作为激酶抑制剂的杂环取代的二芳基脲衍生物的制作方法

专利名称：作为激酶抑制剂的杂环取代的二芳基脲衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及杂环取代的二芳基脲衍生物、作为药物的所述的二芳基脲衍生物、作为一种或多种激酶抑制剂的所述的二芳基脲衍生物、本发明的二芳基脲衍生物用于制备药物的应用、制备包含所述二芳基脲衍生物的药物组合物的方法、用所述方法获得的药物组合物以及包括给予所述药物组合物的治疗方法。
本发明优选地涉及能影响、抑制调节和/或调控激酶，尤其是受体酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶的信号转导的化合物、包含所述化合物的药物制剂以及所述化合物用于治疗由激酶造成、介导和/或传播的疾病的应用。
蛋白质磷酸化是调节细胞功能的基本过程。蛋白激酶和磷酸酶共同作用来控制磷酸化的水平，并因此控制特定靶蛋白的活性。蛋白磷酸化的主要作用之一是在信号转导方面，其中细胞外信号通过一系列的蛋白磷酸化和脱磷酸过程如ras/raf途径被放大和传播。
活化的Ras对于c-raf1原致癌基因的激活是必需的，现在已经很好地确定了Ras激活Raf-1蛋白(Ser/Thr)激酶所经历的生化步骤。已经表明通过给予raf激酶失活抗体抑制raf激酶信号转导途径或者共同表达显性失活的raf激酶或显性失活的MEK(MAPKK)(raf激酶底物)来抑制活化ras的作用导致转化的细胞逆转为正常生长表型。参见Daum等人(1994)Trends Biochem.Sci.，19，474-80；Fridman等人(1994)J.Biol.Chem.，269，30105-8；Kolch等人(1991)Nature，349，426-28和Weinstein-Oppenheimer等人在Pharm.& Therap.(2000)，88，229-279中的综述。
类似地，在体内和体外，抑制raf激酶(通过反义寡脱氧核苷酸)与抑制各种人肿瘤的生长相关联(Monia等人，Nat.Med.1996，2，668-75；Geiger等人(1997)，Clin.Cancer Res.3(7)1179-85；Lau等人(2002)，Antisense Nucl.Acid.Drug Dev.12(1)11-20；McPhillips等人(2001)，Br.J.Cancer 85(11)1753-8)。
Raf丝氨酸和苏氨酸特异性蛋白激酶是在各种细胞体系中刺激细胞生长的胞质酶(Rapp，U.R.等人(1988)，致癌基因手册(The oncogenehandbook)，T.Curran，E.P.Reddy和A.Skalka(编辑)Elsevier SciencePublishers，荷兰，第213-253页；Rapp，U.R.等人(1988)Cold SpringHarbor Sym.Quant.Bioi.53173-184；Rapp，U.R.等人(1990)Inv Curr.Top.Microbiol.Amunol.Potter和Melchers(编辑)，柏林，Springer-Verlag166129-139)。
已确定了三种同工酶c-Raf(也被成为Raf-1、c-raf-1或c-raf1)(Bonner，T.I.等人(1986)Nucleic Acids Res.141009-1015)、A-Raf(Beck，T.W.等人(1987)Nucleic Acids Res.15595-609)和B-Raf(Qkawa，S.等人(1998)Mol.Cell Biol.82651-2654；Sithanandam，G.等人(1990)致癌基因1775)。这些酶在其在各种组织的表达上是不同的。Raf-1表达在已被检测的所有器官和所有细胞系中，而A-和B-Raf分别表达在泌尿生殖器和脑组织中(Storm，S.M.(1990)致癌基因5345-351)。
Raf基因是原致癌基因当它们以特定改变的形式表达时可启动细胞的恶性转化。导致致癌激活的基因改变通过除去或干扰蛋白质的N-末端负调节结构域来产生结构上活化的蛋白激酶(Heidecker，G.等人(1990)Mol.Cell.Biol.102503-2512；Rapp，U.R.等人(1987)致癌基因和癌症(Oncogene and Cancer)S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(编辑)，日本科学出版社，东京)。在NIH 3T3细胞中显微注射用大肠杆菌表达载体制备的致癌基因激活的但非野生型的Raf-蛋白质，导致形态学改变并刺激DNA合成(Rapp，U.R.等人(1987)致癌基因和癌症(Oncogene and Cancer)；S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(编辑)日本科学出版社，东京；Smith，M.R.等人(1990)Mol.Cell.Biol.103828-3833)。已经在广泛的人癌如结肠癌、卵巢癌、黑素瘤和肉瘤中鉴定出了B-Raf的活化突变体(Davies，H.等人(2002)，Nature 417949-945，在线出版于2002年6月9日，10.1038/nature 00766)。占优势的突变是激酶激活结构域(V599E)中单个模拟磷(phosphomimetic)的取代，导致组成激酶活性和NIH3T3细胞转化。
因此，激活的Raf-1是一种细胞生长的胞内激活剂。Raf-1蛋白丝氨酸激酶是一种候选的促细胞分裂信号转导的下游效应器，这是因为Raf致癌基因可以克服由于细胞突变(ras回复突变型细胞)或显微注射抗-ras抗体引起的细胞ras活性阻断所造成的生长抑制(Rapp，U.R.等人(1988)致癌基因手册，T.Curran，E.P.Reddy，和A.Skalka(编辑)，Elsevier SciencePublishers；荷兰，第213-253页；Smith，M.R.等人(1986)Nature(伦敦)320540-543)。
c-Raf功能是通过各种膜结合致癌基因的转化和通过血清中包含的细胞分裂素刺激生长所需的(Smith，M.R.等人(1986)Nature(伦敦)320540-543)。Raf-1蛋白丝氨酸激酶活性由细胞分裂素通过磷酸化进行调节(Morrison，D.K.等人(1989)Cell 58648-657)，这也影响亚细胞分布(Olah，Z.等人(1991)Exp.Brain Res.84403；Rapp，U.R.等人(1988)Cold SpringHarbor Sym.Quant.Biol.53173-184)。Raf-1激活生长因子，包括血小板衍生的生长因子(PDGF)(Morrison，D.K.等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859)、集落刺激因子(Baccarini，M.等人(1990)EMBO J.93649-3657)、胰岛素(Blackshear，P.J.等人(1990)J.Biol.Chem.26512115-12118)、表皮生长因子(EGF)(Morrison，R.K.等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859)、白细胞介素2(Turner，B.C.等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 881227)和白细胞介素3以及粒细胞巨嗜细胞集落刺激因子(Carroll，M.P.等人(1990)J.Biol.Chem.26519812-19817)。
Raf-1通过胞外细胞分裂激活素激活至少两条独立的途径一条涉及蛋白激酶C(PKC)，另一条是由蛋白酪氨酸激酶启动的(Blackshear，P.J.等人(1990)J.Biol.Chem.26512131-12134；Kovacina，K.S.等人(1990)J.Biol.Chem.26512115-12118；Morrison，D.K.等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859；Siegel，J.N.等人(1990)J.Biol.Chem.26518472-18480；Turner，B.C.等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 881227)。在任何一种情况下，激活都涉及Raf-1蛋白的磷酸化。Raf-1磷酸化可能是通过自磷酸化扩增的激酶级联的结果，或者完全是由通过推定的激活配体与Raf-1调节结构域结合引发的自磷酸化引起的，这类似于通过甘油二酯对PKC的激活(Nishizuka，Y.(1986)Science 233305-312)。
血管生成的过程是新的血管，通常是毛细血管由已经存在的脉管发展的过程。血管生成被定义为包括(i)激活内皮细胞；(ii)增加血管渗透性；(iii)基底膜随后溶解并且血浆成分外渗导致形成临时的纤维凝胶细胞外基体；(iv)内皮细胞增殖并转移；(v)松动的内皮细胞重组形成功能性毛细血管；(vi)毛细血管循环形成；和(vii)在新形成的血管上沉积基底膜并补充血管周细胞。
正常血管形成是在组织生长期间激活的，从胚胎发育到成熟，然后在成人期进入相对静止的阶段。
正常的血管形成也在伤口愈合期间和雌性生殖周期的某些阶段被激活。不适当的或者是病态的血管生成与一些疾病有关，包括各种视网膜病；局部缺血疾病；动脉粥样硬化；慢性炎症疾病；类风湿性关节炎和癌症。已经讨论了血管生成在疾病中的作用，例如，在Fan等人，Trends inPharmacol Sci.165466；Shawver等人，DOT第2卷，第2期，1997年2月；和Folkmann，1995，Nature Medicine 127-31中进行了讨论。
已经提出各种受体型酪氨酸激酶和与其结合的生长因子在血管生成中起一定作用，尽管其中一些可能是间接地刺激血管生成(Mustonen和Alitalo，J.Cell Biol.129895-898，1995)。这些受体型酪氨酸激酶中的一种是胎肝激酶1，也被称为FLK-1。人FLK-1的类似物是包含受体KDR的激酶内插区域，其也被称为血管内皮细胞生长因子受体2或VEGFR-2，这是因为其以高亲和力结合VEGF。最后，这种受体的鼠科动物型也被称为NYK(Oelrichs等人，致癌基因8(1)11-15，1993)。VEGF和KDR是在血管内皮细胞的增生以及血管的形成和萌枝(分别被称为血管发生和血管生成)中起重要作用的配体-受体对。
血管生成的特征在于血管内皮生长因子(VEGF)的活性过度。VEGF实际上由一族配体所组成(Klagsburn和D′Amore，细胞因子和生长因子综述(Cytokine & Growth Factor Reviews)7259-270，1996)。VEGF结合高亲和力跨膜酪氨酸激酶受体KDR以及相关的fms酪氨酸激酶-1(也被称为Flt-1或血管内皮细胞生长因子受体1(VEGFR-1))。细胞培养和基因敲除实验表明各受体有助于血管生成的不同方面。KDR介导了VEGF的促有丝分裂功能，而Flt-1似乎调控非-致有丝分裂功能，例如与细胞粘着有关的功能。因此，抑制KDR调控着致有丝分裂VEGF活性的水平。实际上，已经表明肿瘤生长对VEGF受体拮抗剂的抗血管生成作用敏感(Kim等人，Nature 362，第841-844页，1993)。
因为实体瘤依赖于血管生成(其必需形成血管来支持其生长)，所以可以用酪氨酸抑制剂来对实体瘤进行治疗。这些实体瘤包括单核细胞性白血病、脑、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉和肺的癌(包括肺腺癌和小细胞肺癌)。另外一些实例包括其中观察到Raf-激活致癌基因(例如K-ras、erb-B)的过度表达或活化的癌。该类癌包括前列腺癌和乳癌。因此，这些酪氨酸激酶的抑制剂适用于预防和治疗由这些酶造成的增殖性疾病。
VEGF的血管生成活性并不仅限于肿瘤。VEGF负责糖尿病性视网膜病中视网膜中或视网膜附近产生的血管生成活性。视网膜中的这些血管生长导致了视力减退，并最终导致了失明。诸如灵长目动物中的视网膜静脉闭塞和导致新血管形成的小鼠体内的pO2水平降低之类的情况升高了眼睛的VEGF mRNA和蛋白水平。眼内注射抗-VEGF单克隆抗体或VEGF受体免疫融合体(immunofusions)抑制了灵长目动物和啮齿类动物眼睛的新血管形成。不管人糖尿病性视网膜并中VEGF的诱因是什么，抑制眼睛的VEGF对于这种疾病的治疗而言是适宜的。
在与坏死区域相邻的动物和人肿瘤的含氧量低的区域中，VEGF的表达也显著增加。此外，致癌基因Ras、Raf、Src和突变型p53(其在对抗癌症的过程中都被涉及)的表达也可上调VEG。抗-VEGF单克隆抗体抑制了裸鼠体内人肿瘤的生长。虽然相同的肿瘤细胞在培养物中继续表达VEGF，但是该抗体不能减少其有丝分裂速率。因此，得自肿瘤的VEGF不能发挥自分泌致有丝分裂因子的功能。因此，VEGF通过其旁分泌血管内皮细胞趋化性和致有丝分裂活性来促进血管生成而有助于体内肿瘤生长。这些单克隆抗体还抑制了无胸腺小鼠中典型的血管化程度较低的人结肠癌并降低了由被接种的细胞引起的肿瘤的数目。
在病毒中，被截短从而消除了细胞质酪氨酸激酶结构域但是保留了膜固着点的小鼠KDR受体同族体Flk-1、Flt-1的VEGF-结合构建体的表达事实上终止了可移植的成胶质细胞瘤在小鼠体内的生长，推测其是通过与跨膜内皮细胞VEGF受体形成异源二聚体的显性失活的机制来起作用的。
如果两种VEGF等位基因都被剔除，则在裸鼠体内正常生长为实体瘤的胚胎干细胞不会产生可检测的肿瘤。综合起来考虑，这些数据表明了VEGF在实体瘤生长中的作用。在病理学血管发生中涉及KDR或Flt-1的抑制，并且这些受体对于其中血管生成是其综合病理学的一部分的疾病，例如炎症、糖尿病性视网膜血管化、以及各种形式的癌症的治疗而言是适宜的，这是因为已知肿瘤的生长依赖于血管生成(Weidner等人，N.Engl.J.Med.，324，pp.1-8，1991)。
对于癌症而言，已经表明实体瘤的生长依赖于血管生成。(见Folkman，J.，J.Nat′l.Cancer Inst.，1990，82，4-6)。因此，靶向于促血管生成的途径是被广泛实行的用于在这些具有大量未被满足的医学需求领域中提供新疗法的策略。
在生成血管的过程中涉及Raf。内皮生长因子(例如血管内皮生长因子VEGF或碱性成纤维细胞生长因子bFGF)激活了受体酪氨酸激酶(例如VEGFR-2)和通过Ras/Raf/Mek/Erk激酶级联的信号转导并保护了内皮细胞不受细胞凋亡的影响(Alavi等人(2003)，Science 301，94-96；Hood，J.D.等人(2002)，Science 296，2404；Mikula，M.等人(2001)，EMBO J.20，1952；Hauser，M.等人(2001)，EMBO J.20，1940；Wojnowski等人(1997)，NatureGenet.16，293)。VEGF对VEGFR-2的活化是引发肿瘤血管发生的信号转导途径中的关键步骤。VEGF表达是肿瘤细胞的组成部分并且对于某些刺激可以发生上调响应。一种该类刺激是低氧症，其中肿瘤和与其相关的主体组织中VEGF的表达都被上调。VEGF配体通过与其细胞外VEGF结合部位结合而活化VEGFR-2。其导致了VEGFR的受体二聚作用和VEGFR-2的细胞内激酶结构域上酪氨酸残基的自磷酸化作用。所述的激酶结构域使磷酸根从ATP转移到酪氨酸残基上，从而提供了最终导致引发血管生成的VEGFR-2的发信号蛋白下游的结合部位(McMahon，G.，The Oncologist，第5卷，第90001期，3-10，2000年4月)。
对于癌症而言，已经表明实体瘤的生长依赖于血管生成。(见Folkman，J.，J.Nat′l.Cancer Inst.，1990，82，4-6)。因此，靶向于促血管生成的途径是被广泛实行的用于在这些具有大量未被满足的医学需求领域中提供新疗法的策略。参与血管生成和实体瘤的血管化的酪氨酸激酶的作用已经引起了人们的兴趣。直到最近，该领域中的大多数兴趣都集中于生长因子如血管内皮生长因子(VEGF)以及其被称为血管内皮生长因子受体(VEGFR)的受体上。VEGF(一种多肽)对于体外内皮细胞而言是致有丝分裂的并且刺激了体内的血管生成响应。已经表明VEGF与不适宜的或者病理学血管生成有关(Pinedo，H.M.等人，The Oncologist，第5卷，第90001期，1-2，2000年4月)。VEGFR是蛋白酪氨酸激酶(PTK)。PTK催化了细胞生长和分化的调节中所涉及的蛋白中特异性酪氨酰残基的磷酸化作用(A.F.Wilks，生长因子研究进程(Progress in Growth Factor Research)，1990，2，97-111；S.A.Courtneidge，Dev.增刊1，1993，57-64；J.A.Cooper，Semin.Cell Biol.，1994，5(6)′377-387；R.F.Paulson，Semin.Immunol.，1995，7(4)，267-277；A.C.Chan，Curr.Opin.Immunol.，1996，8(3)，394-401)。
对于VEGF而言，已经鉴定出三种PTK受体VEGFR-1(Flt-1)；VEGFR-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)。这些受体在血管生成中被涉及并参与信号转导(Mustonen，T.等人J.Cell Biol.1995129895-898)。
特别感兴趣的是VEGFR-2，其是一种主要在内皮细胞中被表达的跨膜受体PTK。VEGF对VEGFR-2的活化是开始肿瘤血管发生的信号转导途径中的关键步骤。VEGF表达可能是肿瘤细胞的组成部分并且对于某些刺激可以发生上调响应。一种该类刺激是低氧症，其中肿瘤和与其相关的主体组织中的VEGF表达都被上调。VEGF配体通过与其细胞外VEGF结合部位结合而活化VEGFR-2。其导致了VEGFR的受体二聚作用和VEGFR-2细胞内激酶结构域上酪氨酸残基的自磷酸化作用。所述的激酶结构域使磷酸根从ATP转移到酪氨酸残基上，从而提供了最终导致引发血管生成的VEGFR-2的发信号蛋白下游的结合部位(McMahon，G.，TheOncologist，第5卷，第90001期，3-10，2000年4月)。
血管生成素1(Ang1)(一种内皮特异性受体酪氨酸激酶Tie-2(或TIE-2)的配体)是一种新型的血管生成因子(Davis等人，Cell，1996，871161-1169；Partanen等人，Mol.Cell Biol，121698-1707(1992)；US专利5,521,073；5,879,672；5,877,020；和6,030,831)。缩写字母Tie(或TIE)表示“包含Ig和EGF同源性结构域的酪氨酸激酶”。用Tie来确定一类仅在血管内皮细胞和早期造血细胞中进行表达的受体酪氨酸激酶。Tie受体激酶的特征通常为存在EGF-样结构域和免疫球蛋白(IG)样结构域，其由被链内二硫键稳定的细胞外折叠单位所组成(Partanen等人；Curr.TopicsMicrobiol.Immunol.，1999，237159-172)。与在血管形成早期起作用的VEGF不同，Ang1以及其受体Tie-2在血管形成晚期起作用，即在血管重构(重构指已经确立的血管的消退和新血管的形成)和成熟中起作用(Yancopoulos等人，Cell，1998，93661-664；Peters，K.G.，Circ.Res.，1998，83(3)342-3；Suri等人，Cell 87，1171-1180(1996))。
内皮细胞(EC)和外膜细胞(PC)相互作用并且负责从现存血管的成熟、萌枝、桥接和生长(Jain，Nat Med.2003 Jun；9(6)685-93)。
Ang1是Tie-2的激动剂并且因此稳定或促进了内皮细胞以及其形成，而Ang2是Tie-2的拮抗剂并且因此动摇了内皮细胞以及其形成。Tie-2拮抗了VEGF驱动的EC增生。否则，与外膜细胞相互作用的EC会被稳定并且对VEGF不再发生任何响应。
如果VEGF的水平低(不足以产生刺激)且VEGFR-2未被活化的话，则Tie-2抑制剂将导致血管消退。
因此，预期Tie-2的抑制将破坏与外膜细胞的相互作用和由血管生成开始的新脉管系统的成熟，并从而破坏了血管生成过程。此外，在VEGFR-2的激酶结构域结合部位进行抑制将阻断酪氨酸残基的磷酸化作用并可破坏血管发生的开始。因此，抑制Tie-2和/或VEGFR-2将阻止肿瘤血管生成并且可阻滞或消灭肿瘤生长。
所述的受体酪氨酸激酶包含许多具有不同生物学活性的跨膜受体。已经鉴定出二十多种不同的受体酪氨酸激酶亚科。被称为HER亚科的酪氨酸激酶亚科由EGFR、HER2、HER3和HER4所组成。对于这种受体亚科的配体而言，包括上皮生长因子、TGF-α、双向调节因子、HB-EGF、Betacellulin和Heregulin。包括INS-R、GF-IR和IR-R在内的胰岛素亚科是受体酪氨酸激酶的另一个亚科。PDGF亚科包含PDGF-α-和-β-受体、CSFIR、c-kit和FLK-II。此外，还有FLK-科，其由激酶插入结构域受体(KDR)、胎肝激酶-1(FLK-1)、胎肝激酶-4(FLK-4)和fms-酪氨酸激酶-1(flt-1)所组成。因为PDGF-和FLK-科之间的相似性，通常将这两科一起进行讨论。对于受体酪氨酸激酶的更详细的讨论见Plowman等人，DN& P7(6)334-339，1994，其公开的内容在这里被引入作为参考。
胞质酪氨酸激酶也由许多亚科所组成，如Src、Frk、Btk、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack、和LIMK。每一种亚科又可以被分成不同的受体。例如，Src亚科是最大的亚科之一。其包含Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。在肿瘤形成中对这种Src酶亚科进行了讨论。对胞质酪氨酸激酶的更详细的讨论可参见Bolen Oncogene，82025-2031(1993)，其公开的内容在这里被引入作为参考。
受体酪氨酸激酶以及胞质酪氨酸激酶都参与与各种疾病如癌症、牛皮癣、超免疫反应和自身免疫性疾病有关的细胞信号转导途径。
在所鉴定出来的VEGFR的三种PTK(蛋白酪氨酸激酶)受体VEGFR-1(Flt-1)；VEGRF-2(Flk-1或KDR)和VEGFR-3(Flt-4)中，特别令人感兴趣的是VEGFR-2。
本发明一个优选的方面涉及调节、调控和/或抑制VEGFR-2活性的方法、预防和/或治疗与VEGFR-2-活性上调或混乱有关的疾病的方法。
十分令人感兴趣的还有应激活化的蛋白激酶(SAPK)途径。所述的SAPK′s(也被称为“jun N-末端激酶”或“JNK′s”)是代表了导致c-jun转录因子的活化和由c-jun调节的基因表达的信号转导途径中倒数第二个步骤的蛋白激酶科。c-jun特别是在编码在由于具遗传毒性的损伤而受到损害的DNA的修复中所涉及蛋白的基因的转录中被涉及。如这里所公开的这样，抑制细胞中SAPK活性的物质阻止了DNA修复并增加了细胞对通过诱导DNA损害而起作用的癌症治疗方式如电离辐射；交联或以其它方式直接损害DNA的化疗剂如顺铂和烷化剂如N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基-胍(MNNG)和甲磺酸甲酯(MMS)；和干扰DNA合成的物质(包括DNA链终结物)如1-β-阿糖呋喃胞嘧啶(AraC)、拓扑异构酶抑制剂如喜树碱、和核苷类似物或该类类似物的前体如甲氨蝶呤(MTX)和5-氟尿嘧啶(5-FU)的敏感性。
所述的SAPK途径还优选地参与包括癌细胞在内的某些细胞的致有丝分裂响应。例如，在其细胞表面上表达EGF受体的人A549肿瘤细胞对EGF产生致有丝分裂响应。但是，当通过在所述细胞中表达显性失活的c-jun突变型来抑制所述的SAPK途径时，该致有丝分裂响应(而不是基础生长)被抑制。因此，除增加肿瘤细胞对癌症治疗方式的敏感性外，抑制该SAPK途径还可阻断肿瘤细胞有丝分裂期的发生，例如，对自分泌生长因子的响应，从而为用一种癌症治疗方式进行治疗的个体提供了一种治疗便利。此外，所述的SAPK途径还可导致各种转录因子的活化，这些转录因子中的一些参与细胞生长和增生。
SAPK途径对遗传毒性物质如紫外辐射和各种癌症治疗方式发生响应，从而被活化(见，例如，Derijard等人，Cell 761025-1037(1994)；Adler等人，J.Biol.Chem.27026071-26077(1995)；van Dam等人，EMBO J.141798-1811(1995)；Kharabanda等人，Proc Natl.Acad.Sci.，USA 936898-6901(1996))。SAPK(JNK)在丝氨酸残基63和73上将c-jun磷酸化(Smeal等人，Nature 354494-496(1991))。依次地，从SAPK途径中c-jun活化的反方向来看，SAPK通过被SAPK激酶(SAPKK；JNKK)的磷酸化而激活，而SAPK激酶本身又通过SAPKK激酶(SAPKKK；JNKKK；也被称为MEKK1并且在这里被称为“MEKK1；”GenBank登记号U29671，其在这里被引入作为参考；还可参见，US专利5,405,941，其在这里被引入作为参考)的磷酸化作用被激活。在MEKK1的活化之前还有一些其它的步骤(Liu等人，Cell 87565-576(1996))，并且如下面所讨论的那样，MEKK1也可作为第二种途径的分支点。
已经对许多SAPK′s进行了描述，包括SAPK1(JNK；SAPK1α1；GenBank登记号226318；还可参见US专利5,534,426，其在这里被引入作为参考)、SAPK2(SAPK2α1；U34821)和SAPK3(SAPK3α1；U34820)、以及相关的同工酶，SAPK1α2(U34822)、SAPK1β1(U35004)、SAPK1β2(U35005)、SAPK2β1(U35002)、SAPK2β2(U35003)和SAPK3α2(U34819)进行了描述(各文献在这里被引入作为参考)(见Gupta等人，EMBO J.152760-2770(1996)；还可参见Cuenda等人，EMBO J.16295-305(1997))。细胞中一种或多种SAPK′s的活化与应激后DNA修复和细胞存活中涉及的各种基因表达有关，所述的基因包括编码c-jun的基因(Chu等人，Mol.Endocrrinol.859(1994))、p21(Waf1/Cip1)(El-Deiry等人，Cancer Res.552910(1995))、ATF2、ATF3(Gately等人，Brit.J.Cancer701102(1994))、PCNA(Huang等人，Mol.Cell.Biol.144233(1994))、细胞周期蛋白-A、细胞周期蛋白-D1(Herbert等人，Oncogene 91295(1994))、细胞周期蛋白-G和GADD153(Luethy and Holbrook，Cancer Res.541902S(1994)；Gately等人，同上，1994)。
因此，抑制这里所公开的SAPK途径的组合物可用于抑制癌细胞中的增生、生长或DNA修复，从而增加了包含该类损害的癌细胞死亡的可能性。
p38(或P38)(以及CSBP或RK)是丝氨酸/苏氨酸促细胞分裂剂-活化的蛋白激酶(MAPK)，已经表明其调节致炎细胞因子。p38最初被认定为是在用脂多糖(LPS)处理后在小鼠单核细胞中变成被磷酸化的酪氨酸的激酶。Saklatvala J.，等人，Cell，781039-1049(1994)首先确定了p38和细胞对细胞因子产生响应之间的联系，其表明IL-1激活了导致小热休克蛋白——Hsp27的磷酸化作用的蛋白激酶级联，其可能是通过促细胞分裂剂-活化的蛋白活化的蛋白激酶2(MAPKAP激酶-2)来进行激活的。对得自精制激酶的肽序列进行的分析表明其与小鼠单核细胞中LPS活化的p38MAPK有关，Han，J.，等人，Science，265808-811(1994)。同时，还表明p38MAPK本身被对各种细胞应激有响应的上游激酶激活，所述的细胞应激包括暴露于UV辐射和渗透压休克，并且直接磷酸化Hsp27的激酶在特性上被确定为MAPKAP激酶-2，Rouse，J.，等人，Cell，781027-1037(1994)。随后，SmithKline Beecham的工作人员证实p38MAPK是一系列抑制LPS-激发的人单核细胞产生TNF的吡啶基咪唑化合物的分子靶点，Lee，J.，等人，Nature，，372739-746。这是一项重要发现并且使得研制出了许多选择性的p38MAPK抑制剂并且说明了其在细胞因子信号转导中的作用。
现在已知p38MAPK的许多形式((α、β、γ、δ)(其各自被不同的基因所编码)构成了在细胞对多种刺激发生的响应中所涉及的激酶级联的一部分，所述的刺激包括渗透应激、UV线和细胞因子介导的事件。认为这四种p38亚型调节细胞内信号转导的不同方面。它的活化是信号转导事件级联的一部分，所述的信号转导事件通过磷酸化下游底物(包括其它激酶和转录因子)而导致了致炎细胞因子如TNF-α p38的合成和机能的产生。已经表明抑制p38激酶的物质阻断了体内外模型中细胞因子的产生，所述的细胞因子非限制性地包括TNF-α、IL-6、IL-8和IL-1β，Adams，J.L.，等人，Progress in Medicinal Chemistry，381-60(2001)。
已经表明当在体外用脂多糖(LPS)进行刺激时，外周血单核细胞(PBMC)表达和分泌致炎细胞因子。当在用LPS进行刺激前用p38抑制剂对PBMS进行预处理时，该化合物有效地阻断了这种作用。Lee，J.C.，等人，Int.J.Immunopharmacol.，10835-843(1988)。p38抑制剂在炎性疾病动物模型中的效力促进了对这些抑制剂的作用机理的研究。已经在许多使用吡啶基咪唑抑制剂的与炎性响应有关的细胞系统中对p38在细胞对IL-1和TNF的响应中的作用进行了研究内皮细胞和IL-8，Hashimoto，S.，等人，J.Pharmacol. Exp.Ther.，293370-375(2001)、成纤维细胞和IL-6/GM-CSF/PGE2 Beyaert，R.，等人，EMBO J.，151914-1923(1996)、嗜中性粒细胞和IL-8 Albanyan，E.A.，等人，Infect.Immun.，682053-2060(2000)、巨噬细胞和IL-1，Caivano，M.和Cohen，P.，J.Immunol.，1643018-3025(2000)、以及平滑细胞和RANTES Maruoka，S.，等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，161659-668(1999)。许多疾病状态的破坏性作用是由致炎细胞因子的过度产生造成的。p38抑制剂调节这种过度产生的能力使其是改善疾病的药物的极佳候选者。因此，p38抑制剂优选地用于治疗炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、自身免疫性疾病，和用于治疗其它细胞因子介导的疾病。
