将该中空纤维膜束插入血液净化器的容器中，向两束端部注入聚氨酯等封装剂从而将两端密封后，将多余的封装剂切断除去从而使中空纤维膜端面开口，安装顶盖而制造。
在本发明中，优选将以上述选择透过性分离膜为主要部分的血液净化器与脱氧剂一起密封在包装袋中，用放射线和/或电子射线进行照射灭菌。作为本发明中使用的放射线或电子射线，可以列举α射线、β射线、γ射线、电子射线等，但从灭菌效率和使用容易程度等出发，适宜使用γ射线或电子射线。放射线或电子射线的照射剂量如果是可以灭菌的剂量，则并无特别限制，一般10～30kGy是适合的。
在本发明中，灭菌处理后即使经过3个月以上，由上述选择透过性分离膜提取的过氧化氢量为10ppm以下。更优选8ppm以下，进一步优选6ppm以下。当过氧化氢的提取量过多时，该过氧化氢引起选择透过性分离膜的劣化，作为紫外线吸光度所定量的劣化物等增加，因此用于血液透析时，劣化物等洗脱到血液中时，有可能导致产生长期透析引起的副作用、并发症。
血液净化器由于作为医疗用具的特殊性，一般设置灭菌后3年的有效期限。为了在严酷的保管、流通环境下也保证该有效期限，将过氧化氢的提取量如上所述控制在低水平是有效的。因此，在本发明中，优选在灭菌处理后经过了3个月以上4个月以下的时刻，通过其构成将过氧化氢的提取量控制在上述范围，从而在上述期间之间进一步有效地防止血液净化器的构成材料的劣化。更优选5个月以下，进一步优选6个月以下，更进一步优选3年以下。
作为使上述过氧化氢提取量为10ppm以下的方法，优选采用如下方法上述血液净化器在选择透过性分离膜中的含水率为2.5质量％以下的状态下，与脱氧剂一起用在室温下的相对湿度超过40％RH的状态下阻隔外气和水蒸气的包装材料包装，或者将血液净化器与具有释放水分的功能的脱氧剂一起用阻隔外气和水蒸气的包装材料包装。过氧化氢的产生由放射线或电子射线的照射所产生的选择透过性分离膜的劣化而引起。该过氧化氢的产生在很大程度上受灭菌的血液净化器、特别是选择透过性分离膜附近的环境的影响。即，过氧化氢的产生由于氧的存在而加速，由于水蒸气的存在而被抑制。因此，通过在上述环境下进行灭菌处理，能够抑制过氧化氢的产生。并且如果在该条件下进行灭菌，对于实施了上述例如透析型人工肾脏装置制造承认基准所规定的试验时的采用UV吸光度所定量的劣化物的提取量的降低也有效果。此外，通过将血液净化器保存在上述环境下，对随时间推移产生的过氧化氢、UV吸光度所定量的提取物等其他劣化物的提取量的增加的抑制效果也体现出来。因此，通过采用上述的实施方式，将血液净化器用于血液净化疗法时对于安全性的可靠性显著提高。
通过使包装袋内空间的相对湿度为超过40％RH(25℃)，亲水性高分子(例如聚乙烯基吡咯烷酮)的劣化得到抑制的原因不清楚，但推测原因如下。
聚乙烯基吡咯烷酮的劣化由于氧的存在而得到促进。在本发明中，包装袋内被保持在抑制氧化的状态、即实质上无氧的状态，但使包装袋内的氧浓度完全为零是困难的，存在极微量的氧。详细的理由尚不清楚，但如果包装袋内存在的该极微量氧与中空纤维膜表面存在的聚乙烯基吡咯烷酮接触，则产生聚乙烯基吡咯烷酮的氧化反应。此外，该氧化反应被认为在不存在水的体系中伴有自由基的生成，产生的自由基攻击聚乙烯基吡咯烷酮而使其劣化。此外，在聚乙烯基吡咯烷酮的劣化中，推测由于进一步生成自由基，因此劣化反应加速地进行，随之聚乙烯基吡咯烷酮的劣化向中空纤维膜整体扩展下去。另一方面，在存在水的体系中，发生氧与聚乙烯基吡咯烷酮的氧化反应，但没有生成自由基，体系内(包装袋内)的氧被消耗后，推测聚乙烯基吡咯烷酮的劣化不会进一步进行。由于聚乙烯基吡咯烷酮是吸水性高的材料，体系内(包装袋内)中可以存在用于聚乙烯基吡咯烷酮湿润的最小限度的水，在本发明中，如果中空纤维膜的含水率为2.5质量％左右则足够。但是，如果包装袋内的相对湿度过低，由于随时间推移中空纤维膜中所含的水发生蒸发，因此在防止中空纤维膜所含的水蒸发的层面上，优选使包装袋内的相对湿度为超过40％RH。
