专利名称：血液净化器的灭菌方法和血液净化器包装体的制作方法
技术领域：
本发明涉及血液净化器的采用放射线和/或电子射线照射的灭菌方法和灭菌处理过的血液净化器包装体。具体地说，特别是涉及选择透过性分离膜材料的变质产生的提取物的产生量少、用于血液净化疗法时的安全性高的血液净化器的灭菌方法和血液净化器包装体。
背景技术：
在治疗肾衰竭等中的血液净化疗法中，为了除去血液中的尿毒素、老废物，广泛使用将透析膜、超滤膜作为分离材料的血液透析器、血液过滤器或血液透析过滤器等血液净化器，所述透析膜、超滤膜使用了作为天然材料的纤维素以及作为其衍生物的二乙酸纤维素、三乙酸纤维素，作为合成高分子的聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈等高分子。特别是使用了中空纤维型的选择透过性分离膜作为分离材料的血液净化器，由于体外循环血液量的减少、血中的物质除去效率高、以及组件(module)生产时的生产效率等优点，在透析器领域的重要程度高。
血液净化器是医疗用具，为了防止杂菌的增殖，优选实施灭菌处理。在该灭菌处理中使用福尔马林、环氧乙烷气体、高压蒸气灭菌、γ射线等放射线或电子射线照射灭菌法等，发挥各自特有的效果。其中，利用放射线、电子射线照射的灭菌法能够在包装状态下对被处理物进行处理，而且有时灭菌效果优异，因此是优选的灭菌方法。
但是，用于血液净化器的选择透过性分离膜、或该选择透过性分离膜的固定中使用的粘接剂等，已知因放射线或电子射线的照射而产生劣化，提出了在防止劣化的情况下进行灭菌的方法。例如，公开了通过使中空纤维膜为湿润状态，抑制采用γ射线照射产生的中空纤维膜的劣化(例如，参照专利文献1)。但是，该方法必须使中空纤维膜保持在湿润状态，因此具有如下等问题血液净化器的重量当然要增大，输送、处理不便，在寒冷地区在严寒期用于湿润的水冻结而产生中空纤维膜的破裂、损伤。此外，具有准备大量的灭菌水等高成本化的主要原因。而且，由于特意使中空纤维膜处于细菌容易繁殖的湿润状态，因此认为在从包装后到灭菌的短时间内细菌也会繁殖。其结果，这样制造的血液净化器在直至获得完全的灭菌状态前需要很长时间，而且内部还存在高成本化或安全性问题，因此不优选。
作为回避上述湿润状态并且抑制放射线照射产生的劣化的方法，公开了使中空纤维膜中含有甘油、聚乙二醇等灭菌保护剂，在干燥状态下进行γ射线照射的方法(例如，参照专利文献2)。但是，该方法中由于中空纤维膜含有保护剂，因此难以将中空纤维膜的含水率控制在低水平，此外存在保护剂因γ射线照射而劣化的问题、在即将使用前需要将保护剂洗涤、除去等问题。
作为解决上述课题的方法，公开了在中空纤维膜的含水率为5％以下并且中空纤维膜周边附近的相对湿度为40％RH以下的状态下照射放射线进行灭菌的方法(例如，参照专利文献3)。采用该方法，上述课题得到解决，并且在透析型人工肾脏装置制造承认基准中规定的试验中，由中空纤维膜得到的提取液的UV吸光度(波长220～350nm)小于0.1的基准得到明确。但是，该专利文献对于中空纤维膜(中空纤维膜组件)的保存中中空纤维膜周边环境(氧、水)的影响使中空纤维膜构成材料劣化(氧化分解)、中空纤维膜构成材料的劣化产生的随时间推移的UV吸光度(洗脱物量)的增加没有记载和暗示。
此外，还公开了通过在中空纤维膜的水分率为10wt％以下的状态下进行γ射线照射从而实现膜材料的不溶化成分为10wt％以下的方法(例如，参照专利文献4)。该专利文献中提到能够实现用40％乙醇水溶液提取的膜的被处理液接触侧每1m2面积的亲水性高分子量为2.0mg/m2以下。