在发育过程中，在Braf基因中具有目标分布的小鼠死于血管缺陷(Wojnowski，L.等人1997，Nature genetics 16，第293-296页)。这些小鼠在血管系统形成和血管生成例如血管扩大和分化的内皮细胞的细胞凋亡性死亡增加方面表现出一些缺陷。
为了鉴定信号转导途径和探测与其它信号途径的相互作用，许多科学工作者已经开发出了一些适宜的模型或模型系统，例如细胞培养物模型(例如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(例如White等人，致癌基因，2001，20，7064-7072)。为了检测所述信号转导级联中特定的步骤，可以用干扰化合物来进行信号调节(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。本发明的化合物还可用作检查动物和/或细胞培养物模型中激酶依赖性信号转导途径或本申请中所列任何临床病症的试剂。
激酶活性的测量是本领域技术人员公知的技术。在文献中对用底物例如组蛋白(例如Alessi等人，FEBS Lett.1996，399，3，第333-8页)或髓磷脂碱性蛋白探测激酶活性的一般性试验系统进行了充分描述(例如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992 J.Biol.Chem.267，Page14535)。
对于激酶抑制剂的鉴定而言，可以使用各种试验系统(见例如Walters等人，Nature Drug Discovery 2003，2；第259-266页)。例如，在闪烁迫近分析法(例如Sorg等人，J.of. Biomolecular Screening，2002，7，11-19)或高通量筛选平台(flashplate)分析中，可以测量γATP对底物蛋白或肽的放射性磷酸化。在存在抑制性化合物的情况下，探测不到信号或者放射性信号降低。此外，同质时间分辩荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术也可用于这些分析方法(例如Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它以非放射性ELISA为基础的试验方法使用特异性磷酸抗体(AB)。磷酸-AB仅结合磷酰化底物。可以用次级过氧化物酶轭合的抗体来探测这种结合，例如可以用化学发光来进行测量(例如Ross等人，Biochem.J.，2002，366，977-981)。
WO 02/44156描述了作为Tie-2和/或VEGFR2抑制剂的苯并咪唑衍生物。WO 99/32436描述了作为Raf-激酶抑制剂的被取代的苯基脲衍生物。WO 02/062763和WO 02/085857描述了作为raf激酶抑制剂的喹啉-、异喹啉-和吡啶基或苯基脲衍生物。杂芳基脲在WO 02/85859中被描述为p38激酶抑制剂。WO 00/42012和WO 00/41698分别描述了作为raf激酶抑制剂和p38激酶抑制剂的ω-羧基芳基-二苯基-脲。此外，芳基和杂芳基取代的脲分别在WO 99/32455中被描述为raf激酶抑制剂和在WO99/32110中被描述为p38激酶抑制剂。可以从WO 99/32463和WO99/32111获知其它一些二苯基脲衍生物。
本发明提供了通常被描述为二芳基脲衍生物的化合物，包括芳基和/或杂芳基衍生物，该衍生物优选是激酶抑制剂并且更优选地是一种或多种这里所定义的激酶的抑制剂。所述的抑制剂优选用于需要抑制一种或多种激酶途径的人或者兽医用药物组合物，例如，用于治疗由一种或多种激酶介导的肿瘤和/或癌细胞生长。具体地讲，该化合物优选用于治疗人或动物的实体瘤，例如鼠科动物癌症，这是因为这些癌症的进程依赖于各信号转导级联并且因此对通过干预一种或多种所述级联(即通过抑制一种或多种所述激酶)而进行的治疗敏感。因此，式I的化合物或其可药用的盐可被给药从而用于治疗由一种或多种激酶途径介导的疾病，尤其是癌症，优选实体瘤，例如，癌(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、脊髓病症(例如，髓细胞性白血病)或腺瘤(例如，绒毛状结肠腺瘤)、病理学血管生成和转移性细胞迁移。所述的化合物还优选用于治疗补体激活依赖性慢性炎症(Niculescu等人(2002)Immunol.Res.，24191-199)和HIV-1(1型人免疫缺陷病毒)诱导的免疫缺陷(Popik等人(1998)J Virol，726406-6413)以及传染病、A型流感病毒(Pleschka，S.等人(2001)，Nat.Cell.Biol，3(3)301-5)和幽门螺旋杆菌感染(Wessler，S.等人(2002)，FASEB J.，16(3)417-9)。
因此，本发明涉及式I的二芳基脲衍生物， 其中Ar1，Ar2彼此独立地选自包含5至14个碳原子的不饱和或芳族的环状烃和包含2至10个碳原子以及一个或多个，优选1至5个独立地选自N、O和S的杂原子的不饱和或芳族杂环残基，R4独立地选自式(X-Ar3)α-(R10)r的残基，其中Ar3独立地选自Ar1和/或Ar2所给出的含义，α是0、1或2，R10独立地选自R8和R9所给出的含义，
r是0、1、2、3、4或5；z是0、1、2、3、4或5，R7是一种通过氮原子被直接结合到Ar1上的含氮杂环部分，所述的含氮杂环部分独立地选自Het1、Het2和Het3，其中Het1是包含5、6或7个环原子的不饱和或芳族杂环残基，其中所述的环原子包含1至4个氮原子和任选的1或2个选自O和S的另外的杂原子，其中所述的不饱和或芳族杂环残基未被取代或者被一个或多个选自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，Het2是包含3至10个碳原子、1至4个氮原子和任选的1或2个选自O和S的另外的杂原子的饱和、不饱和或芳族二环残基，其中所述的二环残基未被取代或者被一个或多个选自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，Het3是包含2至6个碳原子、1至4个氮原子和任选的1或2个选自O和S的另外的杂原子的饱和单环残基，其中所述的单环残基被一个或多个选自＝O、＝S、＝N-R14的取代基所取代，并且任选地被一个或多个选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，R8和R9独立地选自H、A、包含3至7个碳原子的环烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH＝N-OA、CH2CH＝N-OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH＝N-R11、(CH2)nOC(O)NR11R12、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH＝CHCOOR13，CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCN(CH2)nNCO、Het9、OHet9、N(R11)Het9、(CR5R6)kHet9、O(CR5R6)kHet9、N(R11)(CR5R6)kHet9、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13，O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13，其中R5，R6在各种情况中彼此独立地选自H和A，R11，R12独立地选自H、A、(CH2)mAr7和(CH2)mHet9，或者位于NR11R12中，R11和R12和其与之结合的N-原子一起形成一种任选地包含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子的5-、6-或7-元杂环；其中所述的杂环残基任选地被一个或多个选自A、R13、＝O、＝S和＝N-R14的取代基所取代，R13，R14独立地选自H、Hal、A、(CH2)mAr8和(CH2)mHet9，A选自烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、烷氧基、烷氧基烷基和饱和杂环基，优选地选自烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、烷氧基和烷氧基烷基，Ar7，Ar8彼此独立地选自包含5至12个并优选地包含5至10个碳原子的芳族烃残基，其任选地被一个或多个选自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，Het9是饱和、不饱和或芳族杂环残基，其优选地包含1至3个杂原子，更优选地包含1或2个杂原子，所述的杂原子优选地选自N、O和S，更优选地选自N和O；其中所述的杂环残基任选地被一个或多个选自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，R15，R16独立地选自H、A和(CH2)mAr6，其中Ar6是一种5-或6-元芳族烃，其任选地被一个或多个选自甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔-丁基、Hal、CN、OH、NH2和CF3的取代基所取代，k、n和m彼此独立地是0、1、2、3、4或5，X表示键或者是(CR11R12)h或(CHR11)h-Q’-(CHR12)i，其中Q’选自O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、OC(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR15、OC(O)NR15、NR15C(O)O、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i彼此独立地是0、1、2、3、4、5或6，j是1、2、3、4、5或6，Y选自O、S、NR21、C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2，其中R21独立地选自R13、R14所给出的含义，R22独立地选自R11、R12所给出的含义，g是1、2或3，优选地是1或2，p是0、1、2、3、4或5，q是0、1、2、3或4，优选地是0、1或2，u是0、1、2或3，优选地是0、1或2，且Hal独立地选自F、Cl、Br和I；以及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并且更优选地为其盐和/或溶剂化物，并且尤其优选地是其生理学可接受的盐和/或溶剂化物。
优选地，本发明的化合物不是4-(4-{3-[4-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，并且优选不是其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体。
在本发明的化合物中，Het3优选不是未被取代和/或被取代的琥珀酰亚胺基。
在本发明的化合物中，Het3更优选地不是未被取代的琥珀酰亚胺基。
在本发明的化合物中，R7、R8和/或R9优选不是未被取代和/或被取代的琥珀酰亚胺基。
在本发明的化合物中，R7、R8和/或R9优选不是未被取代的琥珀酰亚胺基。
在本发明的化合物中，R7、R8、R9和/或Het9更优选地不是未被取代的和/或被取代的琥珀酰亚胺基。
在本发明的化合物中，R7、R8、R9和/或Het9更优选地不是未被取代的琥珀酰亚胺基。
就此而言，术语琥珀酰亚胺基优选指的是琥珀酰亚氨基、2，5-二氧代-吡咯烷基和/或2，5-吡咯烷二酮基，并且更优选地是琥珀酰亚氨基、琥珀酰亚胺-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基和/或2，5-吡咯烷二酮-1-基。就此而言，术语琥珀酰亚胺-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基和/或2，5-吡咯烷二酮-1-基优选被认为分别等同于术语琥珀酰亚胺-1-基、2，5-二氧代-吡咯烷-1-基和/或2，5-吡咯烷二酮-1-基。就此而言，术语琥珀酰亚氨基和琥珀酰亚胺-1-基优选被认为分别等同于术语琥珀酰亚胺基和琥珀酰亚胺-1-基。
本文所用的术语“有效量”指的是将引起例如研究者或临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药学活性剂的量。此外，术语“治疗有效量”指的是与没有接受所述量药物的相应个体相比，导致治疗好转、痊愈、预防或改善疾病、病症或副作用，或降低疾病或病症发展速度的任何量。该术语在其范围内也包括有效地促进正常生理机能的量。
这里所用的术语“烷基”优选指的是具有1至12个碳原子的直链或支链烃，其任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或C1-C6全氟代烷基的取代基所取代，允许多次取代。这里所用的“烷基”的实例非限制性地包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基等。
这里所用的术语“C1-C6烷基”优选指的是包含至少1个并且最多6个碳原子的上面所定义的烷基。本发明中所用的支链或直链“C1-C6烷基”的实例非限制性地包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、异丁基、正-丁基、叔-丁基、正-戊基和异戊基。
这里所用的术语“亚烷基”优选指的是具有1至10个碳原子的直链或支链二价烃基，其任选地被选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素和低级全氟代烷基的取代基所取代，允许多次取代。这里所用的“亚烷基”的实例非限制性地包括亚甲基、亚乙基、亚正-丙基、亚正-丁基等。
这里所用的术语“C1-C6亚烷基”优选指的是分别包含至少1个和最多6个碳原子的上面所定义的亚烷基。本发明所用的“C1-C6亚烷基”的实例非限制性地包括亚甲基、亚乙基和亚正-丙基。
这里所用的术语“卤素”或“hal”优选指的是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
这里所用的术语“C1-C6卤代烷基”优选指的是包含至少1个和最多6个碳原子的具有至少一个卤素的上面所定义的烷基，卤素的定义如上所述。本发明所用支链或直链“C1-C6卤代烷基”的实例非限制性地包括独立地被一个或多个卤素，例如氟、氯、溴和碘取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正-丁基。
这里所用的术语“环烷基”或“C3-C7环烷基”优选指的是含有3-7个碳原子的非芳香环状烃环，其任选地包含一个可通过它进行连接的C1-C6烷基连接基。所述C1-C6烷基的定义如上所述。“C3-C7环烷基”的实例非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。这里所用的术语“环烷基”还优选地包括饱和的杂环基团，其优选地选自上面所定义的环烷基，其中一个或多个碳原子被选自O、N和S的杂原子代替，其任选地被一个或多个取代基，优选选自烷基、＝O、＝S和被取代或未被取代的亚氨基的取代基所取代。
这里所用的术语“C3-C7亚环烷基”优选指的是具有3至7个碳原子的非芳族二价脂环族烃基，其任选地被选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素、低级全氟代烷基的取代基所取代，允许多次取代。这里所用的“亚环烷基”的实例非限制性地包括环丙基-1，1-二基、环丙基-1，2-二基、环丁基-1，2-二基、环戊基-1，3-二基、环己基-1，4-二基、环庚基-1，4-二基或环辛基-1，5-二基等。
这里所用的术语“杂环”或术语“杂环基”优选指的是任选地具有一个或多个不饱和度并且任选地包含一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子的3至12-元杂环，其任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素或C1-C6全氟代烷基的取代基所取代，允许多次取代。该类环可任选地与一个或多个其它“杂环”环或环烷基环稠合。“杂环”部分的实例非限制性地包括四氢呋喃、吡喃、1，4-二烷、1，3-二烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、四氢噻喃、四氢噻吩等。
这里所用的术语“亚杂环基”优选指的是任选地具有一个或多个不饱和度并且任选地包含一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子的3至12-元杂环二基，其任选地被选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素、低级全氟代烷基的取代基所取代，允许多次取代。该类环可任选地与一个或多个苯环或一个或多个其它“杂环”环或环烷基环稠合。“亚杂环基”的实例非限制性地包括四氢呋喃-2，5-二基、吗啉-2，3-二基、吡喃-2，4-二基、1，4-二烷-2，3-二基、1，3-二烷-2，4-二基、哌啶-2，4-二基、哌啶-1，4-二基、吡咯烷-1，3-二基、吗啉-2，4-二基等。
这里所用的术语“芳基”优选指的是任选地被取代的苯环或与一个或多个任选地被取代的苯环稠合从而形成例如蒽、菲或萘环系统的任选地被取代的苯环系统。任选的取代基的实例包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤素、C1-C6全氟代烷基、杂芳基或芳基，允许多次取代。“芳基”的实例非限制性地包括苯基、2-萘基、1-萘基、联苯基、以及其被取代的衍生物。
这里所用的术语“亚芳基”优选指的是苯环二基或者与一个或多个任选地被取代的苯环稠合的苯环系统二基，其任选地被选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤素、低级全氟代烷基、杂芳基和芳基的取代基所取代，允许多次取代。“亚芳基”的实例非限制性地包括苯-1，4-二基、萘-1，8-二基、蒽-1，4-二基等。
这里所用的术语“芳烷基”优选指的是通过C1-C6烷基连接基进行连接的这里所定义的芳基或杂芳基，其中C1-C6烷基的定义如这里所述。“芳烷基”的实例限制性地包括苄基、苯基丙基、2-吡啶基甲基、3-异唑基甲基、5-甲基-3-异唑基甲基和2-咪唑基乙基。
这里所用的术语“杂芳基”优选指的是5至7-元单环芳环或者包含两个该类5至7-元芳族单环的稠合的二环芳族环系。这些杂芳基环包含一个或多个氮、硫和/或氧杂原子，其中N-氧化物和硫氧化物和二氧化物是可允许的杂原子取代并且可任选地被高至三个选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤素、C1-C6全氟代烷基、杂芳基或芳基的取代基所取代，允许多次取代。这里所用的“杂芳基”的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、氧代-吡啶基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基(pyridazyl)、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、以及其被取代的形式。
这里所用的术语“亚杂芳基”优选指的是包含一个或多个氮、氧或硫杂原子的5-至7-元芳环二基或者多环杂环芳环二基，其中N-氧化物和硫一氧化物和硫二氧化物是允许的杂芳族取代，其任选地被选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、卤素、低级全氟代烷基、杂芳基或芳基的取代基所取代，允许多次取代。对于多环芳族环系二基而言，该环中的一个或多个环可包含一个或多个杂原子。这里所用的“亚杂芳基”的实例有呋喃-2，5-二基、噻吩-2，4-二基，1，3，4-二唑-2，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、1，3-噻唑-2，5-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，3-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，4-二基、喹啉-2，3-二基等。
这里所用的术语“烷氧基”优选指的是基团RaO-，其中Ra是上面所定义的烷基并且术语“C1-C6烷氧基”优选指的是其中所述的烷基部分包含至少1个和最多6个碳原子的这里所定义的烷氧基。本发明所用的C1-C6烷氧基的实例非限制性地包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基和叔-丁氧基。
这里所用的术语“卤代烷氧基”优选指的是基团RaO-，其中Ra是上面所定义的卤代烷基并且术语“C1-C6卤代烷氧基”优选指的是其中所述的卤代烷基部分包含至少1个和最多6个碳原子的这里所定义的卤代烷氧基。本发明所用C1-C6卤代烷氧基的实例非限制性地包括被一个或多个卤素基团取代的甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基和叔-丁氧基，例如三氟甲氧基。
这里所用的术语“芳烷氧基”优选指的是基团RCRBO-，其中RB是烷基且RC是上面所定义的芳基。
这里所用的术语“芳氧基”优选指的是基团RCO-，其中RC是上面所定义的芳基。
这里所用的术语“烷硫基”优选指的是基团RAS-，其中RA是上面所定义的烷基，术语“C1-C6烷硫基”优选指的是其中所述的烷基部分包含至少1个和最多6个碳原子的这里所定义的烷硫基。
这里所用的术语“卤代烷硫基”优选指的是基团RDS-，其中RD是上面所定义的卤代烷基，术语“C1-C6卤代烷硫基”优选指的是其中所述的烷基部分包含至少1个和最多6个碳原子的这里所定义的卤代烷硫基。
这里所用的术语“烷基亚磺酰基”优选指的是基团RAS(O)-，其中RA是上面所定义的烷基并且术语“C1-C6烷基亚磺酰基”优选指的是其中烷基部分包含至少1个和最多6个碳原子的这里所定义的烷基亚磺酰基。
这里所用的术语“烷基磺酰基”优选指的是基团RASO2-，其中RA是上面所定义的烷基并且术语“C1-C6烷基磺酰基”优选指的是其中烷基部分包含至少1个和最多6个碳原子的这里所定义的烷基磺酰基。
这里所用的术语“氧代”优选指的是基团＝O。
这里所用的术语“巯基”优选指的是基团-SH。
这里所用的术语“羧基”优选指的是基团-COOH。
这里所用的术语“氰基”优选指的是基团-CN。
这里所用的术语“氰基烷基”优选指的是基团-RBCN，其中RB是上面所定义的亚烷基。本发明所用的“氰基烷基”的实例非限制性地包括氰基甲基、氰基乙基和氰基异丙基。
这里所用的术语“氨基磺酰基”优选指的是基团-SO2NH2。
这里所用的术语“氨基甲酰基”优选指的是基团-C(O)NH2。
这里所用的术语“硫基”指的是基团-S-。
这里所用的术语“亚磺酰基”指的是基团-S(O)-。
这里所用的术语“磺酰基”指的是基团-S(O)2-或-SO2-。
这里所用的术语“酰基”优选指的是基团RFC(O)-，其中RF是这里所定义的烷基、环烷基或杂环基。
这里所用的术语“芳酰基”优选指的是基团RCC(O)-，其中RC是这里所定义的芳基。
这里所用的术语“杂芳酰基”优选指的是基团REC(O)-，其中RE是这里所定义的杂芳基。
这里所用的术语“烷氧基羰基”优选指的是基团RAOC(O)-，其中RA是这里所定义的烷基。
这里所用的术语“酰氧基”优选指的是基团RFC(O)O-，其中RF是这里所定义的烷基、环烷基或杂环基。
这里所用的术语“芳酰氧基”优选指的是基团RCC(O)O-，其中RC是这里所定义的芳基。
这里所用的术语“杂芳酰氧基”优选指的是基团REC(O)O-，其中RE是这里所定义的杂芳基。
这里所用的术语“羰基”或“羰基部分”优选指的是基团C＝O。
这里所用的术语“硫代羰基”或“硫代羰基部分”优选指的是基团C＝S。
这里所用的术语“氨基”、“氨基基团”或“氨基部分”优选指的是基团NRGRG′，其中RG和RG′优选彼此独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、酰基和芳酰基。如果RG和RG′都是氢的话，NRGRG′也被称为“未被取代的氨基部分”或“未被取代的氨基基团”。如果RG和/或RG′不是氢，则NRGRG′也被称为“被取代的氨基部分”或“被取代的氨基基团”。
这里所用的术语“亚氨基”或“亚氨基部分”优选指的是基团C＝NRG，其中RG优选选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、氰基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、酰基和芳酰基。如果RG是氢，则C＝NRG也被称为“未被取代的亚氨基部分”。如果RG是除氢之外的残基，则C＝NRG也被称为“被取代的亚氨基部分”。
这里所用的术语“不饱和的”优选指的是烯不饱和度。
如在现有技术中常用的那样，这里所用的术语“基团”、“残基”和“基”通常彼此为同义词。
这里所用的术语“任选地”指的是随后所述的事件可以发生或者不发生，并且既包括发生的情况，也包括不发生的情况。
这里所用的术语″具有生理功能的衍生物″优选是指本发明化合物的任何生理可接受的衍生物，例如酯或酰胺，当给予哺乳动物时，它能够(直接或间接地)提供本发明化合物或其活性代谢物。该类衍生物对本领域技术人员来说是清楚的，不需要过多的试验，并可参考Burger的MedicinalChemistry And Drug Discovery，第5版，第1卷Principles and Practice，将其引入本文以便参考文中教导的具有生理功能的衍生物。本发明具有生理功能的衍生物或可药用的衍生物的另外一些优选的实例有本发明化合物的前体药物和/或进行了标记的衍生物。本发明化合物适宜的前体药物和进行了标记的衍生物可以用现有技术中已知的方法获得。
这里所用的术语“溶剂化物”优选是指由溶质(在本发明中为式I化合物或其盐或其具有生理功能的衍生物)和溶剂形成的各种化学计量的复合物。在本发明中，所述溶剂不能干扰所述溶质的生物学活性。适宜溶剂的非限制性地包括水、甲醇、乙醇和乙酸。所述的溶剂优选可药用的溶剂。适宜的可药用溶剂的实例非限制性地包括水、乙醇和乙酸。所用的溶剂最优选地为水。
这里所用的术语“被取代的”优选是指用指定的一个或多个取代基取代，除非特别说明，否则允许多次取代。
这里所述的某些化合物可含有一个或多个手性原子或者可能存在两种或多种立体异构体，它们通常是对映异构体和/或非对映异构体。因此，本发明化合物包括立体异构体混合物，特别是对映异构体混合物，以及纯立体异构体，特别是纯对映异构体或立体异构体富集的混合物，特别是对映异构体富集的混合物。本发明范围内也包括由上述式I表示的化合物的各个异构体及其全部或部分平衡的混合物。本发明也包括由上式表示的化合物的各个异构体与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。还应当清楚的是，式(I)化合物的所有互变异构体和互变异构体混合物都包含在式(I)化合物中并且优选包含在其相应的结构式和子结构式范围内。
所得到的外消旋物可以通过已知的机械和化学方法拆分为异构体。非对映异构体优选通过由外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成。适宜的拆分剂的实例为光学活性酸，如D和L型酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性的樟脑磺酸如β-樟脑磺酸。也优选通过填充光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基-甘氨酸)的柱子进行对映异构体拆分；适宜洗脱剂的实例为己烷/异丙醇/乙腈混合物。
非对映异构体的拆分也可以通过例如标准纯化方法如色谱法或分级结晶进行。
当然，也可以通过使用已经具有光学活性的起始物按照上述方法获得具有光学活性的式I的化合物。
除非特别说明，否则应当清楚的是，在提及式I的化合物时优选地包括式I′、I′、I″、I和/或I″″的化合物。除非特别说明，否则应当清楚的是，在提及式I、I′、I″、I和I″″的化合物时优选地包括其相应的子结构式，例如子结构式I.1至I.20并且优选地包括子结构式Ia至Iz。还应当清楚地是，尽管下列实施方案(包括应用和组合物)是针对式I进行陈述的，但其优选也适用于式I′、I″、I和/或I″″和/或子结构式I.1至I.20并且优选地还适用于式Ia至Iz。
除非特别说明，否则应当清楚的是，在提及式I的化合物时还优选地包括式I″的化合物。除非特别说明，否则应当清楚的是，在提及式I、I′、I″、I、I″″和/或I″的化合物时优选地包括其相应的子结构式，例如子结构式I.1至I.20并且优选地包括子结构式Ia至Iz、Iaa至Iss和/或Itt至Iww中的一种或多种。还应当清楚地是，尽管下列实施方案(包括应用和组合物)是针对式I进行陈述的，但其优选也适用于式I′、I″、I、I″″和/或I″″；还优选地适用于子结构式I.1至I.20；并且还优选地适用于子结构式Ia至Iz、Iaa至Iss和/或Itt至Iww。
更优选的是其中Ar1独立地选自包含5至12个，优选6至10个并且尤其是6个碳原子的芳族烃和包含3至8个并且尤其是4至6个碳原子和1、2或3个，优选1或2个独立地选自N、O和S并且尤其是选自N和O的杂原子的不饱和或芳族杂环残基，Ar2独立地选自包含5至12个，优选6至10个并且尤其是6个碳原子的芳族烃和包含2至8个，尤其是3至6个并且尤其是4或5个碳原子和1、2或3个，优选1或2个独立地选自N、O和S并且尤其是选自N和O的杂原子的不饱和或芳族杂环残基，R4独立地选自式(Ar3)α-(R10)r的残基，其中Ar3独立地选自Ar1和/或Ar2所给出的含义，并且更优选地独立地选自未被取代或被取代，优选被取代的包含5至14个，优选6至10个碳原子的不饱和或芳族的环状烃；和未被取代或被取代，优选被取代的包含2至10个碳原子和一个和多个，优选1至4个，更优选1、2和3个独立地选自N、O和S并且更优选地选自N和O的杂原子的不饱和或芳族杂环残基，α是0、1或2，优选地是0或1，并且尤其是1，R10独立地选自R8和R9所给出的含义，并且更优选地选自H、包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选地选自包含1至4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12和/或选自Het9、OHet9、N(R11)Het9、(CR5R6)kHet9、O(CR5R6)kHet9、N(R11)(CR5R6)kHet9、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13，其中R5，R6在各种情况中彼此独立地选自H和A；r是0、1、2、3、4或5，更优选地是0、1、2或3，并且尤其是1、2或3，z是0、1、2、3、4或5，优选地是0、1、2、3、4或5，更优选地是0、1、2或3，更优选地是1、2或3，并且尤其是1，R7是通过氮原子被直接结合到Ar1上的含氮杂环部分，所述的含氮杂环部分独立地选自Het1、Het2和Het3，其中Het1是包含5或6个环原子的不饱和或芳族杂环残基，所述的环原子包含1至4个氮原子和任选的1或2个选自O和S的另外的杂原子，优选地不包含另外的杂原子，其中所述的不饱和或芳族杂环残基未被取代或者被一个或多个选自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15，更优选地选自＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA的取代基所取代；