此外，在本发明中，使用聚乙烯基吡咯烷酮时，优选使用过氧化氢含量为300ppm以下的聚乙烯基吡咯烷酮。如果使用作原料的聚乙烯基吡咯烷酮中的过氧化氢含量为300ppm以下，将制膜后中空纤维膜束中的过氧化氢的洗脱量控制在5ppm以下变得容易，其结果，本发明中的中空纤维膜束品质的稳定化得以实现。用作原料的聚乙烯基吡咯烷酮中过氧化氢含量更优选250ppm以下，进一步优选200ppm以下，更进一步优选150ppm以下。
上述用作原料的聚乙烯基吡咯烷酮中含有的过氧化氢，推定为在聚乙烯基吡咯烷酮的氧化劣化的过程中产生。因此，要使过氧化氢含量为300ppm以下，在聚乙烯基吡咯烷酮的制造工序中采用抑制聚乙烯基吡咯烷酮的氧化劣化的策略是有效的。此外，采用抑制聚乙烯基吡咯烷酮的输送、保存时的劣化的方法也是有效的，因此推荐。优选的实施方式为例如，使用铝箔层合袋，进行遮光并且用氮气等惰性气体封入，或者与脱氧剂一起封入保存。此外，将聚乙烯基吡咯烷酮的包装袋开封并分小份时的计量、装入，优选通过惰性气体置换进行，并且在其保存中也采用上述策略。此外，在中空纤维膜束的制造工序中，采用对原料供给系统的供给槽等进行惰性气体置换等方法也作为优选的实施方式而推荐。此外，可以实施采用重结晶法或提取法使过氧化氢量降低的处理。
如果考虑上述现象，在本发明中，对血液净化器照射放射线或电子射线进行灭菌时保持在上述的含水率和相对湿度，进而在放射线或电子射线照射后也在保持该条件的状态下进行保存是更优选的实施方式。
当选择透过性分离膜中的含水率超过2.5质量％时，有可能产生血液净化器的重量增大、细菌容易产生等与现有公知的湿润状态下的灭菌方法中同样的问题。此外，在组件组装前调节含水率时，用聚氨酯类粘接剂等将中空纤维膜束固定在壳体上时，有时产生如下等问题引起粘接不良，由于粘接剂与水的反应而使洗脱物增加。该选择透过性分离膜中的含水率低则上述问题产生的可能性降低，因此优选。但是，如果含水率过低，理由虽不很清楚，但有时来自血液净化器的洗脱物量会增加。因此，含水率优选0.5质量％以上，更优选0.7质量％以上，进一步优选1.0质量％以上，再进一步优选1.3质量％以上。
在本发明中，相对湿度使用室温下的水蒸气分压(p)和室温下的饱和水蒸气压(P)，用式相对湿度(％)＝p/P×100表示。测定是将温湿度测定器(ONDOTORI RH型、T&D社制)的传感器插入包装袋内进行密封，采用连续测定进行。
在本发明中，含水率(质量％)可以通过测定干燥前的中空纤维膜的质量(a)、在120℃的干热烘箱中干燥2小时后(干透后)的质量(b)，使用下述式容易地算出。
含水率(质量％)＝(a-b)/a×100其中，通过使(a)为1～2g的范围内，能够在2小时后达到干透状态(这之后质量无变化的状态)。
在本发明中，通过控制上述包装袋内气氛的相对湿度来体现上述效果，是以将血液净化器内的选择透过性分离膜周边附近的相对湿度保持在上述范围为前提。因此，该包装袋内的血液净化器优选容纳有选择透过性分离膜的组件内与其外部连通。当在血液净化器的开口部上栓时，优选使用具有通气性的栓。
在本发明中，作为将包装袋内气氛在室温下的相对湿度控制在超过40％RH的方法，例如优选用选择透过性分离膜的含水率进行调节的方法或将湿度受到控制的气体注入包装袋内的方法。就该气体的种类而言，为了如后所述抑制血液净化器的氧化劣化，优选使用氮、氦、氖、氩等惰性气体。从经济性、作业安全性方面出发，更优选使用氮、氩。此外，在将血液净化器封入包装袋时，更优选与后述的脱氧剂一起同时将释放水分的保湿剂封入进行调湿。进而，特别优选使用包含保湿剂的水分释放型的脱氧剂。