本发明人等对于上述采用放射线或电子射线照射的灭菌方法的进一步改善进行了认真研究，结果判明通过采用放射线或电子射线照射的灭菌处理，导致产生了采用现有公知的上述紫外线吸收测定没有检测到的过氧化氢，其结果采用上述提取法将亲水性高分子提取。该过氧化氢的生成机理尚不清楚，但推测是该过氧化氢引起选择透过性分离膜基材的劣化，由于放射线或电子射线照射后的时间推移，具有使上述采用紫外线吸收测定的洗脱物增大的效果，同时该过氧化氢量也随时间的推移而增加，进一步促进劣化，也使现有公知的提取物量增加。因此判断，如果对于该放射线、电子射线的照射时和其后的保存的状态不进行严格控制，则不能确保血液净化器的安全性。
另一方面，在前述的专利文献3或专利文献4中，对于在中空纤维膜和中空纤维膜组件的保存过程中过氧化氢的产生、γ射线照射后随时间推移产生的吸光度的增加(洗脱物量的增加)、或40％乙醇水溶液提取中亲水性高分子(聚乙烯基吡咯烷酮)的洗脱量的增大没有任何提及。此外，在专利文献4中，关于中空纤维膜周边的湿度对中空纤维膜构成材料的劣化的影响也没有任何提及。
此外，作为回避由氧产生的医疗用具的基材劣化的方法，已知用由氧不透过材料形成的包装材料将医疗用具与脱氧剂一起密封并照射放射线的方法，对血液净化器有所公开(例如，参照专利文献5、6、7)。
关于上述使用了脱氧剂的放射线照射中的劣化，专利文献5中记载了产生臭气，专利文献6中记载了基材的强度、或透析性能的降低，专利文献7中记载了基材的强度降低、或醛类的产生，但对上述的提取成分量的增大没有提及。此外，虽然关于放射线照射时的包装袋内的氧浓度进行了记述，但关于选择透过性分离膜中的水分、或气氛的湿度的重要性却没有提及。
此外，作为以上述使用了脱氧剂的体系进行放射线灭菌的方法中使用的包装袋的材料，虽然记述了气体，特别是记述了氧的不透过性的重要性，但对于湿度的透过性没有提及。
专利文献8、9中公开了通过使中空纤维膜组件内为惰性气体气氛，不使用亲水性高分子的洗脱少的填充液的中空纤维膜组件。但是，由于灭菌时的氧浓度高，存在不能完全抑制放射线照射时的中空纤维膜构成材料的劣化、分解，不能使洗脱物量减少，通过放射线照射而使该构成材料交联，故存在生物体相容性差的问题。
专利文献10中公开了如下技术在将液体分离膜组件装入包装袋进行保存时，将脱气水填充到液体分离膜组件内和包装袋内，用由阻隔空气的材料形成的包装袋对该包装袋进行密封。此外，其目的在于，由此防止在液体分离膜的保管过程中受温度变化等影响而气化的空气使液体分离膜部分干燥。但是，在该技术中，没有考虑包装体的重量增加产生的输送成本的增大、或保管中杂菌的增殖。
专利文献1特公昭55-23620号公报专利文献2特开平8-168524号公报专利文献3特开2000-288085号公报专利文献4特开2001-205057号公报专利文献5特开昭62-74364号公报专利文献6特开昭62-204754号公报专利文献7WO98/58842号公报专利文献8特开2001-170167号公报专利文献9特开2003-245526号公报专利文献10特开2004-195380号公报发明内容本发明的课题在于，提供选择透过性分离膜材料在放射线或电子射线照射时、其后的随时间推移中变质产生的提取物的产生量少、用于血液净化疗法时的稳定性高的血液净化器的灭菌方法，以及血液净化器包装体。
本发明涉及血液净化器的灭菌方法，其特征在于在对以实质上为干燥状态的选择透过性分离膜为主要部分的血液净化器照射放射线和/或电子射线进行灭菌时，在与脱氧剂、调湿剂一起、或者与具有释放水分的功能的脱氧剂一起密封在包装袋内的状态下对该血液净化器进行灭菌。