Het2是包含4至9个，更优选5至8个碳原子、1至4个氮原子和任选地包含1或2个选自O和S的另外的杂原子的饱和、不饱和或芳族的二环残基，其中所述的二环残基未被取代或者被一个或多个，优选1至6个选自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，Het3是包含2至6个，优选3至5个碳原子、1至4个氮原子并任选地包含1或2个选自O和S的另外的杂原子的饱和单环残基，其中所述的单环残基被一个或多个，优选1或2个选自＝O、＝S和＝N-R14的取代基所取代，并且任选地被一个或多个选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA的取代基所取代，R8和R9独立地选自H、A、包含3至7个碳原子的环烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14和(CH2)nCHR13CH2OR14，和/或选自Het9、OHet9、N(R11)Het9、(CR5R6)kHet9、O(CR5R6)kHet9、N(R11)(CR5R6)kHet9、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13，其中R5和R6的定义如上/下文所述，并且其中n和/或k独立地是0、1、2、3或4，优选地是0、1、2或3，并且更优选地是0或2；X表示键或者是(CR11R12)h或(CHR11)h-Q’-(CHR12)i，其中Q’选自O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、CH＝N-NR15、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i彼此独立地是0、1、2、3、4、5或6，优选地是0、1、2或3，j是1、2、3、4、5或6，优选地是1、2、3或4，q是0、1或2，优选地是0或1，g是1或2，优选地是1，且p是1、2或3，优选地是1或2；的式I的化合物以及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并且更优选地为其盐和/或溶剂化物，并且尤其优选地是其生理学可接受的盐和/或溶剂化物。
式I的化合物更优选地是式I′的化合物，
其中Ar1、R7、g、R8、p、Y、R9、q、Ar3、X、R10和r的定义如上/下文所述，并且优选地其中X是键或选自CR11R12、(CR11R12)j、O、S、N-R15、(CHHal)j、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝NR15、CH(OR15)，并且尤其是其中X是键或选自CR11R12、O、S、N-R15、(CHHal)j、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、C＝O、C＝NR15、CH(OR15)且j优选地是1或2。
式I的化合物更优选地是式I″的化合物， 并且尤其是式I的化合物， 其中Ar1、R7、g、R8、p、Y、R9、q、Ar3、X、R10和r的定义如上/下文所述，并且其中E、G、M、Q和U彼此独立地选自碳原子和氮原子，条件是在各包含E、G、M、Q和U的6-元环中，E、G、M、Q和U中的一个或多个是碳原子，并且另一个条件是X并且优选地取代基(R7)g和(R8)p分别被结合到碳原子上。更优选地，在包含E、G、M、Q和U的6-元环的情况中，其可以被R7取代一次或多次，U是CR7，其中R7的定义如上/下文所述。
因此，尤其优选的式I的化合物是式I″″的化合物，
其中各残基R7独立地选自上/下文中所给出的含义。在该式中，g优选地是1或2并且尤其是1。
因此，其它优选的式I的化合物是式I″的化合物， 其中各残基R7独立地选自上/下文中所给出的含义。在该式中，g优选地是1或2并且尤其是1。
E、G、M、Q和U优选地与E和U与之结合的碳原子一起组成一种二价6-元芳族或包含氮的杂芳族环。E、G、M、Q和U中的一个或多个，更优选地是E、G、M、Q和U中的两个或多个并且尤其是E、G、M、Q和U中的三个或多个是碳原子。尤其优选地是，E、G、M、Q和U中没有一个是或者只有一个是氮原子。尤其优选地是，E、G、M、Q和U与E和U与之结合的碳原子一起组成一种6-元芳族或包含氮的杂芳族环，其选自亚苯基、亚吡啶基和亚嘧啶基，其中X优选地与碳原子结合。取代基R9优选地与碳原子结合。
在式I的化合物中，术语烷基优选指的是直链或支链烷基残基，优选指的是包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，优选1、2、3、4、5或6，更优选1、2、3或4个并且尤其是1或2个碳原子的直链烷基残基或者包含3、4、5、6、7、8、9或10，优选3、4、5或6，更优选3或4个碳原子的支链烷基残基。所述的烷基残基可任选地被取代，尤其是被一个或多个卤素原子所取代，例如高至全卤代的烷基、被一个或多个羟基或者被一个或多个氨基所取代，其都可任选地被烷基所取代。如果烷基残基被卤素取代，则根据该烷基残基的碳原子数，其通常包含1、2、3、4或5个卤素原子。例如，甲基可包括1、2或3个卤素原子，乙基(包含2个碳原子的烷基残基)可包括1、2、3、4或5个卤素原子。如果烷基残基被羟基取代，则其通常包含一个或两个，优选一个羟基。如果该羟基被烷基取代，则该烷基取代基优选地包含1至4个碳原子并且优选地未被取代或者被卤素取代并且更优选地未被取代。如果烷基残基被氨基取代，则其通常包含一个或两个，优选一个氨基。如果该氨基被烷基取代，则该烷基取代基优选地包含1至4个碳原子并且优选地未被取代或者被卤素取代并且更优选地未被取代。根据式I的化合物，烷基优选地选自甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、异丙基、叔-丁基、2-氨基乙基、N-甲基-2-氨基乙基、N，N-二甲基-2-氨基乙基、N-乙基-2-氨基乙基、N，N-二乙基-2-氨基乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基，还优选地选自2-丁基、正-戊基、新-戊基(nentyl)、异戊基、己基和正-癸基，更优选地选自甲基、乙基、三氟甲基、异丙基和叔-丁基。
在式I的化合物中，链烯基优选地选自烯丙基、2-或3-丁烯基、异丁烯基、仲-丁烯基，还优选地是4-戊烯基、异戊烯基和5-己烯基。
在式I的化合物中，亚烷基优选地是直链的并且更优选地是亚甲基或亚乙基，还优选地是亚丙基或亚丁基。
在式I的化合物中，亚烷基环烷基优选地具有5至10个碳原子并且优选地是亚甲基环丙基、亚甲基环丁基，还优选地是亚甲基环戊基、亚甲基环己基或亚甲基环庚基，或者还可以是亚乙基环丙基、亚乙基环丁基、亚乙基环戊基、亚乙基环己基或亚乙基环庚基、亚丙基环戊基、亚丙基环己基、亚丁基环戊基或亚丁基环己基。
在式I的化合物中，术语“烷氧基”优选包括式O-烷基的基团，其中烷基是上面所定义的烷基。烷氧基更优选地选自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基以及其被卤化，尤其是全卤化的衍生物。优选的全卤化衍生物选自O-CCl3、O-CF3、O-C2Cl5、O-C2F5、O-C(CCl3)3和O-C(CF3)3。
在式I的化合物中，术语“烷氧基烷基”优选地包括式CuH2u+1-O-(CH2)v的支链和直链残基，更优选地是直链残基，其中u和v彼此独立地是1至6。尤其优选地是u＝1且v是1至4。
在式I的化合物中，术语“烷氧基烷基”包括其中一个或多个氢原子被卤素取代的上面所定义的烷氧基烷基，例如高至全卤代的烷氧基烷基。
在式I的化合物中，环烷基优选地具有3-7个碳原子并且优选地是环丙基或环丁基，还优选地是环戊基或环己基，还优选地是环庚基，特别优选地是环戊基。这里所用的术语“环烷基”还包括其中一个或两个碳原子被选自O、NH、NA和S的杂原子取代的饱和杂环基团，其中A的定义如上/下文所述。这里所定义的环烷基残基可任选地被取代，所述的取代基优选地选自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、CN和hal。
在式I的化合物中，Ar6至Ar8优选地独立地选自苯基、萘基和联苯基，其任选地被一个或多个选自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代。
在式I的化合物中，Het9优选地是任选地被取代的芳族杂环残基并且更优选地是任选地被取代的饱和杂环残基。在被取代的饱和杂环残基中，所述的取代基优选地选自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、CN和hal。Het9更优选地选自1-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-哌啶-4-基、1-哌嗪基(piperazyl)、1-(4-甲基)-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基胺、1-(4-(2-羟基乙基)-哌嗪基、4-吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-吡唑烷基1-(2-甲基)-吡唑烷基、1-咪唑烷基或1-(3-甲基)-咪唑烷基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、喹啉基、异喹啉基、2-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基和3-吡嗪基。上面所定义的Het9还优选地任选地被一个或多个优选地选自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、CN和hal的取代基所取代。Het9更优选地未被取代或者被＝O取代一次或两次。
在式I的化合物中，饱和的杂环基优选地是被取代或未被取代的饱和杂环残基，更优选地是未被取代的饱和杂环残基，优选地选自上面Het9的定义中所给出的饱和基团。上面所定义的饱和杂环基还任选地被一个或多个优选地选自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、CN和hal的取代基所取代。更优选地，饱和杂环基未被取代或者被＝O取代一次或两次。
在式I的化合物中，包含6至14个碳原子的芳族烃和包含3至10个碳原子和一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的不饱和或芳族杂环残基优选地选自这里芳基、杂芳基和/或Het9所给出的定义。杂芳基更优选地是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、异唑基、二唑基、氧代-吡啶基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基并且更优选地是吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基和/或咪唑基。芳基更优选指的是任选地被取代的苯环或者与一个或多个任选地被取代的苯环稠合从而形成例如蒽、菲或萘环系统的任选地被取代的苯环系统。芳基更优选地选自苯基、2-萘基、1-萘基、联苯基。
在式I的化合物中，Ar1优选地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基和咪唑基，并且尤其是选自苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基和唑基。Ar1尤其优选地是苯基或吡啶基。在式I的化合物中，Ar1还优选地选自其＝O、＝S和/或＝N-R14取代的衍生物。
在式I的化合物中，Ar2优选地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基和咪唑基，更优选地选自苯基、吡啶基和嘧啶基并且尤其优选地选自苯基和吡啶基。在式I的化合物中，Ar2优选地还选自其＝O、＝S和/或＝N-R14取代的衍生物。
在式I的化合物中，Ar3优选地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基和咪唑基、以及其碳稠合的(anelated)和杂稠合的(hetero anelated)的衍生物，更优选地选自苯基、吡啶基和嘧啶基、以及其碳稠合的和杂稠合的衍生物，并且尤其优选地选自苯基和吡啶基、以及其碳稠合的和杂稠合的衍生物。就这一方面而言，其碳稠合的衍生物指的是被增环的或稠合的环系统，其中如上面所给出的不饱和或芳族的碳环或杂环部分与不饱和或芳族碳环，优选5-或6-元不饱和或芳族碳环稠合到一起，例如环戊二烯基-稠合的衍生物和苯并稠合的衍生物，以及所述环戊二烯基-稠合的和苯并稠合的衍生物的二氢-和四氢-衍生物。在式I的化合物中，Ar3还优选地选自其＝O、＝S和/或＝N-R14取代的衍生物。
在式I的化合物中，Ar3更优选地是选自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基和咪唑基，更优选地选自苯基、吡啶基和嘧啶基并且尤其优选地选自苯基和吡啶基。在式I的化合物中，Ar3还优选地选自其＝O、＝S和/或＝N-R14取代的衍生物。
在式I的化合物中，Ar7优选地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基和咪唑基，更优选地选自苯基、吡啶基和嘧啶基并且尤其优选地选自苯基和吡啶基。在式I的化合物中，Ar7还优选地选自其＝O、＝S和/或＝N-R14取代的衍生物。
在式I的化合物中，Ar8优选地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基和咪唑基，更优选地选自苯基、吡啶基和嘧啶基并且尤其优选地选自苯基和吡啶基。在式I的化合物中，Ar8还优选地选自其＝O、＝S和/或＝N-R14取代的衍生物。
如果R5和/或R6是A，则A在各种情况中优选地彼此独立地选自烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基烷基和饱和的杂环基，更优选地选自烷基、环烷基、烷氧基和烷氧基烷基，并且尤其是烷基。
一个残基中h和i的和优选地大于0。
一个残基中n和k的和优选地大于0。
在R7中，Het1优选地是包含5至6个环原子的不饱和或芳族杂环残基，其包含1至4个氮原子并且任选地包含1或2个选自O和S的另外的杂原子，优选地不包含另外的杂原子。
如果Het1是未被取代的不饱和或芳族杂环残基，则其优选地选自包含1至4个氮原子并且优选地不包含其它杂原子的5-元不饱和或芳族杂环残基，并且更优选地选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基，并且更优选地选自咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基，并且尤其是选自咪唑基、吡唑基和三唑基。如果Het1是未被取代的不饱和或芳族杂环残基，则其更优选地选自 其中E、G、Q和U彼此独立地选自氮原子和碳原子并且尤其是选自N和CH，条件是E、G、Q和U中的一个或多个不是氮原子并且尤其是不是N。
如果Het1是未被取代的不饱和或芳族杂环残基，则其更优选地选自 如果Het1是被取代的不饱和或芳族杂环残基，则其优选地选自包含一个或多个，优选1至4个选自＝O、＝S和＝N-R14、和/或选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA的取代基的包含1至4个氮原子并且优选地不包含其它杂原子的5-或6-元不饱和或芳族杂环残基。
如果Het1是被取代的不饱和或芳族杂环残基，则其更优选地选自下面所给出的a)、a1)、b)、b1)、b2)、b3)、c)、c1)和d) 其中E、G、Q和U彼此独立地选自氮原子和碳原子并且尤其是选自N和CR30，其中R30独立地选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，条件是E、G、Q和U中的一个或多个不是氮原子并且尤其不是N，并且另一个条件是残基R30和/或R31中的一个或多个不是H， 其中R31、R32和R33独立地选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，条件是残基R31、R32和R33中的一个或多个不是H； 其中E和G彼此独立地选自N和CR30，其中R30独立地选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，并且其中Q和U彼此独立地选自NR30、CR31R32、C＝O、C＝S和C＝N-R14，其中R14的定义如上/下文所述并且R30、R31和R32独立地选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，条件是E、G、Q和U中的一个或多个不是氮原子，并且另一个条件是残基R30、R31和R32中的一个或多个不是H，
其中在b1)、b2)和b3)中，取代基R34、R35、R36、R37、R38和R39独立地选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，条件是残基R34、R35、R36、R37、R38和R39中的一个或多个不是H，并且Y′独立地选自＝O、＝S和＝N-R14，其中R14的定义如上/下文所述；
其中E、G、M和Q彼此独立地选自N和CR30，其中R30独立地选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，U选自NR30、CR31R32、C＝O、C＝S和C＝N-R14，其中R14的定义如上/下文所述且R30、R31和R32独立地选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，条件是E、G、M、Q和U中的一个或多个并且优选地E、G、M、Q和U中的两个或多个不是氮原子，并且另一个条件是残基R30、R31和R32中的个或多个不是H， 其中在c1)中，取代基R34、R35和R36独立地选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，条件是残基R34、R35和R36中的一个或多个不是H，并且Y′独立地选自＝O、＝S和＝N-R14，其中R14的定义如上/下文所述； 其中E和G彼此独立地选自N和CR30，其中R30独立地选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，M、Q和U彼此独立地选自NR30、CR31R32、C＝O、C＝S和C＝N-R14，其中R14的定义如上/下文所述并且R30、R31和R32独立地选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，条件是E、G、M、Q和U中的一个或多个并且优选地E、G、M、Q和U中的两个或多个不是氮原子，并且另一个条件是残基R30、R31和R32中的一个或多个不是H。
在R7中，Het2优选地是包含4至10并且优选5至9个碳原子、1至4并且优选1至3个氮原子并且优选地不包含其它杂原子的饱和、不饱和或芳族二环残基，其包含一个或多个，优选1至4个彼此独立地选自＝O、＝S和＝N-R14、和/或选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA的取代基。饱和的二环残基优选地选自二环[3.1.0]己烷、二环[3.2.0]庚烷、二环[4.1.0]庚烷、二环[3.3.0]辛烷、二环[4.3.0]壬烷和二环[4.4.0]癸烷的未被取代的和被取代的单氮杂-、二氮杂-、三氮杂-和四氮杂-衍生物。不饱和或芳族二环残基优选地选自二环[3.1.0]己烯、二环[3.2.0]庚烯、二环[4.1.0]庚烯、二环[3.3.0]辛烯、二环[4.3.0]壬烯和二环[4.4.0]癸烯、二环[3.2.0]庚二烯、二环[4.1.0]庚二烯、二环[3.3.0]辛二烯、二环[4.3.0]壬二烯和二环[4.4.0]癸二烯、二环[4.3.0]壬三烯和二环[4.4.0]癸三烯和二环[4.4.0]癸四烯的未被取代的和被取代的单氮杂-、二氮杂-、三氮杂-和四氮杂-衍生物。不饱和或芳族二环残基更优选地选自未被取代的和被取代的喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基，以及其二氢-、四氢-、六氢-和八氢-衍生物；吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基，以及其二氢-、四氢-和六氢-衍生物；以及其氧代-和二氧代-衍生物。氮杂二环[4.3.0]壬三烯的二氧代-衍生物或二氢-异吲哚的二氧代-衍生物的优选实例是邻苯二甲酰亚氨基残基。
如果Het2是饱和或不饱和的二环残基，则其还优选地选自二环[2.2.2]辛烷、二环[2.2.2]辛烯和二环[2.2.2]辛二烯的未被取代的和被取代的单氮杂-、二氮杂-和三氮杂-衍生物，其包含一个或多个，优选1至4个彼此独立地选自＝O、＝S和＝N-R14、和/或选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA的取代基。上述二环[2.2.2]辛烷的未被取代的衍生物的优选实例是3-氧代-2-氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基残基。
Het2更优选地选自
其中E、G、M、Q、U和U′彼此独立地选自N和CR30，其中R30独立地选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，T和T′选自NR30、CR31R32，Y′彼此独立地选自＝O、＝S和＝N-R14，其中R14的定义如上/下文所述且R30、R31和R32和/或R34、R35、R36、R37和R38独立地选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，条件是E、G、M、Q、U、U′、T和T′中的一个或多个、两个或多个并且尤其是3个或多个不是氮原子，并且另一个条件是该残基Het2包含不超过4个，并且优选不超过3个氮原子。Het2更优选地一共包含1、2或3个并且尤其是1或2个氮原子。
Het2更优选地选自
其中E、G、M、Q、U和U′彼此独立地选自N和CR30，其中R30独立地选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，T和T′选自NR30、CR31R32，Y′彼此独立地选自＝O、＝S和＝N-R14，其中R14的定义如上/下文所述并且R30、R31和R32和/或R34、R35、R36和R37独立地选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，条件是E、G、M、Q、U、U′、T和T′中的一个或多个、两个或多个并且尤其是3个或多个不是氮原子，并且另一个条件是该残基Het2包含不超过4个并且尤其是不超过3个氮原子。Het2更优选地一共包含1、2或3个并且尤其是1或2氮原子。
在R7中，Het3优选地是包含1至3个并且优选1或2个氮原子并且任选地包含1或2个选自O和S的另外的杂原子的5-、6-或7-元饱和单环残基，其被一个或两个，优选两个选自＝O、＝S和＝N-R14的取代基所取代。Het3任选地包含1至6个，优选1至4个选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A和Hal的另外的取代基。
Het3更优选地选自 其中E、G和Q彼此独立地选自NR30和CR31R32，其中R30、R31和R32独立地选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，Y′彼此独立地选自＝O、＝S和＝N-R14，其中R14的定义如上/下文所述，且R34、R35、R36、R37、R38和R39独立地选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，条件是E、G和Q中一个或多个，优选两或多个不是氮原子，并且另一个条件是与e)、e1)和e2)相对应的残基Het3包含不超过4个并且优选包含不超过3个氮原子。与e)、e1)和e2)相对应的Het3更优选地一共包含1、2或3个并且尤其是1或2氮原子。
Het3更优选地选自 尤其是 尤其是 其中E和G彼此独立地选自NR30和CR31R32，其中R30、R31和R32独立地选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，Y′彼此独立地选自＝O、＝S和＝N-R14，其中R14的定义如上/下文所述，且R34、R35、R36和R37独立地选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、H、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16，条件是E和G中的一个或多个不是氮原子；并且另一个条件是与f)、f1)和f2)相对应的残基Het3包含不超过4个并且优选不超过3个氮原子。与e)、e1)和e2)相对应的Het3更优选地一共包含1、2或3个并且尤其是1或2个氮原子。
与e)、e1)和e2)相对应的残基Het3优选地包含不超过4个并且优选不超过3个氮原子。与e)、e1)和e2)相对应的Het3更优选地一共包含1、2或3个并且尤其是1或2个氮原子。
与f)、f1)和f2)相对应的残基Het3优选地包含不超过3个并且优选不超过2个氮原子。与f)、f1)和f2)相对应的Het3更优选地一共包含1或2个并且尤其是1个氮原子。
Het1尤其优选地选自
和/或其包含1至4个，优选1至3个并且尤其是1或2个选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16的取代基的衍生物。
Het2尤其优选地选自 和/或其包含1至4个，优选1至3个并且尤其是1或2个选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16的取代基的衍生物。
Het2更优选地选自 和/或其包含1至4个，优选1至3个并且尤其是1或2个选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16的取代基的衍生物。
Het3尤其优选地选自
和/或其包含1至4个，优选1至3个并且尤其是1或2个选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16的取代基的衍生物。
Het3尤其优选地选自 和/或其包含1至4个，优选1至3个并且尤其是1或2个选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、SO2NR15R16和S(O)uA并且尤其是选自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15和CONR15R16的取代基的衍生物。
根据本发明，X-Ar3优选地是选自 并且更优选地选自
其中X、R10和r的定义如上/下文所述；E选自N和CR30，其中R30的定义如上/下文所述并且尤其是H或A；G选自NR30和CR31R32，其中R30、R31和R32的定义如上/下文所述；并且R40、R41、R42、R43、R44和R45彼此独立地选自R8、R9和R10所给出的含义。更优选地，X是键或O；R10是H或优选地选自A、Hal、(CH2)nCONR11R12并且尤其是选自CONR11R12；r是0、1或2，并且尤其是1或2；R40、R41和R43彼此独立地选自H、A和R13；R10和R42彼此独立地选自H、R13、A、Hal和(CH2)nCONR11R12并且尤其是选自H、A、CONR11R12、CONHA和CONHMe；R44优选地选自(CH2)nNR11R12、NR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12和(CH2)nNR11COOR13并且尤其是选自NR11R12、NR11CONR11R12、NR11COOR13和NR11COOA；R45优选地选自A、Hal、(CH2)nNR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11COOR13和NR11R12并且尤其是选自NR11R12、NHA和NH2。
根据本发明，X-Ar3优选地是选自 并且更优选地选自 其中X、R10和r的定义如上/下文所述；E选自N和CR30，其中R30的定义如上/下文所述并且尤其是H或A；G选自NR30和CR31R32，其中R30、R31和R32的定义如上/下文所述；且R40、R41、R42、R43、R44和R45彼此独立地选自R8、R9和R10所给出的含义。更优选地，X是键或O；R10是H或优选地选自A、Hal、(CH2)nCONR11R12并且尤其是选自CONR11R12；r是0、1或2，并且尤其是1或2；R40；R41和R43彼此独立地选自H、A和R13；R10和R42彼此独立地选自H、R13、A、Hal和(CH2)nCONR11R12并且尤其是选自H、A、CONR11R12、CONHA和CONHMe；R44优选地选自(CH2)nNR11R12、NR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12和(CH2)nNR11COOR13并且尤其是选自NR11R12、NR11CONR11R12、NR11COOR13和NR11COOA；R45优选地选自A、Hal、(CH2)nNR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11COOR13和NR11R12并且尤其是选自NR11R12、NHA和NH2。