本发明中脱氧剂的使用，如前所述，用于使选择透过性分离膜附近的氧浓度降低而进行。因此，进行放射线、电子射线照射时，优选在将包装袋内的氧浓度充分降低的状态下进行。可以在氧浓度为5％以下，优选1％以下，更优选0.5％以下，进一步优选0.1％以下进行。因使用的脱氧剂的性能而异，例如，当气氛气体为空气时，一般如果密封在包装袋内并经过48小时，包装袋内的气氛的氧浓度达到0.1％以下，因此优选在密封后经过2天的时刻之后进行照射。不过，如果密封后直至灭菌处理的时间过长，有时杂菌增殖，因此优选密封后10天以内进行灭菌处理。更优选在7天以内，进一步优选5天以内。
本发明中使用的上述脱氧剂，只要具有脱氧功能则并无限定。例如，可以列举以亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、亚二硫羰酸盐、氢醌、儿茶酚、间苯二酚、连苯三酚、没食子酸、雕白粉、抗坏血酸和/或其盐、山梨糖、葡萄糖、木质素、二丁基羟基甲苯、二丁基羟基茴香醚、亚铁盐、铁粉等金属粉等作为氧吸收主剂的脱氧剂，可以适当选择。此外，在金属粉主剂的脱氧剂中，作为氧化催化剂，可以根据需要添加氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化铝、氯化亚铁、氯化铁、溴化钠、溴化钾、溴化镁、溴化钙、溴化铁、溴化镍、碘化钠、碘化钾、碘化镁、碘化钙、碘化铁等金属卤化物等的1种或2种以上。在脱氧剂中，可以根据需要使其含有水分或者加入水分给予剂。如前所述，在本发明中，优选使包装袋内的湿度为超过室温下相对湿度40％，使该脱氧剂含有水分或者加入水分给予剂的方法也作为优选的实施方式而推荐。此外，可以与通用的脱氧剂一起另外使用水分给予剂进行包装袋内的脱氧和调湿。此外，加入脱臭、消臭剂、其他功能性填料也不受任何限制。此外，对脱氧剂的形状也无特别限定，可以是例如粉状、粒状、块状、片状等任何形状，此外，可以是使各种氧吸收剂组合物分散于热塑性树脂中的片状或膜状的脱氧剂。
本发明中使用的上述包装体，通过长期地使被密封的气氛的湿度、氧浓度保持在上述范围内，能够抑制照射前后随时间推移产生的血液净化器部件的劣化，能够抑制提取物的增加，因此优选由氧或水蒸气不透过性材料构成。因此，包装袋的材质的氧透过度优选为1cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)以下，水蒸气透过度优选为5g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)以下。
包装材料的氧透过度更优选为0.9cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)以下，进一步优选0.8cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)以下，更进一步优选0.7cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)以下。此外，包装材料的水蒸气透过度更优选4g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)以下，进一步优选3g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)以下，更进一步优选2g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)以下。