此外，还涉及血液净化器包装体，是用包装材料对血液净化器进行包装而成的，所述血液净化器通过如下得到在对以实质上为干燥状态的选择透过性分离膜为主要部分的血液净化器照射放射线和/或电子射线进行灭菌时，在与脱氧剂和调湿剂一起、或者与具有释放水分的功能的脱氧剂一起密封在包装袋内的状态下进行灭菌而得到。
具体实施例方式
本发明中使用的选择透过性分离膜实质上为干燥状态。所谓实质上为干燥状态，是指干燥成细菌不增殖、组件组装时树脂不产生发泡程度的状态，在优选的实施方式中，选择透过性分离膜的含水率为2.5质量％以下。更优选2.0质量％以下，进一步优选1.0质量％以下。当选择透过性分离膜的含水率过高时，有可能产生血液净化器的重量增大、细菌容易产生等与现有公知的湿润状态下的灭菌方法中同样的问题。此外，组件组装时用聚氨酯类粘接剂等将中空纤维膜束固定在壳体上时，有时产生如下等问题由于聚氨酯树脂与水的反应而引起粘接不良，由于粘接剂与水的反应而生成副产物从而使洗脱物增加。该选择透过性分离膜中的含水率低，则上述问题产生的可能性降低，因此优选。但是，如果含水率过低，理由不很清楚，但有时来自血液净化器的洗脱物量会增加。因此，含水率优选0.5质量％以上，更优选0.7质量％以上，进一步优选1.0质量％以上，再进一步优选1.25质量％以上。
在本发明中，含水率(质量％)可以通过测定干燥前的中空纤维膜的质量(a)、在120℃的干热烘箱中干燥2小时后(干透后)的质量(b)，使用下述式容易地算出。
含水率(质量％)＝(a-b)/a×100其中，通过使(a)为1～2g的范围内，能够在2小时后达到干透状态(这之后质量无变化的状态)。
本发明中使用的选择透过性分离膜，优选由含有亲水性高分子的疏水性高分子构成。作为这样的疏水性高分子的材料，可以列举再生纤维素、乙酸纤维素、三乙酸纤维素等纤维素类，聚砜、聚醚砜等聚砜类，聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯-乙烯醇共聚物等。其中，优选容易制得透水性高的选择透过性分离膜的纤维素类、聚砜类。此外，由于容易使膜厚变薄，所以在纤维素类中优选二乙酸纤维素、三乙酸纤维素。所谓聚砜类，是具有砜键的树脂的总称，并无特别限定，如果举例，具有下述式 [化2] 所示的重复单元的聚砜树脂或聚醚砜树脂，作为聚砜类树脂已广泛市售，容易获得，因此优选。
作为本发明中使用的亲水性高分子，优选使用在溶液中与疏水性高分子形成微观相分离结构的亲水性高分子。作为其例子，可以列举聚乙二醇、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等，但从安全性或经济性出发，优选使用聚乙烯基吡咯烷酮。具体地说，优选使用由BASF公司销售的分子量9000的聚乙烯基吡咯烷酮(K17)、分子量为45000的聚乙烯基吡咯烷酮(K30)、分子量为450000的聚乙烯基吡咯烷酮(K60)、分子量为900000的聚乙烯基吡咯烷酮(K80)、分子量为1200000的聚乙烯基吡咯烷酮(K90)，为了获得目标的用途、特性、结构，可以分别单独使用，也可以适当将2种以上组合使用。此外，由于随着成为高分子量，变得越难洗脱，因此进一步优选使用分子量450000～1200000的聚乙烯基吡咯烷酮。
作为本发明中使用的放射线或电子射线，可以列举α射线、β射线、γ射线、电子射线等，但从灭菌效率和使用容易程度等出发，适宜使用γ射线或电子射线。放射线或电子射线的照射剂量只要是可以灭菌的剂量，则并无特别限制，一般适合为10～30kGy。
