制备4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法
【专利说明】制备4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方 法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年12月13日提交的美国临时专利申请61/736, 835的优先权， 其公开内容通过参考明确并入本申请。
技术领域
[0003] 本申请提供了制备4-氨基-5-氟-3-卤代-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方法。更 特别地，本申请提供了由非吡啶来源制备4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯 的方法。
【背景技术】
[0004] 美国专利6, 784, 137 B2和7, 314, 849 B2特别描述了某些4-氨 基-3-氯-5-氟-6-(芳基）吡啶甲酸酯化合物以及它们作为除草剂的用途。美国专利 7, 432, 227 B2特别描述了某些4-氨基-3-氯-5-氟-6-(烷基）吡啶甲酸酯化合物以及 它们作为除草剂的用途。这些专利的每一篇均描述了如下制备4-氨基3-氯-5-氟-吡 啶甲酸酯起始原料：用1_(氯甲基）-4_氟-1，4-重氮双环[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸 酯）将相应的5-未取代的吡啶氟化。这些专利的每一篇也均描述了由偶联反应制备 6_(芳基）-4-氨基吡啶甲酸酯，所述偶联反应包括具有容易离去的基团的甲基吡啶或其 在甲基吡啶环的6位的金属衍生物。有利的是，不依赖于金属辅助的偶联来制备4-氨 基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸醋。有利的是，由非吡啶来源有效和高收率地制备 4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯。也有利的是，不依赖于用昂贵的氟化剂 如1_(氯甲基）-4-氟-1，4-重氮双环[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸酯）在吡啶环的5位进 行直接氟化来制备4-氨基-5-氟-3-氯_6_(取代的）P比啶甲酸醋。
【发明内容】
[0005] 本申请提供了由非吡啶来源无需金属辅助的偶联且无需用昂贵的氟化剂如 1_(氯甲基）-4-氟-1，4-重氮双环[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸酯）氟化即可制备4-氨 基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方法。更特别地，本申请提供了制备式I的 4_氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方法
[0006]
[0007] 其中
[0008] R1表示C1-C4烷基，环丙基，C 2-C4链烯基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取 代基独立地选自卤素 、C1-C4烷基、C i-c;卤代烷基、C i-c;烷氧基或C i-c;卤代烷氧基，和
[0009] R2表示C ^C12烷基，或未取代或取代的C 7-Cn芳基烷基，
[0010] 所述方法包括以下步骤：
[0011] a)使三氟乙酸与对-甲氧基苯胺在三芳基膦和三烷基胺碱的存在下在四氯化碳 溶剂中接触，从而制备式A的亚氨代乙酰氯
[0012]
[0013] b)使式A的亚氨代乙酰氯与3, 3-二烷氧基丙-1-炔（式B)在碘化亚铜（I)、碱 金属碘化物和碱金属磷酸盐的存在下在极性非质子溶剂中接触，从而制备式C的（亚氨基） 戊-2-炔二烷基缩醛
[0014]
[0015] 其中R3表示C ^C4烷基，
[0016]
[0017] 其中R3如前限定；
[0018] c)使式C的（亚氨基）戊-2-炔二烷基缩醛与式D的胺在无机碱金属碱的存在下 在极性非质子溶剂中在约环境温度至约l〇〇°C的温度环化，从而制备式E的4-(4-甲氧基苯 基）氨基-5-氟-6-(取代的）吡啶-2-二烷基缩醛
[0019]
[0020] 其中R1如前限定，
[0021]
[0022] 其中R1和R 3如前限定；
[0023] d)用1，3-二氯-5, 5-二甲基咪唑烷-2, 4-二酮（式F)在极性溶剂中使式E的 4-(4-甲氧基苯基）氨基-5-氟-6-(取代的）吡啶-2-二烷基缩醛氯化，从而制备式G的 保护的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶-2-二烷基缩醛
[0024]
[0025] 其中R1和R 3如前限定；
[0026] e)用无机酸在极性溶剂中使式G的保护的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡 啶-2-二烷基缩醛脱保护和水解，从而制备式H的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡 啶甲醛
[0027]
[0028] 其中R1如前限定；
[0029] f)用碱金属亚氯酸盐在无机酸和次氯酸清除剂的存在下在含水醇溶剂中 将式H的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲醛氧化，从而制备式J的4-氨 基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸
[0030]
[0031] 其中R1如前限定；和