本发明中使用的上述包装袋的材料或构成，只要具有上述特性则并无特别限定，是任意的。优选的实施方式是以例如铝箔、铝蒸镀膜、二氧化硅和/或氧化铝等无机氧化物蒸镀膜、偏氯乙烯类聚合物复合膜等之类的氧气和水蒸气两者都不透过性材料作为构成材料。此外，对采用包装袋的密封方法也无任何限制，是任意的，可以列举例如热封法、脉冲密封法、熔断密封法、火焰密封法、超声波密封法、高频密封法等，将具有密封性的膜材料和上述不透过性材料复合的结构的复合材料是适合的。特别适合使用以基本上能够阻隔氧气和水蒸气的铝箔作为构成层、外层由聚酯膜构成、中间层由铝箔构成、内层由聚乙烯膜构成、具有不透过性和热封性两个功能的层合片材。
本发明的血液净化器优选在用于透析时满足以下的提取量。
(1)根据透析型人工肾脏装置制造承认基准的UV(220-350nm)吸光度小于0.10。
(2)用40％乙醇水溶液提取的膜的被处理液接触侧膜面积每1.0m2的亲水性高分子的量为2.0mg/m2以下。
(3)采用透析型人工肾脏装置制造承认基准的方法提取的提取液中的过氧化氢量为10ppm以下。
关于上述提取量内的(1)和(2)项，对于刚灭菌处理后的值在公知技术中也已受到关住，但在公知技术中关于灭菌处理后、随时间推移的该抽出量增大却完全没有被予以关注。此外，关于(3)项，包括刚照射后是本发明人等首次查明的。根据纳入这些新鲜现象的阐明的本发明，作为血液净化器对于安全性的可靠性能够显著提高。
实施例以下列举实施例对本发明的有效性进行说明，但本发明并不限于这些实施例。下述实施例中的物性的评价方法如下所述。再者，实施例中，“ND”表示未检测出。
1.膜面积的计算透析器的膜面积以中空纤维的内径为基准而求出。
A(m2)＝n×π×d×L其中，n为透析器内的中空纤维根数，π为圆周率，d为中空纤维的内径(m)，L为透析器内的中空纤维的有效长度(m)。
2.根据透析型人工肾脏装置制造承认基准的UV(220-350nm)吸光度用透析型人工肾脏装置制造基准所规定的方法进行提取测定。即，在中空纤维膜1g中加入纯水100ml，在70℃下提取1小时而形成试验液。测定该试验液在波长220-350nm下的紫外线吸光度。再者，在上述基准中使最大吸光度为小于0.1。
3.用40％乙醇水溶液提取的亲水性高分子量对于亲水性高分子为聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的情况进行例示。
在将组件的透析液侧流路关闭的状态下连接到硅芯片回路上，使纯水流向组件血液侧，成为用纯水将组件、回路都充满的状态后，以150ml/min的流速使40v/v％乙醇流向组件血液侧，从回路出口废弃100ml。用钳子将血液侧入口部和出口部关闭，接着将透析液侧充满40v/v％乙醇，再将透析液侧关闭。将40v/v％乙醇、回路、组件全部控制在40℃，以150ml/min的流速进行循环。60分钟后将回路、组件内的液体全部排出，与循环液一起回收，测定体积。透析液侧的液体也另外回收，测定体积。对于各个液体，测定PVP含量。PVP含量测定步骤如下所述。在样品2.5ml中加入1.25ml的0.2mol/L柠檬酸，搅拌后，加入0.006当量碘500μL并进行搅拌，在室温下静置10分钟后，测定470nm的吸光度。当PVP含量高时，将原液稀释10倍或100倍进行测定。采用在相同条件下作成的检量线算出样品中的PVP量，计算每1.0m2组件的PVP洗脱量(mg/m2)。
4.过氧化氢的定量在采用透析型人工肾脏装置制造承认基准规定的UV(220-350nm)吸光度测定法中记载的方法提取的提取液2.6ml中，加入氯化铵缓冲液(pH8.6)0.2ml和将以摩尔比当量混合的TiCl4的氯化氢溶液和4-(2-吡啶基偶氮)间苯二酚的Na盐水溶液的混合液调制为0.4mM的发色试剂0.2ml，在50℃下加热5分钟后，冷却到室温，测定508nm的吸光度。使用用标准品同样进行测定而求出的检量线进行定量。