在本发明中，将以实质上为干燥状态的选择透过性分离膜作为主要部分的血液净化器与脱氧剂以及调湿剂一起、或者与具有释放水分的功能的脱氧剂一起密封在包装袋内，用放射线和/或电子射线进行照射灭菌。采用该方法，由灭菌时的放射线、电子射线的照射产生的选择透过性分离膜等的基材的劣化得到抑制，用紫外线吸光度进行定量的劣化物、用乙醇水溶液提取的亲水性高分子和过氧化氢等的提取量的增加得以减少。此外，能够实现灭菌处理后随时间推移产生的该提取量的增加得到抑制这样的预期不到的效果。因此，本发明的血液净化器在用于血液疗法时，对于安全性的可靠性显著提高。
作为本发明中使用的脱氧剂，优选具有脱氧功能和释放水分的功能的脱氧剂。例如，作为显现脱氧功能的功能剂，可以列举作为通用的脱氧剂而使用的亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、亚二硫羰酸盐、氢醌、儿茶酚、间苯二酚、连苯三酚、没食子酸、雕白粉、抗坏血酸和/或其盐、山梨糖、葡萄糖、木质素、二丁基羟基甲苯、二丁基羟基茴香醚、亚铁盐、铁粉等金属粉等，可以适当选择。此外，作为金属粉主剂的脱氧剂，作为氧化催化剂，可以根据需要添加氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化铝、氯化亚铁、氯化铁、溴化钠、溴化钾、溴化镁、溴化钙、溴化铁、溴化镍、碘化钠、碘化钾、碘化镁、碘化钙、碘化铁等金属卤化物等的1种或2种以上。作为赋予释放水分的功能的方法，优选将水分释放型的脱氧剂(例如，三菱瓦斯化学社制Ageless Z-200PT(注册商标))、作为调湿剂的含浸水分的沸石粉末等多孔载体同捆。此外，加入脱臭、消臭剂、其他功能性填料也不受任何限制。此外，对脱氧剂的形状也无特别限定，例如可以是粉状、粒状、块状、片状等任何形状，此外，可以是使各种氧吸收剂组合物分散于热塑性树脂中的片状或膜状的脱氧剂。
作为本发明中选择透过性分离膜的形状，可以列举平膜、中空纤维膜等，由于能够使单位体积的膜面积增大，能够用紧凑的组件实现高透析效率，因此优选中空纤维膜型。
本发明中的选择透过性分离膜和血液净化器能够应用公知的方法进行制造。例如，对于中空纤维膜型的选择透过性分离膜，可以通过由双重中空喷丝头(double hollow spinneret)的鞘部喷出制膜原液，从芯部喷出用于保持中空形状的内部注入液，然后浸渍于凝固液中而制造。采用这些方法制造的中空纤维膜，优选内径150～300μm、膜厚10～70μm的中空纤维膜。
对于血液净化器，可以通过例如将上述中空纤维膜束插入到血液净化器壳体中，向两端部注入聚氨酯等封装(potting)剂从而将两端密封后，将多余的封装剂切断除去从而使中空纤维膜端面开口，安装顶盖而制造。
利用作为本发明构成要件之一的脱氧剂或调湿剂的释放水分的功能，将组装到血液净化器中的选择透过性分离膜附近的空间的湿度适度调节，实现本发明的效果。在本发明优选的实施方式中，密封的包装袋内的气氛在室温下的相对湿度为50％RH以上。更优选为55％RH以上，进一步优选60％RH以上，更进一步优选65％RH以上。当相对湿度小于50％RH时，在血液净化器的保存时逐步进行选择分离膜的干燥，有时洗脱物会增加。此外，特别是如果亲水性高分子的含水率降低，有时再湿润时的润湿性降低，或者变得容易洗脱。因此，优选选择具有使该包装袋内气氛的湿度满足该范围那样的水分释放功能的脱氧剂。当脱氧剂的水分释放功能弱，只以脱氧剂的构成无法达到上述湿度范围时，采用与脱氧剂一起使用调湿剂来弥补不足的湿度等方法也包括在本发明的范围内。包装袋内的气氛的相对湿度高能够抑制亲水性高分子的分解、劣化，血液净化器的保存稳定性提高，因此优选，但如果相对湿度过高，有时包装袋内产生结露，品位降低。因此，相对湿度更优选95％RH以下，进一步优选90％RH以下。