(CR5R6)n和/或(CR5R6)k优选地是直链或支链亚烷基优选地是直链或支链C1-C4亚烷基，其任选地如上/下文所述的那样被取代并且优选地未被取代。
本发明另一个优选的方面涉及其中在残基R8、R9和/或R10中并且尤其是在R10中n是0的式I的化合物。
本发明另一个优选的方面涉及其中在残基R8中，n是1、2或3并且尤其是2的式I的化合物。
本发明另一个优选的方面涉及包含一个或两个，优选一个残基R7的式I的化合物，其中所述的残基R7优选地与相对于Ar1与其结合的脲部分而言位于邻、间或对位上的Ar1结合。该残基R7更优选地与相对于Ar1与其结合的脲部分而言位于邻或对位并且尤其是邻位上的Ar1结合。
本发明另一个优选的方面涉及包含与位于对位上的Ar1结合的一个残基R7的式I的化合物。
本发明另一个优选的方面涉及其中X表示一种选自(CR11R12)h或(CHR11)h-Q’-(CHR12)i的桥连基团的式I的化合物。
本发明特别是涉及其中至少一个所述的基团具有上面所给出的优选含义之一的式I的化合物。
一些更优选的化合物可以用下面的子结构式I.1)至I.20)来表示，它们与式I相当并且其中没有更详细表示的基团的定义如式I中所述，但是其中I.1)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选地是苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更优选地是苯基或吡啶基；I.2)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选地是苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更优选地是苯基或吡啶基，且p是1、2或3；I.3)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选地是苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更优选地是苯基或吡啶基，p是1、2或3，且R8选自包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13；I.4)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选地是苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更优选地是苯基或吡啶基，p是1、2或3，R8选自包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13；I.5)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选地是苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更优选地是苯基或吡啶基，p是1、2或3，R8选自包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n是0或1；I.6)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选地是苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更优选地是苯基或吡啶基、p是1、2或3，R8选自包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n是0或1，且u是0；I.7)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选地是苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更优选地是苯基或吡啶基、p是1、2或3，R8选自包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n是0或1，u是0，q是0或1，且X是键或选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选地是O、S和CH2并且尤其是O和S；I.8)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选地是苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更优选地是苯基或吡啶基，p是1、2或3，R8选自包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n是0或1，u是0，q是0或1，且
X是键或选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选地是O、S和CH2并且尤其是O和S，Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；I.9)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选地是苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更优选地是苯基或吡啶基，p是1、2或3，R8选自包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n是0或1，u是0，q是0或1，X是键或选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选地是O、S和CH2并且尤其是O和S，Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；且R10选自H、包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选地选自包含1至4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12；I.10)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选地是苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更优选地是苯基或吡啶基，p是1、2或3，R8选自包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n是0或1，u是0，q是0或1，X是键或选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选地是O、S和CH2并且尤其是O和S，Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；且
R10选自H、包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选地选自包含1至4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，其中n是0、1或2，优选地是0或1；I.11)Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻二唑基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基、吡唑基或咪唑基，优选地是苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻二唑基、唑基、异唑基或唑基，更优选地是苯基或吡啶基、p是1、2或3，R8选自包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n是0或1，u是0，q是0或1，
X是键或选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选地是O、S和CH2并且尤其是O和S，Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；R10选自H、包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选地选自包含1至4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，其中n是0、1或2，优选地是0或1，且r是0、1或2，优选地是0或1；I.12)p是1、2或3，R8选自包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n是0或1，u是0，q是0或1，
X是键或选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选地是O、S和CH2并且尤其是O和S，Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；R10选自H、包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选地选自包含1至4(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，其中n是0、1或2，优选地是0或1，且r是0、1或2，优选地是0或1；I.13)R8选自包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中n是0或1，u是0，q是0或1，
X是键或选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选地是O、S和CH2并且尤其是O和S，Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；R10选自H、包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选地选自包含1至4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，其中n是0、1或2，优选地是0或1，且r是0、1或2，优选地是0或1；I.14)R8选自包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中u是0，q是0或1，
X是键或选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选地是O、S和CH2并且尤其是O和S，Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；R10选自H、包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选地选自包含1至4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，其中n是0、1或2，优选地是0或1，且r是0、1或2，优选地是0或1；I.15)R8选自包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，其中q是0或1，X是键或选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选地是O、S和CH2并且尤其是O和S，
Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；R10选自H、包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选地选自包含1至4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，其中n是0、1或2，优选地是0或1，且r是0、1或2，优选地是0或1；I.16)q是0或1，X是键或选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选地是O、S和CH2并且尤其是O和S，Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；R10选自H、包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选地选自包含1至4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，其中n是0、1或2，优选地是0或1，且r是0、1或2，优选地是0或1；I.17)X是键或选自O、S、NR11、CHOR11、CH2、CH2CH2、OCH2、CH2O、OCH2CH2、CH2CH2O，优选地是O、S和CH2并且尤其是O和S，Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；R10选自H、包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选地选自包含1至4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，其中n是0、1或2，优选地是0或1，且r是0、1或2，优选地是0或1；I.18)Ar2是苯基、吡啶基或嘧啶基，并且尤其是苯基或吡啶基；R10选自包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选地选自包含1至4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，n是0、1或2，优选地是0或1，且r是0、1或2，优选地是0或1；I.19)R10选自H、包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选地选自包含1至4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，n是0、1或2，优选地是0或1，且r是0、1或2，优选地是0或1；I.20)R10选自H、包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，优选地选自包含1至4个碳原子的烷基、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，且r是0、1或2，优选地是0或1。
本发明一个优选的实施方案涉及其中p是1、2或3并且R8独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、F、Cl、Br、CF3、C(CF3)3、SO2CF3、甲氧基、乙氧基、叔-丁氧基、全氟代叔-丁氧基(OC(CF3)3)、甲硫基(SCH3)、乙硫基(SCH2CH3)、乙酰基(COCH3)、丙酰基(COCH2CH3)、丁酰基(COCH2CH2CH3)的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。如果p是2或3，则所有的取代基可以相同或不同。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中X选自S、N-R21、CH2、CH2CH2、OCH2和CH2O的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中X是键，即Ar3直接与Ar2结合的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中X选自S、CH2的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个更优选的实施方案涉及其中X是O的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中Y选自C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个更优选的实施方案涉及其中Y选自O、S和NR21的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个更优选的实施方案涉及其中Y选自O和S的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个更优选的实施方案涉及其中Y是O的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中Ar3是吡啶基的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中r是0或1的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。如果r是1，则R10优选地是(CH2)nCONR11R12并且尤其是(CH2)nCONR11R12，其中n是0。在该实施方案中，R11优选地选自H和A并且更优选地选自H和烷基，R12优选地选自H和A并且更优选地选自H和烷基。残基R10尤其优选地是氨基甲酰基，更优选地是烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基，更优选地是甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基或二乙基氨基甲酰基并且尤其优选地是甲基氨基甲酰基(-CONHCH3)。当Ar2是吡啶基时，尤其优选这种实施方案。当Ar2是吡啶基时，R10优选地是被结合到与该吡啶基残基的氮原子相邻的位置上，即该吡啶基残基的2-和/或6-位上。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中Ar1是苯基的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中Ar1是被一个或多个，优选一个残基CF3取代的6-元芳基或杂芳基部分(优选在相对于Ar1结合的脲部分而言的3-和/或5-位上被取代)的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中Ar2是苯基的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中q是0，即Ar2或与脲部分结合的包含E、G、M、Q和U的6-元芳族基团未被取代的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中残基R8、R9和/或R10的定义不包含H的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。这种实施方案优选地不适用于子结构式Ia至Iz并且尤其不适用于子结构式Ia至Iz中R10的定义，这是因为所述子结构式中的定义显然含有H。其同样还优选地适用于子结构式Iaa至Iss和/或Itt至Iww。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中q是1，即Ar2或与脲部分结合的包含E、G、M、Q和U的6-元芳族基团被一个取代基，优选上面所定义的取代基并且更优选地被选自烷基和hal的取代基并且尤其是选自CH3、CH2CH3和hal的取代基所取代的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中(R8)p-Ar1选自5-三氟甲基-苯基-、3-三氟甲基-苯基、4-甲基-5-氯-苯基、4-氯-5-甲基-苯基、4-氯-5-甲基-苯基、4-氯-5-三氟甲基-苯基、3-乙酰基-苯基、4-乙酰基-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、4-溴-2-氯-苯基、4-溴-3-甲基-苯基、4-溴-3-三氟甲基-苯基、2-氯-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-氯-5-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、4-氯-2-三氟甲基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、2，4，5-三氯-苯基、4-氟-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、4-乙氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3，5-二-三氟甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、3-甲硫基-苯基、4-甲硫基-苯基、邻-甲苯基(2-甲基-苯基)、间-甲苯基(3-甲基-苯基)、对-甲苯基(4-甲基-苯基)、2，3-二甲基-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2-乙基-苯基、3-乙基-苯基、4-乙基-苯基、4-异丙基-苯基、4-叔-丁基-苯基和5-叔-丁基-异唑-3-基的式I的化合物并且优选地涉及式I.1)至I.20)中一种或多种化合物。还优选其中(R8)p-Ar1选自上面所给出的残基并且包含一个或两个，优选一个取代基R7并且尤其是一个或两个，优选一个这里所示的优选、更优选或尤其优选的取代基R7的式I、并且优选式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个更优选的实施方案涉及其中(R8)p-Ar1选自5-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-甲基-5-氯-苯基、4-氯-5-甲基-苯基、4-氯-5-甲基-苯基，和4-氯-5-三氟甲基-苯基的式I、并且优选式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。还更优选地涉及其中(R8)p-Ar1选自上面所给出的残基并且包含一个或两个，优选一个取代基R7并且尤其是一个或两个，优选一个这里所示的优选、更优选或尤其优选的取代基R7的式I、并且优选式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个尤其优选的实施方案涉及其中(R8)p-Ar1选自5-三氟甲基-苯基和3-三氟甲基-苯基的式I、并且优选式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。还尤其优选其中(R8)p-Ar1选自上面所给出的残基并且包含一个或两个，优选一个取代基R7并且尤其是一个或两个，优选一个这里所示的优选、更优选或尤其优选的取代基R7的式I、并且优选式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物，其中(R8)p-Ar1选自上面所给出的残基。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中(R8)p-Ar1的定义如上所述，但是其包含一个或多个另外的残基，优选地包含一个另外的残基的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。所述的另外的残基优选地选自R7中所给出的含义并且更优选地选自
本发明另一个优选的实施方案涉及其中(R8)p-Ar1的定义如上所述，但是其包含一个或多个另外的残基，优选地包含一个另外的残基的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。所述的另外的残基优选地选自R7中所给出的含义并且更优选地选自 本发明另一个优选的实施方案涉及其中(R8)p-Ar1的定义如上所述，但是其包含一个或多个另外的残基，优选地包含一个另外的残基的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。所述的另外的残基优选地选自R7中所给出的含义并且更优选地选自
本发明另一个优选的实施方案涉及其中所述的残基Ar3-(R10)r选自下式 和/或包含一个或两个，优选一个独立地选自R10所给出的含义的另外的取代基的上面所示结构的残基的式I以及其相关的子结构式并且优选式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中所述的残基(R8)p-Ar1-(R7)g选自下式
和/或包含一个或两个，优选一个独立地选自R7和/或R8所给出的含义的另外的取代基的上面所示结构的残基的式I以及其相应的子结构式并且优选式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个优选的实施方案涉及式A-NH-CO-NH-B的化合物，其中A选自上面与其有关的段落中所定义的(R8)p-Ar1-(R7)g的含义，且B选自式 和/或
本发明另一个优选的实施方案涉及式A-NH-CO-NH-B的化合物，其中A选自上面与其有关的段落中所定义的(R8)p-Ar1-(R7)g的含义，且B选自式 和/或
本发明另一个优选的实施方案涉及式A-NH-CO-NH-B的化合物，其中B选自上面与其相关的两个段落中的一种或多种，且A是式(R8)p-Ar1-(R7)g的基团，该基团优选地选自 并且尤其是选自
本发明另一个优选的实施方案涉及其中X结合在直接与脲部分结合的包含E、G、M、Q和U的6-元芳香族基团的对-(p-)或间-(m-)位上的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中Ar3是吡啶基残基并且其中所述的吡啶基残基在相对于该吡啶基残基的氮原子而言的3-或4-位上，优选4-位上与X结合的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中Ar1包含一个或多个取代基R8并且其中一个或两个，优选一个取代基R8选自SO2CH3、SO2CF3、OSO2CH3、OSO2CF3、SO2NH2、SO2NHCH(CH3)2、SO2N(CH3)2、SO2N(CH2CH3)2和4-吗啉-4-磺酰基的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中Ar3不包含两个或多个稠合的6-元环系(即，其不包含两个或多个彼此稠合的6-元环系)的式I的化合物并且优选与其相关的子结构式。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中Ar3不包含彼此稠合的6-元和5-元环系的式I的化合物并且优选与其相关的子结构式。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中Ar3不包含稠合的环系的式I的化合物并且优选与其相关的子结构式。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中Ar3包含一个或多个取代基R10并且其中一个或两个，优选一个取代基R10选自未被取代或被取代的氨基甲酰基部分的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。被取代的氨基甲酰基部分优选地选自CONHR23或CONR23R24，优选CONHR23，其中R23和R24独立地选自R8所给出的定义，更优选地选自烷基(优选地是甲基、乙基、丙基和丁基)、(CH2)nNR11R12和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n的定义如上所述。在这种实施方案中，n优选地不是0并且更优选地是1至3并且尤其是1或2。R23优选的实例选自甲基、乙基、CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中Ar3包含一个或多个取代基R10并且其中一个或两个，优选一个取代基R10选自被取代的氨基甲酰基部分的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。被取代的氨基甲酰基部分优选地选自CONHR23，其中R23优选地是未被取代的C1-C4-烷基并且尤其是甲基。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中Ar3包含一个或多个取代基R10并且其中一个或两个，优选一个取代基R10选自被取代的氨基甲酰基部分的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物。被取代的氨基甲酰基部分优选地选自CONHR23，其中R23选自(CH2)nNR11R12和(CH2)nOR12，其中R11、R12和n的定义如上所述。在这种实施方案中，n优选地不是0并且更优选地是1至3并且尤其是1或2。R23优选的实例选自CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中-Ar3-(R10)选自下式的式I、并且优选子结构式I.1)至I.20)中的一种或多种的化合物