5.包装袋内的氧浓度的测定测定采用气相色谱进行。使用填充了分子筛(GL Science制分子筛13X-S目60/80)的柱子，载气使用氩气，检测器使用热传导方式，在柱温度60℃下进行分析。包装袋内气体是直接用注射器的针头将未开封的包装袋刺穿而采取的。
6.包装袋材质的氧透过度的测定使用氧透过率测定装置(Modern Controls社制OX-TORAN100)，在20℃、90％RH的条件下进行测定。
7.包装袋材质的水蒸气透过度的测定使用水蒸气透过度测定装置(Modern Controls社制PARMATRAN-W)，在40℃、90％RH的条件下进行测定。
8.中空纤维膜的含水率中空纤维膜的含水率(质量％)通过测定干燥前的中空纤维膜的质量(a)、在120℃的干热烘箱中干燥2小时后(干透后)的质量(b)，使用下述式而算出。
含水率(质量％)＝(a-b)/a×100
其中，通过使(a)为1～2g的范围内，能够在2小时后达到干透状态(这之后质量无变化的状态)。
(实施例1)将由17.5质量％聚醚砜(PES)(住友化学社制4800P)、3.5质量％的亲水化剂聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)(BASF社制K90)、1.0质量％作为非溶剂的水、31.2质量％三甘醇(TEG)(三菱化学社制)、46.8质量％作为溶剂的二甲基乙酰胺(DMAc)(三井化学社制)组成的纺丝原液，从保持在45℃的双重纺丝喷丝头的外侧缝隙喷出，使内液为水从双重纺丝喷丝头的内侧喷出孔喷出，以空气间隙长度600mm、纺速60m/分通过空气间隙后，浸渍于70℃的凝固浴(DMAc∶TEG∶水＝6∶4∶90)中。然后，用45℃纯水洗涤1分钟，用80℃纯水洗涤90秒，卷取到卷线轴上，得到内径198.8μm、膜厚29.5μm的中空纤维膜。
将得到的中空纤维膜10000根插入聚乙烯制管中，切断为规定长度后，在40℃的温风干燥器中进行干燥以使中空纤维膜的含水率达到1.5质量％，成为束。
将上述束以填充率60vol％填充到箱中，用聚氨酯树脂将端部粘接后，将树脂切掉而成为中空纤维膜面积为1.5m2的组件。将该组件与铁粉类通用型的脱氧剂一起用包装袋密封，所述包装袋由外层为聚酯膜、中层为铝箔、内层为聚乙烯膜构成的氧透过率和水蒸气透过率分别为0.5cm3/(m2·24h·atm)和0.5g/(m2·24h·atm)的铝层合片材构成。此时，用加湿氮进行调湿以使包装袋内的相对湿度达到70％RH。密封后经过48小时后，以20kGy照射γ射线进行灭菌处理，得到血液净化器的包装体。在室温下对得到的血液净化器包装体进行保存，实施刚灭菌后、1个月后、3个月后的包装袋内的湿度和氧浓度、中空纤维型选择透过性分离膜的含水率和采用血液净化器的洗脱物试验的UV吸收值测定、乙醇提取量、过氧化氢量的测定。将得到的结果示于表1和表2。
(比较例1)在实施例l的方法中，除了不进行包装袋内的调湿处理以外，采用与实施例1同样的方法得到比较例1的血液净化器的包装体。将得到的血液净化器的经时评价结果示于表1和表2。由于体系内的湿度过低，因此观察到了随时间推移的洗脱物量和过氧化氢量的增加。
(比较例2)在实施例1的方法中，除了不使用脱氧剂以外，采用与实施例1同样的方法得到比较例2的血液净化器的包装体。将得到的血液净化器的经时评价结果示于表1和表2。认为由于体系内的氧浓度高，因此γ射线照射产生氧自由基，过氧化氢量增加。此外，认为也促进了亲水性高分子的劣化、分解。
(实施例2)在实施例1的方法中，强化中空纤维膜束的干燥，使含水率为0.7质量％，停止包装袋内的调湿处理，并且使用水分释放型的脱氧剂，除了这些变化以外，与实施例1同样地得到实施例2的血液净化器的包装体。将得到的血液净化器的经时评价结果示于表1和表2。