在本发明中，通过控制上述包装袋内气氛的相对湿度来体现上述效果，是以将血液净化器内的选择透过性分离膜周边附近的相对湿度保持在上述范围为前提。因此，该包装袋内的血液净化器优选内包的选择透过性分离膜与壳体外部连通。即，血液净化器的血液入口·出口部、透析液入口·出口部优选为开放状态。
在本发明中，相对湿度使用室温下的水蒸气分压(p)和室温下的饱和水蒸气压(P)，用式相对湿度(％RH)＝p/P×100表示。测定是将温湿度测定器(ONDOTORI RH型、T&D社制)的传感器插入包装袋内进行密封，采用连续测定进行。
作为本发明中脱氧剂的另一效果，是作为脱氧剂本来功能的脱氧效果。即，通过包装袋内存在的氧被脱氧剂吸收，使包装袋内的气氛的氧浓度降低，在由放射线或电子射线照射产生的灭菌处理时和其前后保存时，构成血液净化器的选择透过性分离膜、粘接剂、容器材料的氧化劣化得到抑制，提取物的增加得到抑制。因此，在进行放射线或电子射线照射时，优选在将包装袋内的氧浓度充分降低的状态下进行。优选的氧浓度为小于5％，更优选小于3％，进一步优选小于1％，更进一步优选小于0.5％，特别优选小于0.1％。因使用的脱氧剂的性能而异，例如，当气氛的气体为空气时，一般如果密封在包装袋内并经过48小时，包装袋内的气氛的氧浓度达到0.1％以下，因此优选在密封后经过2天的时刻之后进行照射。不过，如果密封后直至灭菌处理的时间过长，有时杂菌会增殖，因此优选密封后10天以内进行灭菌处理。更优选在7天以内，进一步优选5天以内。
在本发明中使用的上述包装体，通过长期地使被密封的气氛的湿度、氧浓度保持在上述范围内，能够抑制照射前后随时间推移产生的血液净化器部件的劣化，能够抑制提取物的增加，因此优选由氧、水蒸气不透过性材料构成。因此，该包装袋优选氧透过度为1cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)以下。如果氧透过度过高，有时长期保存中脱氧剂的氧吸收力饱和，膜材料、特别是亲水性高分子的氧化分解随之进行，洗脱物量增加。包装袋更优选的氧透过度为0.8cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)以下，进一步优选0.6cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)以下。
此外，包装袋的水蒸气透过度优选为5g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)以下。如果水蒸气透过度过高，有时因保存环境而成为过干燥状态或加湿状态，洗脱物量会增加。包装袋的水蒸气透过度更优选4g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)以下，进一步优选3g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)以下。
在本发明中使用的上述包装袋的材料、构成，只要具有上述特性则并无特别限定，是任意的材料。优选的实施方式是以例如铝箔、铝蒸镀膜、二氧化硅和/或氧化铝等无机氧化物蒸镀膜、偏氯乙烯类聚合物复合膜等之类的氧气和水蒸气两者都不透过性材料作为构成材料。此外，对采用包装袋的密封方法也无任何限制，是任意的，可以列举例如热封法、脉冲密封法、熔断密封法、火焰密封法、超声波密封法、高频密封法等，将具有密封性的膜材料和上述不透过性材料复合的结构的复合材料是合适的。特别适合使用以基本上能够阻隔氧气和水蒸气的铝箔作为构成层、外层由聚酯膜构成、中间层由铝箔构成、内层由聚乙烯膜构成、具有不透过性和热封性两个功能的层合片材。