其中R10、R23和R24的定义如上下文所述。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中R7是3-氧代-2-氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基的式I的化合物并且优选与其相关的子结构式。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中R7是3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基的式I的化合物并且优选与其相关的子结构式。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中R7是2-氧代-唑烷-3-基的式I的化合物并且优选与其相关的子结构式。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中R9是Hal，优选地是F，q的定义如上/下文所述并且优选地是1的式I的化合物并且优选与其相关的子结构式。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中所述的残基R7不包含OH、NH和/或NH2基团的式I的化合物并且优选与其相关的子结构式。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中所述的残基R8不包含OH、NH和/或NH2基团的式I的化合物以及与其相关的子结构式。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中所述的残基R9不包含OH、NH和/或NH2基团的式I的化合物以及与其相关的子结构式。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中Ar1和/或Ar2(以及与脲部分结合的包含E、G、M、Q和U的6-元芳族基团或苯基，其分别是Ar2的优选含义)在脲部分的邻位中不包含OH基团的式I的化合物并且优选与其相关的子结构式。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中Ar1和/或Ar2(以及与脲部分结合的包含E、G、M、Q和U的6-元芳族基团或苯基，其分别是Ar2的优选含义)在脲部分的邻位中不包含-NHSO2-部分的式I的化合物并且优选与其相关的子结构式。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中Ar1和/或Ar2(和与脲部分结合的包含E、G、M、Q和U的6-元芳族基团或苯基，其分别是Ar2的优选含义)在脲部分的邻位中不包含具有可离子化的氢且pKa为10或低于10的部分的式I的化合物并且优选与其相关的子结构式。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中直接与脲部分相连的两个芳族基团在该脲部分的邻位都不包含选自OH、包含-NHSO2-部分的取代基、和包含具有可离子化的氢且pKa为10或低于10的部分的取代基的取代基的式I的化合物并且优选与其相关的子结构式。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中R7不是被结合到相对于Ar1所结合的脲部分而言的邻位上的2，5-二甲基吡咯-1-基部分的式I的化合物并且优选与其相关的子结构式。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中R7、R8、R9和/或Het9不是2，5-二甲基吡咯-1-基的式I的化合物并且优选与其相关的子结构式。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中R7、R8、R9和/或Het9不是被取代的和/或未被取代的吡咯-1-基部分的式I的化合物并且优选与其相关的子结构式。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中R7不是2，5-二甲基吡咯-1-基的式I的化合物并且优选与其相关的子结构式。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中R7不是被取代的和/或未被取代的吡咯-1-基部分的式I的化合物并且优选与其相关的子结构式。
本发明另一个尤其优选的实施方案涉及其中上下文所述的实施方案的一个或多个特征被合并到一种化合物中的式I的化合物，优选与其相关的子结构式并且更优选子结构式I.1)至I.20)和/或Ia至Iz中的一种或多种的化合物。
本发明另一个尤其优选的实施方案涉及其中上下文所述的实施方案的一个或多个特征被合并到一种化合物中的式I的化合物，优选与其相关的子结构式并且更优选子结构式I.1)至I.20)、Iaa至Iss和/或Itt至Iww中的一种或多种的化合物。
因此，本发明的主题优选地是对应于式Ia和Ib之一或二者的式I的化合物以及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并且更优选地为其盐和/或溶剂化物，并且尤其优选地是其生理学可接受的盐和/或溶剂化物 其中Ar1、R7、R8、p、g、Y、X、R9、q、Ar3、R10和r的定义如上文所述，并且优选地如子结构式I.1)至I.20)和/或与其相关的实施方案中所述。
因此，本发明的主题尤其是对应于式Ic、Id和Ie中一种或多种的优选的式I的化合物，
其中R7、g、R8、p、Y、X、R9、q、Ar3和R10的定义如上文所述，R10的定义优选地如子结构式I.1)至I.20)和/或与其相关的实施方案中所述；和/或对应于式If至Iz中一种或多种的式I的化合物，



其中R7、R8、Ar3、Y、X、R9、p、q和R10的定义如上文所述，R10更优选地是H或其定义如上/下文所述，并且更优选地如子结构式I.1)至I.20)和/或与其相关的实施方案中所述，并且其中E、G、M和Q彼此独立地选自N和CR30并且尤其是选自N和CH；条件是E、G、M和Q中的一个或多个，优选两个或多个，尤其是两个或三个不是氮原子；以及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并且更优选地为其盐和/或溶剂化物，并且尤其优选地是其生理学可接受的盐和/或溶剂化物。
因此，本发明的主题尤其是对应于式Iaa至Iss中一种或多种的优选的式I的化合物


其中R7、R8、Ar3、Y、X、R9、p、q和R10的定义如上文所述，R10更优选地是H或者其定义如上/下文所述，并且优选地如子结构式I.1)至I.20)和/或与其相关的实施方案中所述，并且其中E、G、M和Q彼此独立地选自N和CR30并且尤其是选自N和CH；条件是E、G、M和Q中一个或多个，优选两个或多个并且尤其是两个或三个不是氮原子；以及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并且更优选地为其盐和/或溶剂化物，并且尤其优选地是其生理学可接受的盐和/或溶剂化物。
因此，本发明的主题尤其是对应于式Itt至Iww的优选的式I的化合物
其中R7、R8、Y、R9、p和q的定义如上文所述，优选地如子结构式I.1)至I.20)和/或与其相关的实施方案中所述，并且其中E、G、M和Q彼此独立地选自N和CR30并且尤其是选自N和CH；条件是E、G、M和Q中一个或多个，优选两个或多个并且尤其是两个或三个不是氮原子；以及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并且更优选地为其盐和/或溶剂化物，并且尤其优选地是其生理学可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中R10是被取代的氨基甲酰基部分CONHR23或CONR23R24，优选地是CONHR23，其中R23和R24独立地选自R8所给出的定义，更优选地选自CH3和(CH2)nNR11R12，其中R11、R12和n的定义如上所述的式I的化合物，并且优选子结构式I.1)至I.20)和Ib、Ie、If、Ig、Ih、In、Io、Iq、Ir、Is、It、Iu、Iv、Iw、Ix、Iy和Iz中的一种或多种的化合物。在这种实施方案中，n优选地不是0并且更优选地是1至3并且尤其是1或2。R23的优选实例选自CH3、CH2CH2NH2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。优选地，该实施方案还涉及子结构式Iaa、Ibb、Icc、和Igg至Iss种的一种或多种。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中R7选自[1，2，3]三唑-2-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、2-咪唑-1-基、2-吡唑-1-基、苯二酰亚氨基-1-基、琥珀酰亚氨基-1-基、马来酰亚氨基-1-基、吡咯烷-2-酮-1-基、吡啶-2-酮-1-基、吡啶-4-酮-1-基、吡咯烷-2，5-二酮-1-基、3，3′，4，4′-四甲基-吡咯烷-2，5-二酮-1-基、5-甲基-吡咯烷-2-酮-1-基、5，5′-二甲基-吡咯烷-2-酮-1-基和咪唑烷-2-酮-1-基的式I的化合物，并且优选子结构式I.1)至I.20)和Ia至In、Iy和Iz中的一种或多种的化合物。优选地，该实施方案还涉及子结构式Iaa至Igg、Irr和Iss中的一种或多种。优选地，该实施方案还涉及子结构式Itt和Ivv中的一种或多种。
本发明另一个尤其优选的实施方案涉及其中R7选自[1，2，3]三唑-2-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-1-基、[1，2，3]三唑-1-基、2-咪唑-1-基、2-吡唑-1-基、苯二酰亚氨基-1-基、马来酰亚氨基-1-基、吡咯烷-2-酮-1-基、吡啶-2-酮-1-基、吡啶-4-酮-1-基、吡咯烷-2，5-二酮-1-基、3，3′，4，4′-四甲基-吡咯烷-2，5-二酮-1-基、5-甲基-吡咯烷-2-酮-1-基、5，5′-二甲基-吡咯烷-2-酮-1-基和咪唑烷-2-酮-1-基的式I的化合物，并且优选子结构式I.1)至I.20)和Ia至In、Iy和Iz中的一种或多种的化合物。优选地，该实施方案还涉及子结构式Iaa至Igg、Irr和Iss中的一种或多种。优选地，该实施方案还涉及子结构式Itt和Ivv中的一种或多种。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中在各种情况中R10独立地选自H、Hal、A、NR11R12和NH2的子结构式Im、In和Ip的化合物。优选地，该实施方案还涉及子结构式Iff、Igg、Iii和Ikk中的一种或多种。
应当清楚的是，当残基，例如R8、R9、R10、R14或R23在式I以及其相应的子结构式中的一个或多个中被包含两次或多次时，其在各种情况中彼此独立地选自各残基所给出的含义。例如，R11和R12的定义独立地选自H、A、(CH2)mAr7和(CH2)mHet9。(CH2)nNR11(CH2)mNR12R12可以是(CH2)nNA(CH2)mNA2(如果R11＝A，R12＝A且R12＝H)和(CH2)nNA(CH2)mNHA(如果R11＝A，R12＝H且R12＝A)或(CH2)nNA(CH2)mNH(CH2m)Het9(如果R11＝A，R12＝H且R12＝(CH2)mHet9)。因此，如果式I的化合物包含一个残基R8、R9和R10，则例如R8、R9和R10可以都是(CH2)nCOOR13，其中所有的残基R13是相同的(例如CH2Hal，其中Hal是Cl；则所有的残基R8、R9和R10是相同的)或不同的(例如CH2Hal，其中在R8中Hal是Cl；在R9中Hal是F；在R10中Hal是Br；则所有的残基R8、R9和R10是不同的)；或者例如R8是(CH2)nCOOR13、R9是NO2且R10是(CH2)nSR11，其中R11和R13可以相同(例如都可以是H或者都可以是A(其是甲基))或不同(例如R11可以是H而R13可以是A(其是甲基))。
如果没有特别说明，则在提及式I的化合物时还优选地包括与其相关的子结构式，尤其是子结构式I.1)至I.20)和Ia至Iz。
如果没有特别说明，则在提及式I的化合物时还优选地包括与其相关的子结构式，尤其是子结构式Iaa至Iss和/或Itt至Iww。
本发明的主题尤其是那些其中所述结构式中所提及的至少一个残基具有上下文所给出的一种优选或尤其优选的含义的式I的化合物并且还优选地涉及与其相关的子结构式。
本发明尤其优选的化合物是下面所给出的化合物 4-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，
4-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺， 4-{4-[3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺， 4-{4-[3-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，
4-{4-[3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺， 1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲
1-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-脲； 5-氨基-1-{4-[3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺；
5-氨基-1-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺； 5-氨基-1-{4-[3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺；以及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并且更优选地为其盐和/或溶剂化物，并且尤其优选地是其生理学可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明另一些尤其优选的化合物选自下面所给出的化合物 1-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-脲；
1-[4-(5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-[4-(5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 4-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基]-吡啶-2-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺； 1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲； (5-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯； (5-{4-[3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯；
(5-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯； (5-{4-[3-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯； (5-{4-[3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯；
4-{3-氟-4-[3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺； 4-{3-氟-4-[3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺； 4-{3-氟-4-[3-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺； 4-{3-氟-4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；
4-{3-氟-4-[3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺； 4-{4-[3-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺； 4-{4-[3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；以及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并且更优选地为其盐和/或溶剂化物，并且尤其优选地是其生理学可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明另一些尤其优选的化合物选自下面所给出的化合物
4-(4-{3-[4-(2，2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺； 4-(4-{3-[2-(3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺； 4-(4-{3-[4-(3-氧代-2-氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺； 4-(4-{3-[4-(2-氧代-唑烷-3-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；
以及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并且更优选地为其盐和/或溶剂化物，并且尤其优选地是其生理学可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明另一些优选的化合物选自下面所给出的化合物 1-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-3-(3-吡咯-1-基-苯基)-脲； 4-{4-[3-(4-氯-5-甲基-2-吡咯-1-基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；以及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并且更优选地为其盐和/或溶剂化物，并且尤其优选地是其生理学可接受的盐和/或溶剂化物。
这里用于定义化合物，尤其是本发明化合物的命名法通常是以IUPAC组织用于化合物并且尤其是有机化合物的规则为基础的。
本发明另一方面涉及制备式I化合物的方法，其特征在于a)将式II的化合物， 其中L1和L2彼此独立地表示一种离去基团，或者一起表示一种离去基团，且Y的定义如上/下文所述，与
b)式III的化合物 其中L3和L4彼此独立地选自H或一种金属离子，其中R7、R8、g、p和Ar1的定义如上文所述，和c)式IV的化合物， 并且更优选式IV′的化合物， 其中L5和L6彼此独立地选自H或一种金属离子，R9、q、Ar2、R4和z并且更优选地R9、q、Ar2、X、Ar3、R10和r的定义如上文所述，进行反应，并任选地d)用酸对通过所述反应获得的式I的化合物进行分离和/或处理，得到其盐。
式I的化合物及其制备用起始物可如文献(例如标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)所述，通过现有的已知方法，确切地讲，在已知的和适用于所述反应的反应条件下制备。也可以利用本身已知的但本文未详细提到的变化形式。
如果需要，起始物也可以通过不从反应混合物中分离它们，而是立即将它们进一步转化为式I化合物而现场制备。另一方面，也可以分步进行反应。
本发明的化合物可以根据这里所述的制备方法以有利的方式进行生产或制备。
可以将用于制备这里所述的式I化合物的反应描述为胺的羰基化反应或者胺与二氧化碳、二硫化碳或其衍生物或类似物进行的反应。
根据本发明方法的另一个方面，在式II的化合物中，L1和L2优选地彼此独立地选自适宜的离去基团。用于该类反应的适宜离去基团L1和L2在现有技术中是已知的，例如可得自上面所列举的文献。L1和L2更优选地独立地选自卤素、OR25和O-SO2-R25。残基R25优选地选自被取代或未被取代的烷基和被取代或未被取代的芳基，优选地选自被取代的烷基和被取代的芳基。就此而言，优选的烷基是C1-C4-烷基。就此而言，优选的芳基是苯基。对于被取代的烷基而言适宜的取代基优选地选自负电性和/或吸电子基团。对于被取代的烷基而言，负电性和/或吸电子基团的实例非限制性地包括卤素，尤其是Cl和/或F、氰基和硝基。对于被取代的芳基而言，适宜的取代基优选地选自烷基，优选C1-C4烷基、和负电性和/或吸电子基团。对于被取代的芳基而言，负电性和/或吸电子基团的实例非限制性地包括卤素，尤其是Cl和/或F、氰基和硝基。如果R25是未被取代的烷基，则其优选地是甲基。如果R25是被取代的烷基，则其优选地是CF3或CCl3。如果R25是未被取代的芳基，则其优选地是苯基。如果R25是被取代的芳基，则其优选地选自对-甲苯基-(即p-Me-C6H4)和对-硝基-苯基(即p-O2N-C6H4)。
所述的离去基团OR25更优选地选自对-甲苯磺酰基-(即p-Me-C6H4-SO3-)、对-硝基-苯酚酯-(即p-O2N-C6H4-O-)基和三氟甲磺酸酯-(即F3C-SO3-)基。
其中L1和L2彼此独立地选自适宜的离去基团的式II的化合物选自化合物IIa、IIb和IIc，
其中Y、Hal和OR25的定义如上/下文所述。
根据本发明方法的另一个方面，在式II的化合物中，L1和L2一起表示一种离去基团。在这一方面，L1和L2一起优选地表示离去基团形式的Y，其中所述离去基团Y的定义如上/下文所述并且更优选地是O或S。
根据本发明方法的这一方面，式II的化合物是式II’的化合物，Y＝C＝Y II’其中各Y独立地选自上/下文所给出的含义并且尤其独立地选自O和S。
根据本发明方法的这一方面，式II的化合物优选地选自式IId、式IIe和式IIf的化合物，O＝C＝O， S＝C＝S和 O＝C＝SIId IIe IIf更优选地选自式IId和式IIe的化合物。在这一方面，尤其优选地是式IIa的化合物。
在式II的化合物中，Y优选地选自O和S，并且更优选地是O。
如果需要其中Y不是O的式II的化合物，则可有利地选择其中Y是O的式II的化合物来进行本发明的反应，然后用现有技术中已知的方法将式I化合物中相应的C＝O基团(即C＝Y基团，其中Y是O)改变或转化成C＝NR21、C＝C(R22)-NO2、C＝C(R22)-CN或C＝C(CN)2基团，例如可以用Houben-Weyl，有机化学的方法(Methods of Organic Chemistry)中记载的方法来实现这种改变或转化。
在本发明的制造方法中，式II的化合物更优选地是式IIg的化合物，
其中R25的定义如上/下文所述，并且尤其是式IIh的化合物， 在式IV的化合物中，L1、L2和/或L3优选地是H或激活氨基与其结合的部分，例如金属离子。适宜的金属离子优选地选自碱金属离子、碱土金属离子和铝离子。尤其优选的金属离子是碱金属离子，其中尤其优选地是Li、Na、K。在多价金属离子的情况中，所述的金属离子和式IV的化合物形成一种包含一个或多个式IV的化合物和一个或多个金属离子的络合物，其中，根据化学计量和/或电中性的规则，式IV化合物和金属离子的比例取决于所述金属离子的化合价。优选地，L1、L2和L3中至少一个，更优选地，L1、L2和L3中至少两个并且更优选地，L1、L2和L3都是氢。
详细地说，式II、式III和式IV化合物的反应是在存在或不存在优选惰性溶剂的情况下在约-20℃至约200℃，优选约-10℃至150℃并且尤其是0℃或室温(25℃)至120℃的温度下进行的。在许多情况中，有利地将一种式III的化合物在所给温度范围的下限，优选地在-20℃至75℃，更优选地在0℃至60℃并且尤其是10℃至40℃，例如在约室温下与一种式IV的化合物混合，然后将该混合物加热至高至所给温度范围的上限，优选65℃至180℃，更优选75℃至150℃并且尤其是80℃至120℃，例如约80℃、约90℃或约100℃。在式II的化合物是式II’的化合物的情况中，可有利地以该类方式进行。如果式II的化合物不是式II’的化合物，则可以按照常规方式进行反应而不需要长时间加热至较高的温度。例如，其可优选地在-10℃至60℃，更优选-5℃至40℃并且更优选约0℃或约室温下进行。如果式II的化合物选自式IIa、IIb、IIc的化合物并且尤其是式IIg或IIh的化合物的话，则这种给定的温度范围尤其有利。
本发明的制造方法优选地是在存在酸结合物质，例如一种或多种碱的情况下进行的。如果式II的化合物选自式IIa-IIc的化合物，更优选地如果所述的化合物选自式IIg或式IIh的化合物，则其尤其有利。
适宜的酸结合物质是本领域已知的。优选的酸结合物质是无机碱并且尤其是有机碱。无机碱的实例是碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐和碱金属或碱土金属碳酸氢盐或碱金属或碱土金属，优选钾、钠、钙或铯与弱酸的其它盐。有机碱的实例是三乙基胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、二氮杂二环十一碳烯(DBU)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。如果使用有机碱，通常优选使用沸点高于反应过程中所使用的最高反应温度的碱。尤其优选的有机碱是吡啶和DIPEA。在许多情况中，优选使用两种不同的有机碱并且尤其是使用吡啶和DIPEA。
反应时间取决于各化合物的反应性和各反应条件，通常为几分钟至几天。适宜的反应时间可以很容易地通过本领域已知的方法，例如反应监测法确定。基于以上给定的反应温度，适宜的反应时间通常为10分钟至36小时，优选30分钟至24小时并且尤其是45分钟至18小时，例如约1小时、约2小时、约4小时、约6小时或约18小时。
式III的化合物与式IV的化合物的反应优选地是在存在适宜的溶剂(其优选地在各反应条件下是惰性的)的情况下进行的。适宜溶剂的实例有烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚类，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二恶烷；乙二醇醚类，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯或所述溶剂的混合物。极性溶剂通常是优选的。适宜极性溶剂的实例有氯代烃类、醇类、乙二醇醚类、腈类、酰胺类和亚砜类或其混合物。更优选氯化烃类，尤其是二氯甲烷，和酰胺类，尤其是DMF。
式III和/或式IV的化合物通常是新的。在任何一种情况中，其都可以根据现有技术中已知的方法来进行制备。
式III的化合物可以用现有技术中已知的方法来获得。其优选地可以容易地通过下面所给出的一种或多种反应途径来获得式III的化合物可以容易地由下面所给出的合成顺序来获得将式(A)的衍生物 其中Hal是Cl、Br或F并且尤其是F，并且其中g、R8、p和Ar1的定义如上/下文所述，与式(B)的化合物进行反应(B)L7-R7其中R7的定义如上/下文所述并且如果L7被结合到R7的氧原子或R7的氮原子上，则L7优选地选自H或金属离子，或者如果L7被结合到R7的碳原子上，则其选自碳原子活化基团，由此得到式(C)的化合物。
用于这类反应的适宜的碳原子活化基团在现有技术中是已知的。适宜的金属离子优选地选自碱金属离子、碱土金属离子和铝离子。优选的金属离子是碱金属离子，其中尤其优选Li、Na和/或K。更优选的L7是H。
因此，对于本发明的制造方法而言，优选的式(B)的化合物是包含羟基、伯氨基或仲氨基的化合物。因此，尤其优选的是包含HO-、H2N-、HNR11-或HNR12-基团的式(B)的化合物，并且尤其是包含末端HO-、H2N-、HNR11-或HNR12-基团的化合物，其中R11和R12的定义如上/下文所述。
这种类型的反应通常被称为芳族取代。式(A)化合物与式(B)化合物反应的适宜反应条件在现有技术中是已知的。
然后，可以用现有技术中已知的方法将式(C)的化合物转化成式III的化合物。
然后，可以有利地用硝化反应将式(C)的化合物转化成式(D)的化合物。
用于硝化反应的适宜方法和反应条件在现有技术中是已知的。式(D)的化合物可以有利地通过将式(C)的化合物与硝酸或浓硫酸和硝酸钾的组合进行反应来获得。如果使用浓硫酸和硝酸钾的组合，则其可有利地在相对低的温度下进行该反应，其反应温度例如为-20℃至+50℃，优选地为-10℃至室温，更优选地为-5℃至0℃。
然后，可以通过还原反应或氢化反应，优选通过氢化反应将式(D)的化合物转化成其中L3和L4是氢的式III的化合物。用于将NO2-部分氢化成NH2-部分的方法和反应条件在现有技术中是已知的。一般而言，所述的氢化反应有利地是在氢气气氛下，在存在适宜的催化剂，例如Pd/C或阮内镍，优选阮内镍的情况下进行的。该类氢化一般是在适宜的溶剂中进行的。用于氢化反应的适宜溶剂在现有技术中是已知的。适宜的溶剂有例如醇类，尤其是甲醇和乙醇以及醚类，尤其是THF、以及其混合物。优选的溶剂是THF/甲醇混合物，优选其等比例混合物。所述的氢化反应通常是在约正常的压力或略微升高的压力，例如正常的压力至3巴的压力(约300kPa)下进行的。所述的氢化反应通常是在-20℃至150℃，优选地0℃至50℃的温度范围内进行的。可以任选地将所得的其中L3和L4是氢的式III的化合物分离出来和/或对其进行纯化，然后任选地将其转化成其中L3和L4不是氢的式III的化合物，例如可以根据这里所述的方法和反应条件来进行转化。
一些式V和/或式VI的起始物是已知的并且优选地可以通过商业途径获得。如果其不是已知的，则其可以用本身已知的方法来进行制备。
式IV和/或IV′的化合物通常可以用现有技术中已知的方法来获得。例如，其可以根据Jerchel等人，Chem.Ber.1956，2921-2928、WO02/044156、WO 03/099771、WO 00/42012、Curtin等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(印刷中)中所述的方法或者与其类似的方式类进行制备。
如果式IV的化合物是式IVa的化合物， 则其可以以有利的方式通过将其中R9和q的定义如上/下文所述的式VIIa的化合物 与式VIII的化合物进行反应，L8-X-Ar3-(R10)rVIII其中L8是H或金属离子，优选地是选自碱金属离子、碱土金属离子和铝离子的金属离子，尤其优选地是碱金属离子，尤其优选地是Li、Na和K，并且更优选地是H；任选地将反应产物进行分离，和将所得的式IX的反应产物转化成式IVa的化合物， 优选通过将式IV化合物的NO2-部分氢化成NH2-部分来进行转化。用于将所述NO2-部分氢化成NH2-部分的方法和反应条件在现有技术中是已知的。通常有利地在氢气气氛下在存在适宜催化剂，优选钯催化剂，例如Pd/C的情况下进行所述的氢化反应。该类氢化反应一般是在适宜的溶剂中进行的。用于氢化反应的适宜溶剂在现有技术中是已知的。适宜的溶剂有例如醇类，尤其是甲醇和乙醇以及醚类，尤其是THF、以及其混合物。所述的氢化反应通常是在约正常的压力或略微升高的压力，例如正常的压力至3巴的压力(约300kPa)下进行的。所述的氢化反应通常是在-20℃至150℃，优选地0℃至50℃的温度范围内进行的。
Ar3优选地是吡啶基。因此，式VIII的化合物优选地选自式VIIIa和VIIIb的化合物， 其中L8、X、R10和r的定义如上所述，并且尤其优选地选自式VIIIc和VIIId的化合物， 其中R10和r的定义如上所述，或其碱金属盐并且尤其是其钠或钾盐。
因此，在式IVa、VIII、VIIIa、VIIIb和IX中，桥连基X优选地是O、S、OCH2和OCH2CH2并且尤其是O。
在式VIII、VIIIa和VIIIb中，L8优选地是H或选自Na、K和Cs并且尤其优选地是H。
该反应通常有利地制得式IVaa的化合物， 其中R9、q、X、Ar3、R10和r的定义如上/下文所述。
为了获得式IVaa的化合物，有利地是使用选自式VIIa化合物的式VII的化合物， 并如上/下文所述的那样来进行反应。
因此，通过由式VIIa的化合物和式VIIIa的化合物开始，该反应优选地产生了式IVaaa的化合物， 其中R9、q、X、R10和r的定义如上/下文所述。