[0032] g)用式R2X的化合物使式J的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯化， 从而制备式I的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯
[0033] R2X
[0034] 其中
[0035] X 表示 OH，C1，&，或 I，和
[0036] R2如前限定。
[0037] 另一种实施方式是式C的化合物
[0038]
[0039] 其中R3表示C fC4烷基。
[0040] 另一种实施方式是式E的化合物
[0041]
[0042] 其中
[0043] R1表示C ^C4烷基，环丙基，C 2_C4链烯基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取 代基独立地选自卤素、C 1-C4烷基、C i-C；卤代烷基、C i-C；烷氧基或C i-c;卤代烷氧基，和
[0044] R3表示 C1-C4烷基。
[0045] 另一种实施方式是式G的化合物
[0046]
[0047] 其中
[0048] R1表示C ^C4烷基，环丙基，C 2_C4链烯基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取 代基独立地选自卤素、C 1-C4烷基、C i-c;卤代烷基、C i-c;烷氧基或C i-c;卤代烷氧基，和
[0049] R3表示 C「C4烷基。
[0050] 另一种实施方式是式H的化合物
[0051]
[0052] 其中
[0053] R1表示C1-C4烷基，环丙基，C2-C 4链烯基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取 代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、C i-c;卤代烷基、C i-c;烷氧基或C i-c;卤代烷氧基。
【具体实施方式】
[0054] 本申请使用的术语"烷基"和"链烯基"及派生术语例如"烷氧基"包括它们范围内 的直链或支链部分。
[0055] 本申请使用的术语"芳基烷基"是指苯基取代的烷基（其总共具有7至11个碳原 子），例如苄基（-CH 2C6H5)，2-甲基萘基（-CH2CltlH 7)和1-苯乙基或2-苯乙基（-CH2CH2C6H 5 或-CH(CH3)C6H5)。苯基本身可以是未取代的或取代有一个或多个取代基，所述取代基独立 地选自卤素、硝基、氰基、C 1-C6烷基、C ^C6烷氧基、卤代C ^C6烷基、卤代C ^C6烷氧基、C ^C6 烷基硫基、C(O)OC1-C6烷基，或者其中两个邻近的取代基共同作为-O(CH2) nO-，其中η = 1 或2,条件是所述取代基是空间相容的并且满足化学键接和应变能量的规则。
[0056] 除非另有明确限制，否则术语"卤素"以及派生术语例如"卤代"是指氟，氯，溴和 碘。
[0057] 取代有1至4个独立选自卤素、C1-C4烷基、C ^C4卤代烷基、C ^(^烷氧基或C「C4 卤代烷氧基的苯基可以具有任何选择方向，但是4-取代的苯基、2, 4-二取代的苯基、 2, 3, 4-三取代的苯基、2, 4, 5-三取代的苯基、和2, 3, 4, 6-四取代的苯基异构体是优选的。
[0058] 4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯由三氟乙酸、对-甲氧基苯胺、 3, 3-二烷氧基丙-1-炔和取代的亚甲基胺通过一系列步骤制备。
[0059]
[0061] 在步骤a)中，三氟乙酸与对-甲氧基苯胺和四氯化碳在三芳基膦和三烷基胺碱的 存在下反应，制得2, 2, 2-三氟-N-(4-甲氧基苯基）亚氨代乙酰氯。尽管对于每当量三氟乙 酸需要一当量的对-甲氧基苯胺，但是通常便利的是使用过量的苯胺，通常过量10至20%。 类似地，过量的三烷基胺碱也是优选的。通常方便的是，使用远远过量的三芳基膦，通常过 量2至4倍。四氯化碳虽然用作反应物，但是其也便利地用作初始反应的溶剂。反应是放 热的，因此便利的是如下控制放热：外部冷却，以及控制向三氟乙酸、三烷基胺和三芳基膦 在四氯化碳中的混合物添加对-甲氧基苯胺的四氯化碳溶液。在初始的放热减弱之后，通 常将反应混合物加热至回流，直到完成转化。
[0062] 在典型的反应中，将约3当量三苯基膦和三氟乙酸在四氯化碳中的混合物在冰浴 中冷却至约〇°C，添加20%过量的三乙胺。继续冷却，缓慢添加约20%过量的对-甲氧基苯 胺在四氯化碳中的溶液。在完成添加之后，将混合物加热至约70°C并保持几小时。在冷却 之后，用己烷萃取反应混合物，将溶剂蒸发，得到粗制的2, 2, 2-三氟-N-(4-甲氧基苯基） 亚氨代乙酰氯。
[0063] 在步骤b)中，2, 2, 2_二氣-N-(4_甲氧基苯基）亚氛代乙醜氣与3, 3_二烷氧基 丙-1-炔在碘化亚铜（I)、碱金属碘化物和碱金属磷酸盐的存在下在极性非质子溶剂中偶 联，制得N-(5, 5-二烷氧基-1，1，1-三氟戊-3-炔-2-亚基）-4-甲氧基苯胺。尽管对于 每当量亚氨代乙酰氯需要一当量的3, 3-二烷氧基丙-1-炔，但是通常便利地使用过量的 3, 3-二烷氧基丙-1-炔，通常为过量10至20%。类似地，10至20%摩尔过量的碱金属碘 化物和碱金属磷酸盐通常是优选的。反应是在碘化亚铜（I)中的催化反应，通常使用约0. 1 至约〇. 3当量的碘化亚铜（I)。偶联反应在极性非质子溶剂中在约40°C至约KKTC的温度 进行。优选的极性非质子溶剂包括：醚，例如四氢呋喃；酯，例如乙酸乙酯；腈，例如乙腈；酰 胺，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；和亚砜，例如二甲基亚砜。无水溶剂是优 选的，其中尤其优选无水乙腈。
[0064] 在典型的反应中，将2, 2, 2-三氟-N_(4-甲氧基苯基）亚氨代乙酰氯和稍微过量 的3, 3-二乙氧