本发明的血液净化器优选在用于透析时满足以下的提取量。
(1)根据透析型人工肾脏装置制造承认基准的UV(220-350nm)吸光度小于0.10。
(2)用40％乙醇水溶液提取的膜的被处理液接触侧膜面积每1.0m2的亲水性高分子的量为2.0mg/m2以下。
关于上述提取量内的(1)和(2)项，对于灭菌处理前后的值在公知技术中也已受到关注，但在公知技术中关于灭菌处理后、随时间的推移该抽出量增大却完全没有予以关注。根据纳入这些新鲜现象的阐明的本发明，作为血液净化器对于安全性的可靠性能够显著提高。
实施例以下列举实施例对本发明的有效性进行说明，但本发明并不限于这些实施例。下述实施例中的物性的评价方法如下所述。再者，实施例中，“ND”表示未检测出。
1.膜面积的计算透析器的膜面积以中空纤维的内径为基准而求出。
A(m2)＝n×π×d×L其中，n为透析器内的中空纤维根数，π为圆周率，d为中空纤维的内径(m)，L为透析器内的中空纤维的有效长度(m)。
2.根据透析型人工肾脏装置制造承认基准的UV(220-350nm)吸光度用透析型人工肾脏装置制造基准所规定的方法进行提取并测定。即，在中空纤维膜1g中加入纯水100ml，在70℃下提取1小时而形成试验液。测定该试验液在波长220-350nm下的紫外线吸光度。再者，在上述基准中使最大吸光度为小于0.1。
3.用40％乙醇水溶液提取的亲水性高分子量对于亲水性高分子为聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的情况进行例示。
在将组件的透析液侧流路关闭的状态下，连接到硅芯片回路上，使纯水流向组件血液侧，成为用纯水将组件、回路都充满的状态后，以150ml/min的流速使40v/v％乙醇流向组件血液侧，从回路出口废弃100ml。用钳子将血液侧入口部和出口部关闭，接着将透析液侧充满40v/v％乙醇，再将透析液侧关闭。将40v/v％乙醇、回路、组件全部控制在40℃，以150ml/min的流速进行循环。60分钟后将回路、组件内的液体全部排出，与循环液一起回收，测定体积。透析液侧的液体也另外回收，测定体积。对于各个液体，测定PVP含量。PVP含量测定步骤如下所述。在样品2.5ml中加入1.25ml的0.2mol/L柠檬酸，搅拌后，加入0.006当量碘500μL并进行搅拌，在室温下静置10分钟后，测定470nm的吸光度。当PVP含量高时，将原液稀释10倍或100倍进行测定。采用在相同条件下作成的检量线算出样品中的PVP量，计算每1.0m2组件的PVP洗脱量(mg/m2)。
4.包装袋内的氧浓度的测定测定采用气相色谱法进行。使用填充了分子筛(GL Science制分子筛13X-S目60/80)的柱子，载气使用氩气，检测器使用热传导方式，在柱温度60℃下进行分析。包装袋内气体是直接用注射器的针头将未开封的包装袋刺穿而采取的。
5.包装袋材质的氧透过度的测定使用氧透过率测定装置(Modern Controls社制OX-TORAN100)，在20℃、90％RH的条件下进行测定。
6.包装袋材质的水蒸气透过度的测定使用水蒸气透过度测定装置(Modern Controls社制PARMATRAN-W)，在40℃、90％RH的条件下进行测定。
7.中空纤维膜的含水率中空纤维膜的含水率(质量％)通过测定干燥前的中空纤维膜的质量(a)、在120℃的干热烘箱中干燥2小时后(干透后)的质量(b)，使用下述式而算出。