因此，通过由式VIIa的化合物和式VIIIb的化合物开始，该反应优选地产生了式IVaab的化合物， 其中R9、q、X、R10和r的定义如上/下文所述。
因此，通过由式VIIa的化合物和式VIIIc的化合物开始，该反应优选地产生了式IVaac的化合物， 其中R9、q、R10和r的定义如上/下文所述。
因此，通过由式VIIa的化合物和式VIIId的化合物开始，该反应优选地产生了下式的化合物， 其中R9、q、R10和r的定义如上/下文所述。
式VII和/或式VIII的一些起始材料是已知的并且优选地可以通过商业途径获得。如果其不是已知的，则其可以用本身已知的方法来进行制备。
式VII和VIII的化合物之间的反应优选地是在0℃至250℃，更优选室温至200℃，例如约120℃、约150℃或约180℃的温度下进行的。反应时间取决于各反应物和各反应温度，但是通常为30分钟至36小时，优选3小时至24小时，更优选8小时至20小时例如约10小时、约16小时或约18小时。
该反应可以在不存在溶剂的情况下进行或者优选地在存在溶剂的情况下进行，优选在各反应条件下为惰性的溶剂。用于进行所述反应的适宜惰性溶剂在现有技术中是已知的。适宜溶剂的实例有高沸点脂族烃类、高沸点芳族烃，例如甲苯、二甲苯、高沸点氯化烃类，如三氯乙烯、四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷；高沸点醚类，如乙二醇和丙二醇类；乙二醇醚类，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；或所述溶剂的混合物。优选酰胺类，尤其是二甲基甲酰胺(DMF)。
所述的反应优选地是在存在碱的情况下进行的。适宜的碱在现有技术中是已知的。优选的碱是有机碱并且尤其是无机碱。无机碱的实例有碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐和碱金属或碱土金属碳酸氢盐或碱金属或碱土金属，优选钾、钠、钙或铯与弱酸的其它盐。优选的无机碱是K2CO3、Na2CO3、MgCO3、CaCO3、NaOH和KOH，尤其优选地是K2CO3。有机碱的实例是三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。如果使用有机碱，通常优选使用沸点高于反应过程中所使用的最高反应温度的碱。
或者，如果式IV的化合物是式IVb的化合物， 其可以有利的方式通过将式VIIb的化合物， 其中R9和q的定义如上/下文所述且其中L9独立地选自L1所给出的含义并且优选地选自Hal并且尤其是Cl，
与式VIIIb的化合物进行反应来获得，L10-X-Ar3-(R10)rVIIIb其中L10是H或金属离子，优选地是金属离子，更优选地是选自碱金属离子、碱土金属离子和铝离子的金属离子，尤其优选碱金属离子，尤其优选Li、Na和K；且Ar3、R10、r和X的定义如上/下文所述；任选地将反应产物分离出来，和将所得的式IXb的反应产物 转化成式IVa的化合物，优选地通过将式IX化合物的NO2-部分氢化成NH2-部分来进行转化。用于将所述的NO2-部分氢化成NH2-部分的方法和反应条件在现有技术中是已知的。所述的氢化反应通常有利地是在氢气气氛中在存在适宜的催化剂，优选钯催化剂，例如Pd/C的情况下进行的。该类氢化反应一般是在适宜的溶剂中进行的。用于进行氢化反应的适宜溶剂在现有技术中是已知的。适宜的溶剂有例如醇类，尤其是甲醇和乙醇、醚类，尤其是THF、以及其混合物。该氢化反应一般是在约正常的压力或略微升高的压力下，例如正常压力或略微升高的压力，例如正常压力至3巴的压力(约300kPa)下进行的。该氢化反应通常是在-20℃至150℃，优选0℃至50℃的温度下进行的。
Ar3优选地是吡啶基。因此，式VIIIb的化合物优选地选自式VIIIe和VIIIf的化合物， 其中L10、X、R10和r的定义如上所述，并且尤其优选地选自式VIIIg和VIIIh，
其中R10和r的定义如上所述，并且其中M是一种碱金属离子并且尤其是钠或钾，或其相应的醇类。
因此，在式IVb、VIIIb、VIIIe、VIIIf和IXb中，桥连基X优选地是O、S、OCH2和OCH2CH2并且尤其是O。
一般而言，这种供选择的反应有利地制得了式IVbb的化合物， 其中R9、q、X、Ar3、R10和r的定义如上/下文所述。
为了获得式IVbb的化合物，有利地是使用选自式VIIbb化合物的式VIIb的化合物， 其中hal的定义如上/下文所述并且尤其是Cl，并且如上/下文所述的那样来进行该供选择的反应。
因此，通过由式VIIbb和式VIIe的化合物开始，该反应优选地产生了式IVbbe的化合物， 其中R9、q、X、R10和r的定义如上/下文所述。
因此，通过由式VIIbb的化合物和式VIIIf的化合物开始，该反应优选地产生了式IVbbf的化合物，
其中R9、q、X、R10和r的定义如上/下文所述。
因此，通过由式VIIbb的化合物和式VIIIg的化合物开始，该反应优选地产生了式IVbbg的化合物， 其中R9、q、R10和r的定义如上/下文所述。
因此，通过由式VIIb的化合物和式VIIIh的化合物开始，该反应优选地产生了式IVbbh的化合物， 其中R9、q、R10和r的定义如上/下文所述。
式VIIb和/或式VIIIb中的一些起始材料是已知的并且优选地可以通过商业途径获得。如果其不是已知的，则其可以用本身已知的方法来进行制备。
式VIIb和VIIIb的化合物之间的反应优选地是在0℃至250℃，更优选50℃至220℃，例如约90℃、约120℃、约160℃、约180℃或约200℃的温度下进行的。反应时间取决于各反应物和各反应温度，但是通常为10分钟至24小时，优选地为30分钟至12小时，更优选地为1小时至6小时例如约1.5小时、约3小时、约4小时或约5小时。
该反应可以在不存在或者存在溶剂的情况下进行，所述的溶剂优选地为在各反应条件下为惰性的溶剂。用于进行所述反应的适宜惰性溶剂在现有技术中是已知的。适宜溶剂的实例是高沸点的脂族烃类、芳族烃，例如甲苯和二甲苯、高沸点氯化烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烯、四氯乙烷、五氯乙烷和六氯乙烷；醚类，如乙醚、叔-丁基甲基醚、乙二醇和丙二醇；乙二醇醚类，如乙二醇一甲醚或一乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；腈类，如乙腈、酰胺类如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；或所述溶剂的混合物。
所述的反应优选地是在存在催化剂的情况下进行的。适宜的催化剂在现有技术中是已知的。优选具有催化活性的金属并且尤其是铜。
所述的反应优选地是通过将包含一种式VIIb的化合物和一种式VIIIb的化合物的反应混合物加热至适宜的反应温度(其优选地位于所给出温度范围的上限并且更优选地为150℃至200℃，例如约180℃)来进行的，并且优选在存在适宜的催化剂并且尤其是在存在铜的情况下进行。在该温度下的反应时间优选地为上面所给出的时间并且尤其是为1小时至5小时，例如约3小时。然后，优选地将该反应混合物冷却至所给出的温度范围的下限，更优选将其冷却至50℃至150℃，例如约90℃。然后，优选地向其中加入适宜的溶剂(优选叔-丁基甲基醚)并优选将该反应混合物在大约相同的温度下再保留一段时间，优选30分钟至2小时并且更优选约1小时。
与选择的反应途径无关，在许多情况中向一种或多种上述化合物中引入残基R7、R8、R9和/或R10，或者，如果该化合物已经包含了一个或多个残基R7、R8、R9和/或R10的话，向所述的化合物中引入另外的残基R7、R8、R9和/或R10是可能的或者甚至是切实可行的。引入另外的残基可以很容易地通过本领域已知的方法并且特别是通过芳香取代，例如亲核芳香取代或亲电子芳香取代来进行。例如，在含有Ar1(其中Ar1包含一个或多个卤素并且优选氟取代基)的化合物中，一个或多个卤素/氟取代基可以很容易地被羟基、巯基和/或氨基取代的烃类和/或化合物H-R7以及其金属盐所取代。
另一方面，在很多情况下，将一个或多个残基R7、R8、R9和/或R10修饰或衍生化为与原始存在的残基不同的残基R7、R8、R9和/或R10是可能的或者甚至是切实可行的。例如，CH3-基可被氧化为醛基或羧酸基，含硫原子的基团，例如S-烷基或S-芳基可分别被氧化为SO2-烷基或SO2-芳基，羧酸基可被衍生化为羧酸酯基或羧酸酰胺基并且羧酸酯基或羧酸酰胺基可被水解为相应的羧酸基。进行所述修饰或衍生化的方法是本领域已知的，例如可得自Houben-Weyl的“有机化学的方法”中。
这里所述的每个反应步骤都可以任选地接着进行一个或多个后处理步骤和/或分离步骤。适宜的该类步骤是本领域已知的，例如可由标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学的方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中得知。该类步骤的实例非限制性地包括蒸发溶剂、蒸馏、结晶、分级结晶、萃取步骤、洗涤步骤、消化步骤、过滤步骤、色谱法、HPLC色谱法和干燥步骤，尤其是真空干燥步骤和/或升温干燥步骤。
可用酸将式I的碱转化为相应的酸加成盐，例如通过在惰性溶剂，如乙醇中，将等当量的碱和酸反应，然后蒸发来进行转化。该反应中适宜的酸特别是那些可获得生理上可接受的盐的酸。因此，可使用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸和氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，还可以使用有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷甲酸、对-甲苯磺酸、乙醇酸、扑酸、氯苯氧乙酸、天门冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对氯苯氧异丁酸、环己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸酯、萘单-和-二磺酸或月桂基硫酸。与生理上不能接受的酸形成的盐，例如苦味酸盐可用于式I化合物的分离和/或纯化。另一方面，可用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将式I化合物转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐或转化为相应的铵盐。适宜的盐还有被取代的铵盐，例如二甲基-、二乙基-和二异丙基-铵盐，单乙醇-、二乙醇-和二异丙醇铵盐，环己基-和二环己基铵盐，二苄基乙二铵盐，还有，例如，与精氨酸或赖氨酸形成的盐。
另一方面，如果需要，可使用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)将式I的游离碱从其盐中释放出来。
本发明涉及用作药物的式I的化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物。
本发明还涉及用作激酶抑制剂的式I的化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物。
此外，本发明还涉及式I的化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物用于制备药物组合物和/或药物制剂，特别是通过非化学途径来进行制备药物组合物和/或药物制剂的应用。在这种情况中，可以将本发明的一种或多种化合物与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起和如果需要的话，与一种或多种其它活性成分一起转化为适宜的剂型。
本发明还涉及一种或多种选自游离碱形式的式I的化合物、式I化合物的溶剂化物、式I化合物的盐的本发明的化合物用于制备药物组合物和/或药物制剂，特别是通过非化学途径来制备药物组合物和/或药物制剂的应用。一般来说，制备药物组合物和/或药物制剂的非化学途径包括在本领域已知的可以将一种或多种本发明的化合物转化为适于给药于需要这种治疗的患者的剂型的适宜机械装置上进行的一些加工步骤。将一种或多种本发明的化合物转化为所述剂型的转化通常包括加入一种或多种选自载体、赋形剂、助剂和非本发明化合物的药物活性成分的化合物。适宜的加工步骤非限制性地包括合并、研磨、混合、制粒、溶解、分散、匀化、铸模和/或压制各个活性的和非活性成分。在这方面，活性成分优选地为至少一种本发明化合物和一种或多种非本发明化合物的其它化合物，所述的其它化合物表现出有价值的药学性质，优选非这里所公开的本发明化合物的药学活性剂。
制备药物组合物和/或药物制剂的方法优选包括一个或多个选自合并、研磨、混合、制粒、溶解、分散、匀化和/或压制的加工步骤。优选用所述的一个或多个加工步骤对可形成本发明优选的药物组合物和/或药物制剂的一种或多种成分进行加工。甚至更优选地，所述加工步骤对形成药物组合物和/或药物制剂的两种或两种以上成分进行加工，所述成分包括一种或多种本发明的化合物和，另外的一种或多种化合物，优选选自非本发明化合物的活性成分、赋形剂、助剂、辅料和载体。进行所述加工步骤的机械装置在本领域是已知的，例如参见Ullmann的《Encyclopedia of IndustrialChemistry》，第5版。
优选将一种或多种本发明的化合物与至少一种选自赋形剂、助剂、辅料和载体，特别是固体、液体和/或半液体赋形剂、助剂、辅料和载体的化合物和如果需要的话，与一种或多种其它活性成分一起转化为合适的剂型。
适宜的剂型非限制性地包括片剂、胶囊、半固体、栓剂、气雾剂，其可以按照本领域已知的方法，例如按下列方法来进行制备片剂混合活性成分和助剂，将所述混合物压制成片剂(直接压片)，任选地在压片前将部分混合物制粒。
胶囊混合活性成分和助剂，获得可流动粉末，任选地将该粉末制粒，将粉末/颗粒填充到开口的胶囊中，将胶囊扣合。
半固体制剂(油膏、凝胶、乳膏)将活性成分溶解/分散在水或脂肪载体中；然后将水/脂肪相与补充的脂肪或水相混合，匀化(仅仅对乳膏)。
栓剂(直肠和阴道)将活性成分溶解/分散在通过加热液化的载体材料中(直肠载体材料通常是蜡；阴道载体通常是胶凝剂的加热溶液)，将混合物注入栓剂模中，冷却并从栓剂模中取出栓剂。
气雾剂将活性成分分散/溶解在抛射剂中，再将所述混合物灌装在喷雾器中。
因此，本发明涉及含有至少一种式I的化合物和/或其一种生理可接受的盐和/或溶剂化物的药物组合物和/或药物制剂。
本发明的药物组合物和/或药物制剂优选地包含治疗有效量的一种或多种本发明的化合物。所述的一种或多种本发明化合物的治疗有效量对技术人员来说是已知的或者易于通过本领域已知的常规方法来确定。例如，可将本发明化合物以类似于其它可有效作为raf-激酶抑制剂的化合物的方式，尤其是以类似于WO 0042012(Bayer)中所述化合物的方式给予患者。一般来说，每个剂量单位合适的治疗有效剂量在0.0005mg到1000mg之间，优选地为0.005mg至500mg，并且尤其是为0.5至100mg。其日剂量优选地大于0.001mg，更优选地大于0.01mg，甚至更优选地大于0.1mg、并且尤其是大于1.0mg，例如大于2.0mg，大于5mg，大于10mg，大于20mg，大于50mg或大于100mg，并且优选地小于1500mg，更优选地小于750mg，甚至更优选地小于500mg，例如小于400mg，小于250mg，小于150mg，小于100mg，小于50mg或小于10mg。
然而，各个患者的具体剂量取决于多种因素，例如，所使用具体化合物的功效、年龄、体重、健康的总体状况、性别、饮食种类、给药时间和途径、排泄速度、给药的种类和给药剂型、药物组合和治疗所涉及的特定疾病的严重程度。各个患者的具体有效治疗剂量易于通过常规试验来确定，例如可以由建议或参与治疗的医生或医师来决定。
然而，各个患者的具体剂量取决于各种因素，例如所使用具体化合物的功效、年龄、体重、健康的总体状况、饮食、给药时间和方法、排泄速度、药物组合和被治疗具体疾病的严重程度。优选非胃肠道给药。特别优选口服给药。
这些组合物和/或制剂可用作人或兽医药物。合适的赋形剂是适于肠道(例如口服)、非胃肠道或局部给药并且不与所述新化合物反应的有机或无机物物质，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉或凡士林。尤其适于口服给药的合适剂型的实例有片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉剂、颗粒、糖浆、果汁或滴剂。尤其适于直肠给药的合适剂型的实例是栓剂，尤其适于非胃肠道给药的合适剂型的其它实例是溶液，优选油溶液或水溶液，还有混悬液、乳液或植入剂，适于局部给药的剂型有例如油膏、乳膏或粉剂。所述新化合物也可以被冷冻干燥并将所得的冻干物例如用于制备注射剂。所述组合物和/或制剂可被灭菌和/或含有助剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、色素和矫味剂和/或一种或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
对于吸入喷雾给药而言，可以使用其中活性成分溶于或者悬浮于抛射剂气体或抛射剂气体混合物(例如CO2或氯氟烃类)中的喷雾剂。这里的活性成分有利地是以微粉化形式被使用的，在这种情况中，可以存在一种或多种另外的生理可接受的溶剂，例如乙醇。吸入溶液可以借助常规吸入器进行给药。
式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物可被用于对抗一种或多种疾病，例如过敏疾病、牛皮癣和其它皮肤疾病，尤其是黑素瘤、自身免疫性疾病，例如，风湿性关节炎、多发性硬化病、克罗恩氏病、糖尿病或溃疡性结肠炎。
一般来说，本发明的物质优选以每个剂量单位相当于1-500mg，特别是相当于5-100mg化合物洛利普兰的剂量给药。日剂量优选地为约0.02-10mg/kg体重。然而，对于各个患者的具体剂量取决于各种因素，例如所使用具体化合物的功效、年龄、体重、健康的总体状况、饮食、给药时间和方法、排泄速度、药物联合和被治疗的具体疾病的严重程度。优选口服给药。
权利要求1所述的式I的化合物和/或其生理上可接受的盐也可用于由血管生成维持或发展的病程中，特别是肿瘤、再狭窄、糖尿病性视网膜病、黄斑变性疾病或类风湿性关节炎。
技术人员很容易理解，剂量水平可以根据具体化合物的功能、症状的严重程度和个体对副作用的敏感性来改变。某些具体化合物的作用比其它更强。本领域技术人员易于通过各种方法来确定所给化合物的优选剂量。优选的方法是测量所给化合物的生理效力。
对于主题方法中的应用而言，可以将主题化合物与不同于本发明化合物的药物活性剂，特别是其它抗转移、抗肿瘤或抗血管生成剂一起配制。感兴趣的血管抑制化合物包括血管抑素、enclostatin、胶原α(XV)羧基端肽等。感兴趣的细胞毒和抑制细胞生长的活性剂包括阿霉素、aleran、Ara-C、BICNU、白消安、CNNU、顺铂、环磷酰胺、柔红霉素、DTIC、5-FU、羟基脲、ifosfamicle、异环磷酰胺、甲氨蝶呤、光辉霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、氮介、硫酸长春碱制剂(velban)、长春新碱、长春碱、VP-16、卡铂、氟达拉滨、吉西他滨、伊达比星、伊立替康、克拉立平(leustatin)、长春瑞滨(navelbine)、紫杉醇、多烯紫杉醇(taxotere)、托泊替康(topotecan)等。
本发明化合物优选地在体内异种移植物肿瘤模型中表现出抗增殖作用。主题化合物可以被给予患有过度增殖疾病的个体，例如，来抑制肿瘤生长、减少与淋巴增殖疾病相关的炎症、抑制由于组织修复等引起的移植排斥或神经损伤等。本发明化合物可用于预防或治疗目的。这里所用的术语“治疗”还优选地指疾病的预防和已存在疾病的治疗。对增殖的预防是通过在发展为明显疾病之前给予主题化合物来完成的，例如，防止肿瘤的再生长、防止转移癌生长、减少与心血管手术相关的再狭窄等。另外，所述化合物还可通过稳定或改善患者的临床症状而用于治疗正在发生的疾病。
宿主或患者可以是任何哺乳动物，例如，灵长类动物，特别是人；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔子；马、牛、犬、猫等。可用于实验研究的动物模型是令人感兴趣的，其提供了一种治疗人类疾病的模型。
特定细胞对主题化合物处理的敏感性可通过体外试验来确定。典型地是将细胞培养物与各种浓度的主题化合物混合一段时间，该时间足以允许活性剂诱导细胞死亡或抑制转移，通常约为1小时到一周。为了进行体外试验，可以使用来自活组织样品的培养细胞。然后对处理后剩余的活细胞进行计数。
剂量随着所用的具体化合物、特定的疾病、患者的状况等而改变。一般来说，治疗剂量将足以明显减少靶组织中不需要的细胞群，同时维持患者的生命。治疗通常会持续到有明显的减少为止，例如，细胞数量减少至少约50％，并且可以一直治疗到在身体中基本上检测不到不需要的细胞。
本发明化合物优选地被给予人或者非人动物，更优选地被给予哺乳动物并且尤其是人。
还发现可用所述化合物来特异性抑制由蛋白激酶介导的信号转导途径。蛋白激酶参与对细胞外信号产生响应和细胞周期检查点等重要的细胞活动的信号传导途径。特异性蛋白激酶的抑制提供了在这些信号转导途径中进行干涉的方法，例如阻断细胞外信号的作用，从细胞周期检查点释放细胞等。蛋白激酶活性的缺陷与各种病理学或临床情况有关，其中有由蛋白激酶介导的信号转导缺陷。该类情况包括与细胞周期调节或对细胞外信号响应缺陷有关的病症，例如免疫疾病、自身免疫和免疫缺陷疾病；过度增殖疾病，其包括牛皮癣、关节炎、炎症、子宫内膜异位、疤痕、癌症等。本发明化合物具有抑制纯化的蛋白激酶，优选这里所讨论的激酶，并且尤其是选自raf-激酶、Tie-激酶、PDGFR-激酶和VEGFR-激酶的激酶的活性，例如，在存在所述化合物的情况下特定底物的磷酸化减少。本发明化合物也可用作研究信号转导或本申请中所列任何临床疾病的试剂。
有许多与细胞增殖失调相关的疾病。感兴趣的情况非限制性地包括下列情况。本发明的化合物可用于治疗有平滑肌细胞的增殖和/或转移、和/或炎性细胞进入血管的内膜层，从而导致有限的血流通过血管的各种疾病，例如新内膜闭塞损害。感兴趣的闭塞性血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后移植的冠状血管疾病、血管移植狭窄、周围吻合术修复移植狭窄、血管成形术或支架放置后的再狭窄等。
通过给予本发明的化合物可使有过度增殖和组织重构或修复或再生组织的疾病，例如，子宫、睾丸和卵巢癌、子宫内膜异位、子宫颈鳞状和腺状表皮细胞癌等在细胞数量上减少。也对神经细胞的生长和增殖有影响。
肿瘤细胞的特征在于不受控制的生长、侵犯周围组织和转移扩散到远处部位。生长和扩充不但需要增殖的能力，也需要下调细胞死亡(细胞凋亡)和激活血管生成以产生肿瘤新血管的能力。
可治疗的肿瘤包括癌，例如结肠癌、十二指肠癌、前列腺癌、乳房癌、黑素瘤、导管癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、子宫内膜癌、胃癌、发育不良的口腔粘膜、息肉病、侵害性口腔癌、非小细胞肺癌、过渡的和鳞状细胞泌尿器癌等；神经恶性肿瘤；例如神经胞质瘤(neuroplastoma)、神经胶质瘤等；血液恶性肿瘤如儿童急性白血病、非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin′slymphomas)、慢性淋巴细胞性白血病、恶性的皮肤T-细胞病、蕈状霉菌病、非-MF皮肤T-细胞-淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病、T-细胞富含的皮肤淋巴增生、大疱性类天疱疮、盘状红斑狼疮、扁平苔癣等。
神经组织的肿瘤是特别感兴趣的，例如神经胶质瘤、神经瘤等。某些特别感兴趣的癌包括乳癌，它是主要的腺癌亚型。原位导管瘤是非侵害乳癌的最常见类型。在DCIS(原位导管瘤)中，恶性细胞不经管壁转移到乳房的脂肪组织中。渗透(或侵入)的导管癌(IDC)通过管壁转移并侵入乳房的脂肪组织。渗透(或侵入)的小叶癌(ILC)类似于IDC，具有转移到身体其它部位的能力。大约10％到15％的侵入性乳腺癌是侵入性小叶癌。
同样感兴趣的还有非小细胞肺癌。非小细胞肺癌(NSCLC)由三种常见的肺癌亚型构成。表皮状癌(也称作鳞状细胞癌)通常在一个较大的支气管中开始并且生长相对较慢。这些肿瘤的大小可以从非常小到非常大。腺瘤开始在肺的外表面生长并且可在大小和生长速度上发生变化。某些缓慢生长的腺癌被称为肺泡细胞癌。大细胞癌开始于肺表面附近，生长迅速并且在诊断出来时通常已经生长得相当大。其它不常见的肺癌形式是良性肿瘤、圆柱瘤、粘膜表皮样瘤和恶性间皮瘤。
黑素瘤是一种黑素细胞的恶性肿瘤。尽管大多数黑素瘤出现在皮肤上，但也可能出现在神经脊细胞迁移的粘膜表面或其它部位。黑素瘤主要发生在成人当中，并且超过一半的病例明显出现在皮肤的常见区域。预后受临床和组织学因素以及损伤的解剖部位的影响。黑素瘤侵入的厚度和/或水平、有丝分裂指数、肿瘤渗透的淋巴细胞以及原发部位的溃疡或出血也影响预后。临床分期基于肿瘤是否扩散到整个淋巴结或远处部位。对于临床上确定为原发部位的疾病而言，黑素瘤的侵入部位越厚和越深，淋巴结转移的机会越高并且预后越坏。黑素瘤可通过局部外延(经淋巴腺)和/或通过血液途径向远处部位扩散。转移可涉及任何器官，但肺和肝是常见部位。
其它感兴趣的过度增殖疾病涉及表皮过度增殖、组织重构和修复。例如，牛皮癣的慢性皮肤炎症与增生的表皮角质化细胞以及渗透的单核细胞，包括CD4+记忆T细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞相关。
免疫细胞增殖与多种自身免疫性疾病和淋巴增殖疾病相关。感兴趣的疾病包括多发性硬化、类风湿性关节炎和胰岛素依赖性糖尿病。证据表明细胞凋亡异常在系统性红斑狼疮(SLE)发病机理中起部分作用。其它淋巴增殖疾病还有淋巴细胞凋亡遗传病(其是自身免疫淋巴增殖综合征)以及各种白血病和淋巴瘤。对环境和食物的过敏综合征以及炎性肠疾病也可以通过本发明化合物来减轻。
令人吃惊的是，已经发现本发明的二芳基脲衍生物能够与信号转导途径，尤其是这里所述的信号转导途径并且优选Tie-2、VEGFR-2和/或raf-激酶信号转导途径进行相互作用。本发明的二芳基脲衍生物优选地表现出有利的生物学活性，这种活性可用本领域已知的方法，例如基于酶的试验容易地证明。合适的试验方法是本领域已知的，例如来自本文所引证的文章和所述文章中引证的文献中或可以以对该类方式进行了改进和/或与其类似的方式进行。在这些基于酶的试验中，本发明的二芳基脲衍生物表现出一种作用，优选地表现出调节作用并且尤其是抑制作用，这种作用一般通过合适范围内的IC50值来证明，其IC50值优选地在微摩尔范围并且更优选地在纳摩尔范围内。
通常，如果表明本发明的化合物对一种或者多种激酶，优选对一种或者多种raf-激酶有作用(在以IC50-值测定时，其优选地位于100μmol或以下，优选10μmol或以下，更优选在3μmol或以下，甚至更优选在1μmol或以下的范围内并且最优选地位于纳摩尔范围内)，则其被看作是本发明的适宜的激酶调节剂并且尤其是适宜的激酶抑制剂。对于本发明的应用而言尤其优选的是上/下文定义的激酶抑制剂，在以IC50-值进行测定时，其对一种或多种激酶，优选这里所述的激酶，更优选包括Tie-2、VEGFR-2和/或raf-激酶在内的一种或多种激酶表现出范围为0.5μmol或以下并且优选0.1μmol或以下的活性。在许多情况下，位于所给范围较低一端的IC50-值是有利的，并且在某些情况中，十分需要IC50-值尽可能小，但位于上文给定的上限和0.0001μmol、0.001μmol、0.01μmol或者甚至高于0.1μmol的下限之间的IC50-值就足以表明其具有所需的药物活性。然而，所测得的活性可能随各自的试验系统或所选择的试验方法而发生变化。
或者，可以在体外试验，如体外增殖试验或体外生长试验中容易地证明本发明化合物有利的生物学活性。适宜的体外试验在现有技术中是已知的，例如可得自这里所列举的文献以及这些文献中所引用的参考资料或者可以如下所述的那样来进行，或者可以以与其相似的方式来展开和/或进行。
作为体外生长试验的一个实例，可在标准的增殖试验，例如在塑料上进行的贴壁依赖性生长或者在柔软琼脂中进行的贴壁非依赖性生长中使用包含突变的K-ras基因的人肿瘤细胞系，例如HCT116、DLD-1或MiaPaCa。人肿瘤细胞系可以通过商业途径获得，例如可得自ATCC(Rockville MD)，并且可以用现有技术中已知的方法对其进行培养，例如在具有10％热灭活的胎牛血清和200mM谷酰胺的RPMI中进行培养。细胞培养基、胎牛血清和添加剂都可以通过商业途径获得，例如可得自Invitrogen/Gibco/BRL(Karlsruhe，德国)和/或QRH Biosciences(Lenexa，KS)。在贴壁依赖性生长的标准增殖试验中，可以将3×103个细胞接种到96-孔组织培养板中并使其在例如37℃下在5％CO2恒温箱中连接一整夜。用培养基滴定制备一系列化合物稀释物并将其加入到96孔细胞培养物中。使这些细胞生长例如1至5天，通常在所述生长期约一半的时间时加入包含化合物的新鲜培养基，例如如果细胞生长5天，则在第3天时加入。可以用现有技术中已知的方法对细胞的增殖进行监测，如可以测量代谢活性，例如通过采用标准ELISA板式读数器在OD 490/560下进行测量的标准XTT比色测定(Boehringer Mannheim)来进行测定，该测定测量了在用1μCu3H-胸腺嘧啶核苷培养8小时后混入到DNA中的3H-胸腺嘧啶核苷，用细胞收集器将细胞收集到玻璃纤维垫上并用闪烁计数器测量3H-胸腺嘧啶核苷的混入情况，或者可以用染色技术如结晶紫染色来进行测定。其它适宜的细胞试验系统在现有技术中是已知的。
或者，对于贴壁非依赖性细胞生长而言，可以将细胞以1×103至3×103的数量涂在位于例如24-孔组织培养板中的包含0.4％Seaplaque琼脂糖的RPMI完全培养基中，其下方是仅包含0.64％琼脂的RPMI完全培养基底层。可以向这些孔中加入完全培养基和一系列化合物稀释物并将其例如在37℃下在5％CO2恒温箱中培养足够的时间，例如10-14天，优选地重复加入包含化合物的新鲜培养基，通常以3-4天的时间间隔重复加入。可以对菌落形成和总细胞质量进行监测，可以根据现有技术中已知的方法来对平均菌落大小和菌落数进行定量，例如可以用照相技术和相片分析软件来对其进行定量。照相技术和相片分析软件的例子为Image Pro Plus或media Cybernetics。
还可以在其它适宜的试验系统例如下面所述的试验系统中证实本发明化合物的有利性质。本发明的化合物在一种或多种所述的试验系统中优选地表现出抑制活性。适宜的试验是文献中已知的并且本领域技术人员可以容易地实施(见例如Dhanabal等人，Cancer Res.59189-197；Xin等人，J.Biol. Chem.2749116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.184435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol. 38237-248；Gimbrone等人，J.Natl.Cancer Inst.52413-427；Nicosia等人，In Vitro 18538-549)。