(比较例3)在实施例1的方法中，除了停止选择透过性分离膜和包装袋内的调湿处理，并且不使用脱氧剂以外，与实施例1同样地得到比较例3的血液净化器的包装体。将得到的血液净化器的经时评价结果示于表1和表2。认为由于含水率和湿度不足，因此亲水性高分子的劣化、分解进行，随时间推移洗脱物量增加。
(比较例4)在实施例1的方法中，除了不将血液净化器装入具有氧透过性和水蒸气透过性的包装袋内以外，与实施例1同样地得到血液净化器包装体，在与实施例1同样的条件下进行保存。将得到的血液净化器的经时评价结果示于表1和表2。认为由于包装袋不具有氧和水蒸气阻隔性，因此体系外的氧、水蒸气浸透到体系内，由于它们的影响使亲水性高分子的劣化、分解进行，随时间推移洗脱物量增加。
(实施例3)在实施例2的方法中，使用与实施例1中使用的相同的通用型的脱氧剂作为脱氧剂，并且将吸附有水的沸石粉末与用透湿性的包装材料密封的保湿剂一起密封到包装袋内，除了上述变化以外，采用与实施例2同样的方法得到实施例3的血液净化器的包装体。将得到的血液净化器的经时评价结果示于表1和表2。
(实施例4)在实施例1的方法中，代替γ射线而使用加速电压为5000KV的电子射线照射机，除了上述变化以外，与实施例1同样地得到实施例2的血液净化器的包装体。将得到的血液净化器的经时评价结果示于表1和表2。
表1
表2
根据本发明用放射线和/或电子射线进行了照射灭菌的血液净化器，由于该照射、其后的随时间推移产生的过氧化氢的提取量低，而且在该过氧化氢产生的选择透过性分离膜的劣化中产生的各种提取物量的产生得到抑制，因此用于血液净化疗法时对于稳定性的可靠性显著提高，对产业界的有利作用大。
权利要求
1.一种血液净化器，其是以选择透过性分离膜为主要部分的血液净化器，其特征在于用放射线和/或电子射线灭菌处理后经过3个月以上后，从由血液净化器中取出的选择透过性分离膜提取的过氧化氢量为10ppm以下。
2.如权利要求1所述的血液净化器，其特征在于选择透过性分离膜包含含有亲水性高分子的疏水性高分子而成。
3.如权利要求2所述的血液净化器，其中，疏水性高分子为聚砜类高分子。
4.如权利要求2或3所述的血液净化器，其中，亲水性高分子为聚乙烯基吡咯烷酮。
5.如权利要求1～4的任一项所述的血液净化器，其特征在于血液净化器在选择透过性分离膜中的含水率为2.5质量％以下的状态下，与脱氧剂一起利用在室温下的相对湿度超过40％RH的状态下阻隔外气和水蒸气的包装材料包装而成。
6.如权利要求1～4的任一项所述的血液净化器，其特征在于血液净化器在选择透过性分离膜中的含水率为2.5质量％以下的状态下，与具有释放水分的功能的脱氧剂一起利用阻隔外气和水蒸气的包装材料包装而成。
7.一种血液净化器包装体，其特征在于将权利要求1～6的任一项所述的血液净化器包装而成。
8.如权利要求7所述的血液净化器包装体，其特征在于包装材料的氧透过度为1cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)以下。
9.如权利要求7或8所述的血液净化器包装体，其特征在于包装材料的水蒸气透过度为5g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)。
全文摘要
本发明提供从选择透过性分离膜提取的过氧化氢少、用于血液净化疗法时的安全性高的血液净化器。本发明涉及血液净化器，其为以选择透过性分离膜为主要部分的血液净化器，其特征在于用放射线和/或电子射线灭菌处理后经过3个月以上后，从由血液净化器中取出的选择透过性分离膜提取的过氧化氢量为10ppm以下。
文档编号A61M1/16GK101068582SQ20058003511
公开日2007年11月7日 申请日期2005年10月13日 优先权日2004年10月15日
发明者马渊公洋, 门田典子, 加藤典昭, 畠山雄树, 春原隆司, 增田利明 申请人:尼普洛株式会社