含水率(质量％)＝(a-b)/a×100其中，通过使(a)为1～2g的范围内，能够在2小时后达到干透状态(这之后质量无变化的状态)。
(实施例1)将由18.6质量％的聚醚砜(住友Chem Tex社制4800P)、3.4质量％的亲水化剂聚乙烯基吡咯烷酮(BASF社制KOLLIDONE K-90)、2.0质量％作为非溶剂的水、30.4质量％三甘醇(TEG)(三井化学社制)、45.6质量％作为溶剂的二甲基乙酰胺(DMAc)(三菱瓦斯化学制)组成的纺丝原液，从保持在45℃的双重纺丝喷丝头的外侧喷出，使内液为水从双重纺丝喷丝头的内侧喷出，以空气间隙长度600mm、纺速60m/分通过空气间隙后，浸渍于70℃的凝固浴(DMAc∶TEG∶水＝12∶8∶90)中。然后，用45℃纯水洗涤1分钟，用80℃纯水洗涤90秒，卷取到卷线轴上，得到内径199.5μm、膜厚29.5μm的中空纤维膜。
将得到的中空纤维膜10100根插入聚乙烯制管中，切断为规定长度后，在40℃的温风干燥器中进行干燥以使选择透过性分离膜中的含水率达到0.6质量％，成为束。
将上述束插入壳体箱中，用聚氨酯树脂将端部粘接固化后，将端部切掉而制成选择透过性分离膜的两端开口的血液净化器。将该血液净化器与水分释放型的脱氧剂(三菱瓦斯化学社制Ageless Z-200PT(注册商标))2个一起用包装袋密封，所述包装袋由外层为聚酯膜、中层为铝箔、内层为聚乙烯膜构成的氧透过率和水蒸气透过率分别为0.5cm3/(m2·24h·atm)以下和0.5g/(m2·24h·atm)以下的铝层合片材构成。密封后，在室温下保存，实施1天后、1个月后、3个月后的包装袋内的湿度和氧浓度、选择透过性分离膜的含水率和采用洗脱物试验的UV吸收值测定、乙醇提取量的定量。将得到的结果示于表1和表2。
(比较例1)使用与实施例1同样的选择透过性分离膜，与实施例1同样地制作血液净化器。将制得的血液净化器装入包装袋时，除了使用通用型的脱氧剂(王子TAC株式会社制TAMOTSU(注册商标))2个以外，采用与实施例1同样的方法得到血液净化器包装体，在与实施例1同样的条件下进行保存。将选择透过性分离膜的经时评价结果示于表1和表2。由于包装袋内的水分过少，因此认为亲水性高分子和疏水性高分子的络合降低，洗脱物量增加。
(比较例2)在实施例1的方法中，使选择透过性分离膜的干燥减弱，得到使刚干燥后的选择透过性分离膜的含水率为8.8质量％的束。
与实施例1同样地进行血液净化器的组装，但聚氨酯树脂发泡，引起粘接不良。认为由于选择透过性分离膜中的水分与聚氨酯树脂反应，因此发泡。
(比较例3)在实施例1的方法中，除了不使用脱氧剂外，采用与实施例1同样的方法得到血液净化器的包装体，在与实施例1相同的条件下进行保存。将得到的血液净化器的经时评价结果示于表1和表2。认为由于体系中所含氧的影响，亲水性高分子的氧化分解进行，随时间推移洗脱物量增加。
(实施例2)在实施例1的方法中，使脱氧剂与比较例1中使用的相同，为通用型的脱氧剂，并且与用榨孔型的透湿性包装材料(水蒸气透过度500g/(m2·24h·atm)(40℃、90％RH)将吸附了水的沸石粉末(沸石10g+水分10g)密封的调湿剂一起密封在包装袋内，除此以外，采用与实施例2同样的方法得到血液净化器的包装体，在与实施例1同样的条件下进行保存。将得到的血液净化器的经时评价结果示于表1和表2。
(实施例3)在实施例1的方法中，除了变为γ射线，使用加速电压为5000KV的电子射线照射机以外，与实施例1同样地得到实施例2的血液净化器的包装体。将得到的血液净化器的经时评价结果示于表1和表2。
表1
表2