用下面所述的试验对实施例中所述的本发明的化合物进行试验，结果发现其具有激酶抑制活性。其它试验是文献中已知的并且本领域技术人员可以容易地实施(见，例如，Dhanabal等人，Cancer Res.59189-197；Xin等人，J.Biol. Chem.2749116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.184435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol. 38237-248；Gimbrone等人，J.Natl.Cancer Inst.52413-427；Nicosia等人，In Vitro 18538-549)。
VEGF受体激酶试验通过测量混入到4∶1聚谷氨酸/酪氨酸底物(pEY)中的放射标记的磷酸根来测量VEGF受体激酶活性。将被磷酸化的pEY产物捕获到滤膜上并通过闪烁计数来对混入的放射标记的磷酸根进行定量。
材料VEGF受体激酶将人KDR(Terman，B.I.等人，Oncogene(1991)第6卷，第1677-1683页)和Flt-1(Shibuya，M.等人，Oncogene(1990)第5卷，第519-524页)的细胞内酪氨酸激酶结构域克隆为谷胱甘肽S-转移酶(GST)基因融合蛋白。其是通过将所述的KDR激酶的胞质结构域克隆为位于GST基因羧基末端的融合框来完成的。用杆状病毒表达载体(pAcG2T，Pharmingen)将适宜的重组GST-激酶结构域融合蛋白表达在草地夜蛾(Spodopterafrugiperda)(Sf21)昆虫细胞(Invitrogen)中。
溶解缓冲液50mM Tris pH 7.4，0.5M NaCl，5mM DTT，1mM EDTA，0.5％triton X-100，10％甘油，亮肽素、胃酶抑素和抑肽酶各10mg/ml，以及1mM苯基甲磺酰氟(都得自Sigma)。
洗涤缓冲液50mM Tris pH 7.4，0.5M NaCl，5mM DTT，1mM EDTA，0.05％triton X-100，10％甘油，亮肽素、胃酶抑素和抑肽酶各10mg/ml，以及1mM苯基甲磺酰氟。
透析缓冲液50mM Tris pH 7.4，0.5M NaCl，5mM DTT，1mM EDTA，0.05％triton X-100，50％甘油，亮肽素、胃酶抑素和抑肽酶各10mg/ml，以及1mM苯基甲磺酰氟。
10×反应缓冲液200mM Tris，pH 7.4，1.0M NaCl，50mM MnCl2，10mM DTT和5mg/ml牛血清白蛋白[BSA](Sigma)。
酶稀释缓冲液50mM Tris，pH 7.4，0.1M NaCl，1mM DTT，10％甘油，100mg/mlBSA。
10×底物750μg/ml聚(谷氨酸/酪氨酸；4∶1)(Sigma)。
终止溶液30％三氯乙酸，0.2M焦磷酸钠(都得自Fisher)。
洗涤溶液15％三氯乙酸，0.2M焦磷酸钠。
滤板微孔#MAFC NOB，GF/C玻璃纤维96孔板。
方法A-蛋白纯化1.将Sf21细胞用重组病毒以5个病毒颗粒/细胞的感染复数进行感染并使其在27℃下生长48小时。
2.所有的步骤都是在4℃下进行的。通过在1000×g离心和在4℃下用1/10体积的溶解缓冲液溶解30分钟，然后在100,000×g下离心1小时来收获被感染的细胞。然后，使上清液通过一根用溶解缓冲液平衡的谷胱甘肽琼脂糖(Sepharose)柱(Pharmacia)并用5体积相同的缓冲液，然后用5体积洗涤缓冲液对该柱进行洗涤。用洗涤缓冲液/10mM还原型谷胱甘肽(Sigma)对重组的GST-KDR蛋白进行洗脱并用透析缓冲液对其进行透析。方法B-VEGF受体激酶试验1.向该试验中加入5μl位于50％DMSO中的抑制剂或对照。
2.加入35μl包含5μl 10×反应缓冲液、5μl 25mM ATP/10μCi[33P]ATP(Amersham)和5μl 10×底物的反应混合物。
3.通过加入10μl位于酶稀释缓冲液中的KDR(25nM)来开始所述的反应。
4.混合并将其在室温下培养15分钟。
5.通过加入50μl终止溶液来终止该反应。
6.在4℃下培养15分钟。
7.将90μl等分试样转移到滤板上。
8.吸出并用洗涤溶液洗涤3次。
9.加入30μl闪烁合剂，将板密封并在Wallace Microbeta闪烁计数器上对其进行计数。
人脐带静脉内皮细胞致有丝分裂试验介导对生长因子的致有丝分裂响应的VEGF受体的表达主要局限于血管内皮细胞上。作为对VEGF处理的响应，培养物中的人脐带静脉内皮细胞(HUVEC)增殖并且可被用作对KDR激酶抑制剂对VEGF刺激的影响进行定量的试验系统。在所述的试验中，在加入VEGF或碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)前2小时，将静止的HUVEC单层用载体或试验化合物进行处理。通过测量混入到细胞DNA中的[3H]胸腺嘧啶核苷来测定对VEGF或bFGF的致有丝分裂响应。
材料HUVEC原代培养分离物形式的冷冻HUVEC得自Clonetics Corp。将细胞维持在内皮生长培养基(EGM；Clonetics)中并在第3-7代时将其用于致有丝分裂试验。
培养板NUNCLON 96-孔聚苯乙烯组织培养板(NUNC#167008)。
试验培养基包含1g/ml葡萄糖的Dulbecco′s改良的Eagle′s培养基(低-葡萄糖DMEM；Mediatech)加10％(v/v)胎牛血清(Clonetics)。
试验化合物用100％二甲基亚砜(DMSO)将试验化合物的工作储备液连续稀释至高于其所需的终浓度400倍。最后，在临加入到细胞中之前用试验培养基将其稀释至1×浓度。
10×生长因子人VEGF 165(500ng/ml；R&D Systems)和bFGF(10ng/ml；R&DSystems)的溶液是在试验培养基中进行制备的。
10×[3H]胸腺嘧啶核苷用低-葡萄糖DMEM将[甲基-3H]胸腺嘧啶核苷(20Ci/mmol；Dupont-NEN)稀释至80μCi/ml。
细胞洗涤培养基包含1mg/ml牛血清白蛋白(Boehringer-Mannheim)的Hank′s平衡盐溶液(Mediatech)。
细胞溶解溶液1N NaOH，2％(w/v)Na2CO3。
方法1通过胰酶消化来收获被维持在EGM中的HUVEC单层并将其以4000个细胞/100μl试验培养基/孔的密度涂在96-孔板中。在37℃下在包含5％CO2的潮湿气氛中将细胞生长抑制24小时。
方法2将生长抑制培养基代之以100μl包含载体(0.25％[v/v]DMSO)或所需终浓度的试验化合物的试验培养基。所有的测定都是一式三份地进行的。然后，将细胞在37℃/5％CO2下培养2小时以使得试验化合物进入到细胞中。
方法3在预处理2-小时后，通过加入10μl/孔试验培养基、10×VEGF溶液或10×bFGF溶液来对细胞进行刺激。然后，将这些细胞在37℃/5％ CO2下进行培养。
方法4在存在生长因子的情况下培养24小时后，向其中加入10×[3H]胸腺嘧啶核苷(10μl/孔)。
方法5在加入[3H]胸腺嘧啶核苷后3天，通过抽吸除去培养基，将细胞用细胞洗涤培养基(400μl/孔，然后200μl/孔)洗涤2次。然后，通过加入细胞溶解溶液(100μl/孔)并将其加温至37℃加热30分钟来对该进行了洗涤的粘连细胞进行溶解。将细胞溶解产物转移到包含150μl水的7ml闪烁玻璃小瓶中。加入闪烁合剂(5ml/瓶)，并用液体闪烁光谱学来测定与细胞有关的放射性。
根据这些试验，式I的化合物优选地是VEGF的抑制剂并且因此适用于抑制血管发生，如可用于治疗眼睛疾病，例如糖尿病性视网膜病，和用于治疗癌，例如实体瘤。本发明的化合物优选地以0.01-5.0μM的IC50值抑制了VEGF-刺激的培养物中人血管内皮细胞的有丝分裂。这些化合物优选地还对相关的酪氨酸激酶(例如FGFR1和Src族；对于Src激酶和VEGFR激酶之间的关系而言，见Eliceiri等人，Molecular Cell，第4卷，第915-924页，1999年12月)表现出选择性。
TIE-2酶试验(TIE2-E)该TIE-2酶试验使用LANCE法(Wallac)和GST-TIE2，人TIE2细胞内结构域的杆状病毒表达的重组构建体(氨基酸762-1104，GenBankAccession#L06139)，GST封端)。该方法测量了纯化的酶催化γ-磷酸根从ATP转移到生物素化的合成肽，D1-15(生物素-C6-LEARLVAYEGWVAGKKK酰胺)的酪氨酸残基上的能力。用下面的方法来探测这种肽磷酸化作用对于酶预活化而言，将GST-TIE2在室温下与2mM ATP、5mM MgCl2和12.5mM DTT一起在22.5mM HEPES缓冲液(pH7.4)中培养30分钟。将被预活化的GST-TIE2在室温下在96孔板中与1μM D1-15肽、80uM ATP、10mM MgCl2、0.1mg/ml BSA和试验化合物(由10mM的DMSO储备液稀释获得，DMSO终浓度为2.4％)一起在1mM HEPES(pH7.4)中培养30分钟。通过加入EDTA(终浓度为45mM)来终止该反应。然后，分别以17μg/孔和2.1μg/孔的终浓度加入链霉素抗生物素连接的-APC(别藻蓝蛋白，分子探针)和铕-标记的抗-磷酰化酪氨酸抗体(Wallac)。用ARVO多标记计数器(例如Wallac Berthold日本)来测量APC信号。相对于空白对照孔来计算活性的抑制百分比。抑制50％活性的试验化合物浓度(IC50)是用非线性回归(Levernberg-Marquardt)和方程，y＝Vmax(1-x/(K+x))+Y2内推得到的，其中“K”等于IC50。然后，优选地将该IC50值转化成pIC50值，即以摩尔浓度为单位的-log IC50。
这里所讨论的信号转导途径与许多病症有关。因此，通过干扰一种或多种所述的信号转导途径，本发明的二芳基脲衍生物可用于预防和/或治疗依赖于所述信号转导途径的病症。
本发明的化合物优选地是激酶调节剂并且更优选地是激酶抑制剂。本发明的化合物更优选地是激酶，优选选自丝氨酸/苏氨酸激酶和受体酪氨酸激酶的激酶的调节剂并且尤其是抑制剂。
根据本发明，受体酪氨酸激酶优选地选自Tie-激酶、VEGFR-激酶和PDGFR-激酶。
根据本发明，丝氨酸/苏氨酸激酶优选地选自raf-激酶、SAPK-激酶和p38-激酶。
根据本发明，激酶非限制性地包括一种或多种Raf-激酶、一种或多种Tie-激酶、一种或多种VEGFR-激酶、一种或多种PDGFR-激酶、p38-激酶和/或SAPK2α。
就此而言，Raf-激酶优选地包括A-Raf、B-Raf和c-Raf1或者由A-Raf、B-Raf和c-Raf1组成。
就此而言，Tie-激酶优选地包括Tie-2激酶或者由Tie-2激酶组成。
就此而言，VEGFR-激酶优选地包括VEGFR-2激酶或者由VEGFR-2激酶组成。
因此，本发明的化合物优选地是一种或多种选自A-Raf、B-Raf、c-Raf1、Tie-1、Tie-2、Tie-3、PDGFR、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、p38-激酶和Ltk-激酶的激酶的调节剂并且更优选地是抑制剂。
本发明的化合物更优选地是双重特异性或寡特异性的调节剂并且更优选地是两种或多种，优选二、三或四种选自A-Raf、B-Raf、c-Raf1、Tie-1、Tie-2、Tie-3、PDGFR、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、p38-激酶和Ltk-激酶，更优选地选自Tie-2、PDGFR、VEGFR-2和p38-激酶并且尤其是选自Tie-2、PDGFR和VEGFR-2的激酶的抑制剂。
本发明的化合物甚至更优选地是十分有效的和/或特异性的Tie-2、VEGFR-2和/或PDGFR激酶的抑制剂。
本发明的化合物尤其优选地是十分有效的和/或特异性的Tie-2和VEGFR-2激酶二者的抑制剂。
由于本发明化合物的激酶调节或抑制特性，本发明的化合物优选地与一种或多种信号转导途径、优选细胞信号转导途径相互作用，并且优选通过下调或抑制所述信号转导途径来产生相互作用。该类信号转导途径的实例非限制性地包括raf-激酶途径、Tie-激酶途径、VEGFR-激酶途径、PDGFR-激酶途径、p38-激酶途径、SAPK2α途径和/或Ras-途径。
raf-激酶途径的调节在许多癌性和非癌性病症，优选在癌性病症如皮肤病学肿瘤、血液学肿瘤、肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、头癌、颈癌、食管癌、淋巴瘤、卵巢癌、子宫癌和/或前列腺癌中起重要的作用。raf-激酶途径的调节在表现出raf-激酶依赖性信号转导途径的组成活化的许多类型的癌症，如黑素瘤、直肠结肠癌、肺癌、脑癌、胰腺癌、乳癌、妇科癌、卵巢癌、甲状腺癌、慢性白血病和急性白血病、膀胱癌、肝癌和/或肾癌中起着更加重要的作用。raf-激酶途径的调节在感染性疾病，优选上/下文所述的感染性疾病并且尤其是在幽门螺旋杆菌感染，如消化性溃疡病期间的幽门螺旋杆菌感染中也起着重要的作用。
Tie-2-激酶途径的调节在许多癌性和非癌性病症，优选癌性病症，尤其是特征为与新血管形成和/或血管渗透性有关的发病区域内的细胞增殖的病症中起着重要的作用；该类病症优选地包括血管增殖性病症，包括关节炎和再狭窄；纤维变性病症，包括肝硬化和动脉粥样硬化；肾小球膜细胞增殖性病症，包括肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管病综合征、器官移植排斥和肾小球病；和代谢病症，包括牛皮癣、糖尿病、慢性伤口愈合、炎症和神经变性疾病。
上/下文所述的一种或多种信号转导途径并且尤其是VEGFR-激酶途径在血管发生中起重要作用。因此，由于本发明化合物的激酶调节或抑制特性，本发明的化合物适用于通过例如诱导抗-血管发生来预防和/或治疗由血管发生造成、介导和/或传播的病程或病症。由血管生成造成、介导和/或传播的病程或病症非限制性地包括肿瘤，尤其是实体瘤、关节炎，尤其是风湿性或类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、再狭窄；纤维变性病症；肾小球膜细胞增殖性病症、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管病综合征、器官移植排斥、肾小球病、代谢病症、炎症和神经变性疾病，并且尤其是实体瘤、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病和牛皮癣。
p38-信号转导途径的调节在许多癌性病症中起重要作用并且也在许多非癌性病症，如纤维变性、动脉粥样硬化、再狭窄、血管疾病、心血管疾病、炎症、肾病和/或血管发生中，并且尤其是在非癌性病症如类风湿性关节炎、炎症、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘和/或炎性肠病中起重要作用。
PDGF-信号转导途径的调节在许多癌性以及非癌性病症，如类风湿性关节炎、炎症、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘和/或炎性肠病中，并且尤其是在非癌性病症如纤维变性、动脉粥样硬化、再狭窄、血管疾病、心血管疾病、炎症、肾病和/或血管发生中起重要作用。
本发明另一个优选的主题是作为一种或多种选自A-raf、B-raf和c-raf1的raf-激酶的促进剂或抑制剂，优选作为其抑制剂的本发明的二芳基脲衍生物。本发明尤其优选的主题是作为c-raf1或B-raf的促进剂或抑制剂，优选作为其抑制剂的本发明的二芳基脲衍生物。
因此，本发明的主题是作为药物的本发明的二芳基脲衍生物。本发明的主题是作为药物活性成分的本发明的二芳基脲衍生物。本发明的另一个主题是一种或多种本发明的二芳基脲衍生物作为药物的应用。本发明的另一个主题是一种或多种本发明的二芳基脲衍生物在治疗和/或预防病症中的应用，所述的病症优选地是这里所述病症，更优选地是由这里所讨论的信号转导途径造成、介导和/或传播的病症，甚至更优选地是由一种或多种优选地选自丝氨酸/苏氨酸激酶和受体酪氨酸激酶的激酶造成、介导和/或传播的病症，并且尤其优选地是由raf-激酶，尤其是B-raf和/或c-raf1、Tie-激酶，尤其是Tie-2、和/或VEGFR-激酶，尤其是VEGFR-2造成、介导和/或传播的病症。
这里所讨论的病症通常被分成两组——过度增殖性和非过度增殖性病症。在本文中，牛皮癣、关节炎、炎症、子宫内膜异位、疤痕、良性前列腺增生、免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷疾病被认为是非癌性病症，其中关节炎、炎症、免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷疾病通常被看作是非过度增殖性病症。在本文中，脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、直肠结肠癌、乳癌、头癌、颈癌、食管癌、妇科癌、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病被看作癌性病症，其通常都被看作过度增殖性病症。本发明所针对的病症尤其是癌性细胞生长并且尤其是由raf-激酶介导的癌性细胞生长。因此，本发明的主题是在所述病症的治疗和/或预防中用作药物和/或药物活性成分的本发明的二芳基脲衍生物和本发明的二芳基脲衍生物用于制备治疗和/或预防所述病症的药物的应用以及包括给需要该类给药的患者施用一种或多种本发明的二芳基脲衍生物的治疗所述病症的方法。因此，本发明的主题是在所述病症的治疗和/或预防中作为药物和/或药物活性成分的本发明的二芳基脲衍生物和本发明的二芳基脲衍生物用于制备治疗和/或预防所述病症的药物的应用以及包括给需要该类给药的患者施用一种或多种本发明的二芳基脲衍生物的治疗所述病症的方法。
因此，本发明的主题是包含一种或多种本发明的二芳基脲衍生物的药物组合物。本发明的主题尤其是包含一种或多种本发明的二芳基脲衍生物和一种或多种另外的化合物(不是本发明的化合物)的药物组合物，所述的另外的化合物优选地选自生理可接受的赋形剂、助剂、辅料、载体和不是本发明化合物的药学活性成分。
因此，本发明的主题是一种制备药物组合物的方法，其中将一种或多种本发明的二芳基脲衍生物和一种或多种化合物(不是本发明的化合物)，优选选自载体、赋形剂、助剂、辅料和不是本发明化合物的药学活性成分的化合物加工成用于应用和/或给药于患者的适宜剂型形式的药物组合物。
因此，本发明的一个主题是本发明的化合物在治疗过度增殖性病症中的应用。
因此，本发明的一个主题是本发明的化合物用于制备治疗过度增殖性病症的药物的应用。
本发明的化合物可优选地以有利的方式与已知的抗癌剂进行联合。所述已知抗癌剂的实例包括雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA-还原酶-抑制剂、HIV-蛋白酶-抑制剂、逆转录酶-抑制剂以及其它血管生成抑制剂。本发明的化合物优选地尤其适用于与放疗联合给药。
术语“雌激素受体调节剂”优选地涉及调节或优选地抑制雌激素与其相应的受体结合的化合物(不管其各自的作用方式如何)。就此而言，雌激素受体调节剂的实例非限制性地包括他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬(Idoxifen)、LY353381、LY117081、托瑞米芬(Toremifen)、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基-2，2-二甲-丙酸酯、4，4′-二羟基苯酮-2，4-二硝基苯基腙和SH646。
术语“雄激素受体调节剂”优选地涉及调节或优选地抑制雄激素与其相应的受体结合的化合物(不管其各自的作用方式如何)。就此而言，雄激素受体调节剂非限制性地包括5α-还原酶-抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。
术语“类视色素受体调节剂”优选地涉及调节或优选地抑制类视色素与其相应的受体结合的化合物(不管其各自的作用方式如何)。就此而言，类视色素受体调节剂非限制性地包括贝沙罗汀、维甲酸(Tretinoine)、13-顺式-维甲酸、9-顺式-维甲酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟基苯基)视黄酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基视黄酰胺(retinamide)。
术语“细胞毒性剂”优选地涉及优选直接干扰细胞功能并因此诱导细胞死亡(细胞凋亡)的化合物或调节或优选地抑制细胞有丝分裂的化合物。就此而言，细胞毒性剂非限制性地包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌合剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。
就此而言，细胞毒性剂的实例非限制性地包括Tirapazimine、Sertenef、恶病质素(Cachectine)、异环磷酰胺、他索纳明(Tasonermine)、氯尼达明、卡铂(Carboplatine)、六甲密胺、泊尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂(Nedaplatine)、奥沙利铂(Oxaliplatine)、替莫唑胺、Heptaplatine、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂(Lobaplatine)、沙铂(Satraplatine)、甲基丝裂霉素(Profiromycine)、顺铂、伊罗夫文(Irofulvene)、Dexifosfamide、顺式-氨基二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反，反，反)-二-mu-(己-1，6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]二[二胺(氯)铂(II)]-四氯化物、Diarizidinylspermine、Arsentrioxide、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星(Zorubicine)、伊达比星(Idarubicine)、柔红霉素(Daunorubicine)、比生群(Bisantrene)、米托蒽醌、吡柔比星(Pirarubicine)、吡萘非特、戊柔比星(Valrubicine)、氨柔比星(Amrubicine)、抗瘤酮(Antineoplastone)、3′-脱氨基-3′-吗啉子基-13-去氧代-10-羟基洋红霉素(carminomycine)、Annamycine、加柔比星(Galarubicine)、依利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-环乙亚胺基-4-甲基磺酰基柔红霉素(见例如WO 00/50032)。
就此而言，微管抑制剂的实例非限制性地包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-8′-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)、Docetaxol、根霉素(Rhizoxine)、多拉司他汀(Dolastatine)、Mivobuine-isethionate、Auristatine、西马多丁(Cemadotine)、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、Cryptophycine、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔-丁酰胺、TDX258和BMS188797。
就此而言，拓扑异构酶抑制剂的实例非限制性地包括托泊替康、Hycaptamine、依立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外-亚苄基-教酒菌素(chartreusine)、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′b，7]吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮、勒托替康(Lurtotecane)、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、Asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′6，7)萘并(2，3-d)-1，3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶(phenanthridinium)、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基-氨基)-乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)-乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司纳。
术语“抗增殖剂”非限制性地包括siRNA、反义-RNA-和-DNA-寡核苷酸，如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001、以及抗代谢物，如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他汀(Pentostatine)、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷-ocfosfate、水合Fosteabin钠、雷替曲塞(Raltitrexede)、Paltitrexide、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞(Nolatrexede)、培美曲塞(Pemetrexede)、Nelzarabine、2′-脱氧-2′-亚甲基胞啶、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞啶、N-[5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)甲酰胺、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油基-B-L-甘露糖-吡喃庚糖基]腺嘌呤、Aplidine、Ecteinascidine、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩甲酰基-L-谷氨酸、氨蝶呤钠、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆碱、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶(Methioninase)、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基(Arabinofuranosyl)胞啶和3-氨基吡啶-2-醛-硫代缩氨基脲。所述的“抗增殖剂”优选还包括不是“血管生成抑制剂”中所列举的抗体的对抗生长因子的单克隆抗体，如曲妥单抗以及肿瘤抑制(surpressor)基因，如p53，其可以通过重组病毒驱动的基因转移来进行给药(见例如US 6,069,134)。
可以优选地以有利的方式将本发明的化合物与放疗和/或已知的抗癌剂联合，优选地将其与这里所述的已知抗癌剂联合。
术语放疗的含义在现有技术中是已知的。根据本发明，术语放疗优选地非限制性地包括外部光束辐射、给予放射性物质，如放射性同位素放射性核素、和/或放射性免疫疗法(RIT)。
因此，可以用本发明的化合物与现存的癌症化疗一起提供加合作用或优选地提供协同作用，和/或可以用其来恢复现存的癌症化疗和放疗的效力。
在上下文中，所有的温度都是以℃为单位给出的。在下面的实施例中，“常规后处理”指的是将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，如果需要的话，用水和饱和NaCl溶液进行洗涤，进行相分离，将有机相用硫酸钠干燥并对其进行蒸发，通过硅胶色谱、制备HPLC和/或结晶来对产物进行纯化。
本发明涉及式I的二芳基脲衍生物、式I的化合物作为一种或多种激酶抑制剂的应用、式I的化合物用于制备药物组合物的应用和包括给患者施用所述的药物组合物的治疗方法。
实施例i)吡啶单元的合成 a)将750ml亚硫酰氯在N2气氛下加热至45℃并向其中滴加23mlDMF。随后，一次性向其中加入250g(2.031mol)吡啶-2-甲酸，并将该反应混合物在45℃下再搅拌15分钟，然后在80℃下搅拌24小时。将该黄色的混悬液蒸发，将残余物与甲苯共沸蒸馏数次。将油状残余物溶解于180ml甲苯中，将溶液冷却至0℃并向其中滴加110ml甲醇。将该混悬液再搅拌1小时，将沉淀出来的固体抽滤滤出并用甲苯进行洗涤。将所得的粗产物用丙酮重结晶多次并将其在真空干燥柜中进行干燥。收率140g(33％)1，灰色晶体b)将140g(0.673mol)1与32g(0.336mol)氯化镁和2l THF一起在室温下进行搅拌。在5分钟后，在20分钟内向其中滴加1.36l(2.369mol)甲胺。将该混悬液在室温下再搅拌16小时。向该反应混合物中加入1.3l水和680ml 1N HCl溶液，并将该混合物用乙酸乙酯(3×1l)进行萃取。将合并的有机相用饱和NaCl溶液进行洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。向粗产物中加入300ml乙酸乙酯并用200ml 1N HCl溶液对其进行萃取。用25％NH4OH溶液将水相的pH调至9并用乙酸乙酯(2×400ml)对其进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。