采用本发明的灭菌方法用放射线和/或电子射线进行了照射灭菌的血液净化器，由于该照射、其后的随时间推移产生的血液净化器材料、特别是选择透过性分离膜的劣化产生的各种提取物的产生得到抑制，因此在用于血液净化疗法时对于稳定性的可靠性显著提高，对产业界的有利作用大。
权利要求
1.一种血液净化器的灭菌方法，其特征在于当对以实质上为干燥状态的选择透过性分离膜为主要部分的血液净化器照射放射线和/或电子射线进行灭菌时，在与脱氧剂和调湿剂一起、或者与具有释放水分的功能的脱氧剂一起密封在包装袋内的状态下对该血液净化器进行灭菌。
2.如权利要求1所述的血液净化器的灭菌方法，其特征在于选择透过性分离膜的含水率为2.5质量％以下。
3.如权利要求1或2所述的血液净化器的灭菌方法，其特征在于选择透过性分离膜包含含有亲水性高分子的疏水性高分子而成。
4.如权利要求3所述的血液净化器的灭菌方法，其中，疏水性高分子为聚砜类高分子。
5.如权利要求3或4所述的血液净化器的灭菌方法，其中，亲水性高分子为聚乙烯基吡咯烷酮。
6.如权利要求1～5的任一项所述的血液净化器的灭菌方法，其中，选择透过性分离膜为中空纤维膜。
7.如权利要求1～6的任一项所述的血液净化器的灭菌方法，其特征在于包装袋的氧透过度为1cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)以下。
8.如权利要求1～7的任一项所述的血液净化器的灭菌方法，其特征在于包装袋的水蒸气透过度为5g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)以下。
9.一种血液净化器包装体，是用包装材料对血液净化器进行包装而成的，所述血液净化器通过如下得到当对以实质上为干燥状态的选择透过性分离膜作为主要部分的血液净化器照射放射线和/或电子射线进行灭菌时，在与脱氧剂和调湿剂一起、或者与具有释放水分的功能的脱氧剂一起密封在包装袋内的状态下进行灭菌而得到。
10.如权利要求9所述的血液净化器包装体，其中，选择透过性分离膜的含水率为2.5质量％以下。
11.如权利要求9或10所述的血液净化器包装体，其中，选择透过性分离膜包含含有亲水性高分子的疏水性高分子而成。
12.如权利要求11所述的血液净化器包装体，其中，疏水性高分子为聚砜类高分子。
13.如权利要求11或12所述的血液净化器包装体，其中，亲水性高分子为聚乙烯基吡咯烷酮。
14.如权利要求9～13的任一项所述的血液净化器包装体，其中，包装袋的氧透过度为1cm3/(m2·24h·atm)(20℃，90％RH)以下。
15.如权利要求9～14的任一项所述的血液净化器包装体，其中，包装袋的水蒸气透过度为5g/(m2·24h·atm)(40℃，90％RH)以下。
16.如权利要求9～15的任一项所述的血液净化器包装体，其中，选择透过性分离膜为中空纤维膜。
全文摘要
本发明提供选择透过性分离膜材料在放射线、电子射线照射时或其后随时间推移时因变质而产生的提取物的产生量少、用于血液净化疗法时的安全性高的血液净化器的灭菌方法和血液净化器包装体。本发明涉及血液净化器的灭菌方法，其特征在于当对以实质上为干燥状态的选择透过性分离膜为主要部分的血液净化器照射放射线和/或电子射线进行灭菌时，在与脱氧剂和调湿剂一起、或者与具有释放水分的功能的脱氧剂一起密封在包装袋内的状态下对该血液净化器进行灭菌。
文档编号A61L2/08GK101072594SQ20058003511
公开日2007年11月14日 申请日期2005年10月13日 优先权日2004年10月15日
发明者马渊公洋, 门田典子, 加藤典昭, 畠山雄树, 春原隆司, 增田利明 申请人:尼普洛株式会社