收率93g(81％)2，褐色油状物c)将50g(0.293mol)2和32.6g(0.293mol)4-氨基苯酚溶解于DMSO中，向其中缓慢加入29.3g(0.733mol)氢氧化钠。然后，将该溶液在100℃下加热过夜。再向其中加入29.3g(0.733mol)氢氧化钠并将该反应混合物在100℃下再搅拌一整夜。将该反应混合物冷却至室温，向其中加入冰-水，将该混合物用乙醚萃取几次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。收率36g(51％)3，褐色油状物ii)苯胺的合成 将4-氟-3-硝基三氟甲苯溶解于DMSO(1.5ml/mmol)中，用1当量相应的唑系化合物进行处理并将其在50℃下搅拌4-24小时。将反应混合物冷却至室温，用水(5-10ml/mmol)处理并用乙酸乙酯(10-20ml/mmol)萃取两次。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。可以用硅胶柱色谱对残余物进一步进行纯化。
将由此获得的硝基化合物用H2和Pd-炭(5％，用水润湿的)在THF中在室温下氢化至完全转化。通过过滤除去催化剂，用甲醇冲洗，将滤液蒸发至干。所得的残余物可以在不进行进一步纯化的情况下被用于下一步。
表1
将4-氟-2-硝基苯胺6(1.03g，5mmol)溶解于10ml乙酸中，小心地用2，5-二甲氧基四氢呋喃(647μl，5mmol)对其进行处理并将其加热回流60分钟。在将该反应混合物冷却后，通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物吸收于50ml乙酸乙酯中，将所得的溶液用30ml半浓NaHCO3溶液和30ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥并将其蒸发至干。
收率1.12g，褐色油状物，HPLC2.85(方法B)，HPLC-MS257(M+H)将由此获得的硝基化合物用H2和Pd-炭(5％，用水润湿的)在THF中在室温下氢化至完全转化。通过过滤除去催化剂，用甲醇冲洗并将滤液蒸发至干。
收率1.0g，褐色油状物，HPLC2.81(方法B)，HPLC-MS227(M+H)脲的合成 将200μmol相应的苯胺5a-e或7与220μmol氯甲酸对-硝基苯酯一起溶解于二氯甲烷中，用220μmol吡啶在室温下对其进行处理并将其搅拌20-35分钟。在反应结束后，向其中加入200μmol 3和400μmol DIPEA并将该反应混合物在室温下搅拌至完全转化(30分钟-17小时)。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，相继用2x 1N NaOH、1x水和1x盐水进行萃取，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。根据下面的方法对由此获得的粗产物进行纯化方法A将残余物用硅胶柱色谱进行纯化。
方法B将残余物用制备HPLC(水/乙腈，0.01％HCOOH)进行纯化。
表2
将相应的苯胺5a-e或7溶解于THF(10-20ml/mmol)和2.5当量DIPEA中并将其缓慢滴加到0.33当量三光气在THF(10-20ml/mmol苯胺)中的溶液中。将其在-70℃下继续搅拌15分钟，然后向其中滴加9在THF中的溶液(10-20ml/mmol；如果使用盐的话，将化合物9用1.25当量DIPEA进行中和)。将其在-70℃下继续搅拌1小时。随后，除去冷却浴并将该反应混合物在搅拌的情况下缓慢加温至室温。在20小时后，将该反应混合物浓缩，吸收于乙酸乙酯和5％KHSO4-溶液中，用5％KHSO4-溶液和5％NaHCO3-溶液洗涤两次，用Na2SO4干燥并蒸发。
表3 如果没有说明的话，则这里所公开的保留时间(Rt)——HPLC保留时间(分钟)是根据下面的方法获得的HPLC-法方法A流速3ml/min；0.0-0.5min99∶1(水+0.1体积％TFA)∶(乙腈+0.1体积％TFA)；0.5-3.5min梯度为99∶1至0∶100(水+0.1体积％TFA)∶(乙腈+0.1体积％TFA)；3.5至4.5min乙腈+0.1体积％TFA；柱Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6；波长220nm。
方法B流速3ml/min；0.0-3.5min梯度为90∶10至0∶100(水+0.1体积％TFA)∶(乙腈+0.1体积％TFA)；3.5至4.3min乙腈+0.1体积％TFA；柱Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6；波长220nm。
方法C流速2ml/min；0.0-3.5min梯度为80∶200至0∶100(水+0.1体积％TFA)∶(乙腈/水9∶1+0.1体积％TFA)；3.5至5min乙腈/水9∶1+0.1体积％TFA；柱Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6；波长220nm。
可优选地根据这里所述的方法或者以与其类似的方式来制备这里所公开的化合物。
实施例A注射小瓶将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠的3升双蒸水溶液的pH用2N盐酸调节到6.5，无菌过滤，分装到注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并将其无菌密封。每个注射小瓶中含有5mg活性化合物。
实施例B栓剂将20g式I的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔化，注入模中并使其冷却。每粒栓剂含有20mg活性化合物。
实施例C溶液制备1g式I的活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵的940ml双蒸水溶液。将其pH调至6.8，加到1升并通过放射对其进行灭菌。该溶液以滴眼剂的形式来进行应用。
实施例D油膏将500mg式I的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E片剂将1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片，每片含有10mg活性化合物。
实施例F包衣片与实施例E相似地进行压片，然后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂对该片剂进行包衣。
实施例G胶囊将2kg式I的活性化合物以常规方式分装在硬明胶胶囊中，使得每粒胶囊含有20mg活性化合物。
实施例H安瓿剂将1kg式I的活性化合物的60升双蒸水溶液无菌过滤，分装在安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并将其无菌密封。每个安瓿含有10mg活性化合物。
权利要求
1.式I的杂环取代的二芳基脲衍生物， 其中Ar1，Ar2彼此独立地选自包含5至14个碳原子的不饱和或芳族的环状烃和包含2至10个碳原子以及一个或多个，优选1至5个独立地选自N、O和S的杂原子的不饱和或芳族杂环残基，R4独立地选自式(X-Ar3)α-(R10)r的残基，其中Ar3独立地选自Ar1和/或Ar2所给出的含义，α是0、1或2，R10独立地选自R8和R9所给出的含义，r是0、1、2、3、4或5；z是0、1、2、3、4或5，R7是一种通过氮原子被直接结合到Ar1上的含氮杂环部分，所述的含氮杂环部分独立地选自Het1、Het2和Het3，其中Het1是包含5、6或7个环原子的不饱和或芳族杂环残基，其中所述的环原子包含1至4个氮原子和任选的1或2个选自O和S的另外的杂原子，其中所述的不饱和或芳族杂环残基未被取代或者被一个或多个选自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，Het2是包含3至10个碳原子、1至4个氮原子和任选的1或2个选自O和S的另外的杂原子的饱和、不饱和或芳族二环残基，其中所述的二环残基未被取代或者被一个或多个选自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，Het3是包含2至6个碳原子、1至4个氮原子和任选的1或2个选自O和S的另外的杂原子的饱和单环残基，其中所述的单环残基被一个或多个选自＝O、＝S、＝N-R14的取代基所取代，并且任选地被一个或多个选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，R8和R9独立地选自H、A、包含3至7个碳原子的环烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、CH＝N-OA、CH2CH＝N-OA、(CH2)nNHOA、(CH2)nCH＝N-R11、(CH2)nOC(O)NR11R12、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2N(R12)CH2COOR11、(CH2)nN(R11)CH2CH2NR11R12、CH＝CHCOOR13，CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2NR11R12、CH＝CHCH2OR13、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14、(CH2)nCHR13CH2OR14、(CH2)nOCN(CH2)nNCO、Het9、OHet9、N(R11)Het9、(CR5R6)kHet9、O(CR5R6)kHet9、N(R11)(CR5R6)kHet9、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13，O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13，其中R5，R6在各种情况中彼此独立地选自H和A，R11，R12独立地选自H、A、(CH2)mAr7和(CH2)mHet9，或者位于NR11R12中，R11和R12和其与之结合的N-原子一起形成一种任选地包含1或2个选自N、O和S的另外的杂原子的5-、6-或7-元杂环；其中所述的杂环残基任选地被一个或多个选自A、R13、＝O、＝S和＝N-R14的取代基所取代，R13，R14独立地选自H、Hal、A、(CH2)mAr8和(CH2)mHet9，A选自烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、烷氧基、烷氧基烷基和饱和杂环基，优选地选自烷基、链烯基、环烷基、亚烷基环烷基、烷氧基和烷氧基烷基，Ar7，Ar8彼此独立地选自包含5至12个并优选地包含5至10个碳原子的芳族烃残基，其任选地被一个或多个选自A、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，Het9是饱和、不饱和或芳族杂环残基，其优选地包含1至3个杂原子，更优选地包含1或2个杂原子，所述的杂原子优选地选自N、O和S，更优选地选自N和O；其中所述的杂环残基任选地被一个或多个选自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，R15，R16独立地选自H、A和(CH2)mAr6，其中Ar6是一种5-或6-元芳族烃，其任选地被一个或多个选自甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔-丁基、Hal、CN、OH、NH2和CF3的取代基所取代，k、n和m 彼此独立地是0、1、2、3、4或5，X表示键或者是(CR11R12)h或(CHR11)h-Q’-(CHR12)i，其中Q’选自O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝S、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)O、OC(＝O)、OC(＝O)O、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、OC(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)O、CH＝N-O、CH＝N-NR15、OC(O)NR15、NR15C(O)O、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i彼此独立地是0、1、2、3、4、5或6，j是1、2、3、4、5或6，Y选自O、S、NR21、C(R22)-NO2、C(R22)-CN和C(CN)2，其中R21独立地选自R13、R14所给出的含义，R22独立地选自R11、R12所给出的含义，g是1、2或3，优选地是1或2，p是0、1、2、3、4或5，q是0、1、2、3或4，优选地是0、1或2，u是0、1、2或3，优选地是0、1或2，且Hal独立地选自F、Cl、Br和I；以及其可药用的衍生物、盐和溶剂化物。
2.如权利要求1所述的二芳基脲衍生物，其中Ar1独立地选自包含5至12个碳原子的芳族烃和包含3至8个碳原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的不饱和或芳族杂环残基，Ar2独立地选自包含5至12个碳原子的芳族烃和包含2至8个碳原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的不饱和或芳族杂环残基，R4独立地选自式(Ar3)α-(R10)r的残基，其中Ar3独立地选自Ar1和/或Ar2所给出的含义，并且更优选地独立地选自包含5至14个碳原子的未被取代的或被取代的不饱和或芳族的环状烃；和包含2至10个碳原子和一个或多个独立地选自选自N、O和S的杂原子的未被取代的或被取代的不饱和或芳族杂环残基，α是0、1或2，R10独立地选自R8和R9所给出的含义，并且更优选地选自H、包含1至4个碳原子的烷基、包含1至4个碳原子的烷氧基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、包含1至4个碳原子的全卤代烷基、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nSO2NR11R12和(CH2)nS(O)uR13，r是0、1、2、3、4或5，z是0、1、2、3、4或5，更优选地是0、1、2或3，并且尤其是1、2或3，R7是一种通过氮原子被直接结合到Ar1上的含氮杂环部分，所述的含氮杂环部分独立地选自Het1、Het2和Het3，其中Het1是包含5或6个环原子的不饱和或芳族杂环残基，其中所述的环原子包含1至4个氮原子和任选的1或2个选自O和S的另外的杂原子，其中所述的不饱和或芳族杂环残基未被取代或者被一个或多个选自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代；Het2是包含4至9个碳原子、1至4个氮原子并任选地包含1或2个选自O和S的另外的杂原子的饱和、不饱和或芳族二环残基，其中所述的二环残基未被取代或者被一个或多个选自A、R13、＝O、＝S、＝N-R14、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16、S(O)uA和OOCR15的取代基所取代，Het3是包含2至6个碳原子、1至4个氮原子和任选的1或2个选自O和S的另外的杂原子的饱和单环残基，其中所述的单环残基被一个或多个选自＝O、＝S和＝N-R14的取代基所取代，并且任选地被一个或多个选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15COR16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、COR15、SO2NR15R16和S(O)uA的取代基所取代，R8和R9独立地选自H、A、包含3至7个碳原子的环烷基、Hal、CH2Hal、CH(Hal)2、C(Hal)3、NO2、(CH2)nCN、(CH2)nNR11R12、(CH2)nO(CH2)kNR11R12、(CH2)nNR11(CH2)kNR11R12、(CH2)nO(CH2)kOR11、(CH2)nNR11(CH2)kOR12、(CH2)nCOR13、(CH2)nCOOR13、(CH2)nCONR11R12、(CH2)nNR11COR13、(CH2)nNR11CONR11R12、(CH2)nNR11SO2A、(CH2)nSO2NR11R12、(CH2)nS(O)uNR11R12、(CH2)nS(O)uR13、(CH2)nOC(O)R13、(CH2)nCOR13、(CH2)nSR11、(CH2)nNHOA、(CH2)nNR11COOR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OR13、(CH2)nN(R11)CH2CH2OCF3、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOOR12、(CH2)nN(R11)C(R13)HCOR11、(CH2)nN(COOR13)COOR14、(CH2)nN(CONH2)COOR13、(CH2)nN(CONH2)CONH2、(CH2)nN(CH2COOR13)COOR14、(CH2)nN(CH2CONH2)COOR13、(CH2)nN(CH2CONH2)CONH2、(CH2)nCHR13COR14、(CH2)nCHR13COOR14和(CH2)nCHR13CH2OR14，和/或选自Het9、OHet9、N(R11)Het9、(CR5R6)kHet9、O(CR5R6)kHet9、N(R11)(CR5R6)kHet9、(CR5R6)kNR11R12、(CR5R6)kOR13、O(CR5R6)kNR11R12、NR11(CR5R6)kNR11R12、O(CR5R6)kR13、NR11(CR5R6)kR13、O(CR5R6)kOR13、NR11(CR5R6)kOR13，其中R5和R6的定义如上/下文所述，并且其中n和/或k独立地是0、1、2、3或4，优选地是0、1、2或3，并且甚至更优选地是0或2；X表示键或者是(CR11R12)h或(CHR11)h-Q’-(CHR12)i，其中Q’选自O、S、N-R15、(CHal2)j、(O-CHR18)j、(CHR18-O)j、CR18＝CR19、(O-CHR18CHR19)j、(CHR18CHR19-O)j、C＝O、C＝NR15、CH(OR15)、C(OR15)(OR20)、C(＝O)N(R15)、N(R15)C(＝O)、CH＝N-NR15、S＝O、SO2、SO2NR15和NR15SO2，其中h、i彼此独立地是0、1、2、3、4、5或6，优选地是0、1、2或3，j是1、2、3、4、5或6，优选地是1、2、3或4，q是0、1或2，优选地是0或1，g是1或2，优选地是1，且p是1、2或3，优选地是1或2；以及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体。
3.如权利要求1或2所述的二芳基脲衍生物，其中Het1选自 以及其包含1至4个选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、SO2NR15R16和S(O)uA的取代基的衍生物；Het2选自 以及其包含1至4个选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、SO2NR15R16和S(O)uA的取代基的衍生物；且Het3选自 以及其包含1至4个选自A、R13、Hal、NO2、CN、OR15、NR15R16、COOR15、CONR15R16、NR15CONR15R16、NR16SO2A、SO2NR15R16和S(O)uA的取代基的衍生物。
4.如权利要求1至3中的任一项所述的二芳基脲衍生物，其选自式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、IL、Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、Is、It、Iu、Iv、Iw、Ix、Iy、Iz和Iaa至Iww的化合物， 其中R7、R8、Ar1、Ar3、Y、X、R9、g、p、q和r的定义如权利要求1至3中任一项所述，R10是H或者如权利要求1至3中任一项的定义所述；且其中E、G、M和Q彼此独立地选自N和CR30，条件是E、G、M和Q中一个或多个不是氮原子；以及其可药用的衍生物、盐和溶剂化物。
5.如权利要求1至4中的任一项所述的二芳基脲衍生物，其选自4-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-{4-[3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-{4-[3-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，4-{4-[3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；5-氨基-1-{4-[3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺；5-氨基-1-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-脲；5-氨基-1-{4-[3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1H-咪唑-4-甲酰胺；1-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-脲；1-[4-(5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-[4-(5-氧代-5，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；4-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-[4-(4-氨基-5-氧代-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)-苯基]-3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲；(5-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯；(5-{4-[3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯；(5-{4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯；(5-{4-[3-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯；(5-{4-[3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸甲酯；4-{3-氟-4-[3-(2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{3-氟-4-[3-(2-[1，2，3]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{3-氟-4-[3-(2-咪唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{3-氟-4-[3-(2-[1，2，4]三唑-1-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{3-氟-4-[3-(2-[1，2，4]三唑-4-基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-{4-[3-(4-[1，2，3]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-(2，2-二甲基-5-氧代-吡咯烷-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[2-(3-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-(3-氧代-2-氮杂-二环[2.2.2]辛-2-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；4-(4-{3-[4-(2-氧代-唑烷-3-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲基}-苯氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；1-[4-(吡啶-4-氧基)-苯基]-3-(3-吡咯-1-基-苯基)-脲；4-{4-[3-(4-氯-5-甲基-2-吡咯-1-基-苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺；以及其可药用的衍生物、盐和溶剂化物。
6.作为药物的如权利要求1至5中的任一项所述的二芳基脲衍生物。
7.作为激酶抑制剂的如权利要求1至5中的任一项所述的二芳基脲衍生物。
8.如权利要求7所述的二芳基脲衍生物，特征在于所述的激酶选自raf-激酶、Tie-激酶、PDGFR-激酶和VEGFR-激酶。
9.药物组合物，特征在于其包含一种或多种如权利要求1至5中的任一项所述的化合物。
10.如权利要求9所述的药物组合物，特征在于其包含一种或多种选自生理学可接受的赋形剂、助剂、辅料、载体和不是权利要求1至5中任一项所述化合物的药学活性成分的另外的化合物。
11.制备药物组合物的方法，特征在于用机械方法将一种或多种如权利要求1至5中的任一项所述的化合物和一种或多种选自载体、赋形剂、助剂和不是权利要求1至5中任一项所述的化合物的药学活性成分的化合物加工成用于应用和/或给药于患者的适宜剂型形式的药物组合物。
12.如权利要求1至5中的任一项所述的化合物作为药物的应用。
13.如权利要求1至5中的任一项所述的化合物在治疗和/或预防病症中的应用。
14.如权利要求1至5中的任一项所述的化合物用于制备治疗和/或预防病症的药物组合物的应用。
15.如权利要求13或14所述的应用，特征在于所述的病症是由一种或多种选自raf-激酶、Tie-激酶、PDGFR-激酶和VEGFR-激酶的激酶造成、介导和/或传播的。
16.如权利要求13、14或15所述的应用，特征在于所述的病症选自过度增殖性和非过度增殖性病症。
17.如权利要求13、14、15或16所述的应用，特征在于所述的病症是癌症。
18.如权利要求13、14、15或16所述的应用，特征在于所述的病症是非癌性的。
19.如权利要求13、14、15、16或18所述的应用，特征在于所述的病症选自牛皮癣、关节炎、炎症、子宫内膜异位、疤痕、幽门螺旋杆菌感染、A型流感、良性前列腺增生、免疫疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷疾病。
20.如权利要求13至17中的任一项所述的应用，特征在于所述的病症选自黑素瘤、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、直肠结肠癌、乳癌、头癌、颈癌、食管癌、妇科癌症、卵巢癌(ovariancancer)、卵巢癌(ovary cancer)、子宫癌、前列腺癌、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。
21.如权利要求13至18中的任一项所述的应用，特征在于所述的病症选自关节炎、再狭窄；纤维变性病症；肾小球膜细胞增生病症、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管病综合征、器官移植排斥、肾小球病、代谢病症、炎症、实体瘤、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病和神经变性疾病。
22.如权利要求13至16中的任一项所述的应用，特征在于所述的病症选自类风湿性关节炎、炎症、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、炎性肠病、纤维变性、动脉粥样硬化、再狭窄、血管疾病、心血管疾病、炎症、肾病和血管生成病症。
23.如权利要求1至5中的任一项所述的化合物作为激酶抑制剂的应用。
24.如权利要求23所述的应用，特征在于所述的激酶选自raf-激酶、Tie-激酶、PDGFR-激酶、VEGFR-激酶和p38-激酶。
25.治疗和/或预防病症的方法，特征在于给需要该类治疗的患者施用一种或多种如权利要求1至5中的任一项所述的化合物。
26.如权利要求25所述的方法，特征在于所述的一种或多种如权利要求1至5中的任一项所述的化合物是以如权利要求9或10所述的药物组合物的形式被给药的。
27.如权利要求26所述的治疗和/或预防病症的方法，特征在于所述的病症如权利要求15至22中的任一项所定义。
28.如权利要求27所述的治疗方法，特征在于所述的病症是由Tie激酶、PDGFR激酶和/或VEGFR激酶介导的癌性细胞生长。
29.如权利要求1至5中的任一项所述的杂环取代的二芳基脲衍生物用于制备治疗实体瘤的药物的应用，其中将治疗有效量的所述杂环取代的二芳基脲衍生物与放疗和/或选自1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类视色素受体调节剂，4)细胞毒性剂，5)抗增殖剂，6)异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂和10)其它血管生成抑制剂的化合物联合给药。
30.制备式I化合物的方法，特征在于a)将式II的化合物， 其中L1和L2彼此独立地表示一种离去基团，或者一起表示一种离去基团，并且Y的定义如上/下文所述，与b)式III的化合物 其中L3和L4彼此独立地选自H或金属离子，并且其中R7、R8、g、p和Ar1的定义如权利要求1中所述，和c)式IV的化合物， 其中L5和L6彼此独立地选自H或金属离子，并且R9、q、Ar2、R4和z的定义如权利要求1中所述，进行反应，并任选地d)用酸对由所述反应获得的式I的化合物进行分离和/或处理，从而得到其盐。
31.式III的化合物， 其中L3和L4彼此独立地选自H或金属离子，并且其中R7、R8、g、p和Ar1的定义如权利要求1所述。
32.式IV的化合物， 其中L5和L6彼此独立地选自H或金属离子，并且R9、q、Ar2、R4和z的定义如权利要求1所述。
全文摘要
本发明涉及式I的杂环取代的二芳基脲衍生物、式I的化合物作为一种或多种激酶的抑制剂的应用、式I的化合物用于制备药物组合物的应用和包括给患者施用所述药物组合物的治疗方法。
文档编号A61P35/00GK101039932SQ200580035117
公开日2007年9月19日 申请日期2005年10月6日 优先权日2004年10月13日
发明者F·施蒂贝尔, A·约恩齐克, G·赫尔策曼, H-P布赫施塔勒, L·T·伯格朵尔, W·劳滕贝格, H·格雷纳尔 申请人:默克专利有限公司