醚 (IOOmL)和水（50mL)中。将有机层用NaCl的饱和溶液洗绦，并干燥（MgSO 4),移除溶剂， 留下1.42g黄色固体。在用10% EtOAc/己烷洗脱的硅胶上进行快速色谱法，得到作为灰 白色固体的2- (4-氯苯基）-6-(二乙氧基甲基）-3-氟-N- (4-甲氧基苯基）吡啶-4-胺 (0· 689g，I. 600mmol，80 % 收率）：mp 110-111 °C !1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 90(dd，J = 8· 5,1. 4Hz，2H)，7· 43(m，2H)，7· 18(m，2H)，7· 13(d，J = 6. 2Hz，1H)，6· 94(m，2H)，6· 19(d，J =3.7Hz，lH)，5.31(br s，lH)，3.84(s，3H)，3.73(m，2H)，3.57(m，2H)，1.22(t，J = 7. 1Hz， 6H) ;19F NMR(376MHz，CDC13) δ-150. 95 ;HRMS-ESI(m/z)[M+H]+，对于C23H24ClFN2O 3，计算值为 430. 1459 ;实测值为 430. 1457。
[0088] 实施例4. 4-((3-氯-6-(4-氯苯基）-2-(二乙氧基甲基）-5-氟吡啶-4-基）亚 氨基）环己-2, 5-二烯酮
[0090] 将2-(4-氯苯基）-6-(二乙氧基甲基）-3-氟-N-(4-甲氧基-苯基）吡啶-4-胺 (0· 862g，2mmol)和 1，3-二氯-5, 5-二甲基咪唑烷-2, 4-二酮（0· 788g，4. OOmmol)在 1:1 乙 腈/水（20mL)中的混合物在室温搅拌。在2h之后，通过过滤收集橙色固体，用1:1乙腈/ 水（5mL)洗绦，在室温干燥，从醚/己烧重结晶。分尚作为橙色晶体的4-((3-氯-6-(4-氯 苯基）-2-(二乙氧基甲基）-5-氣吡啶-4-基）亚氛基）环己-2,5_二條酬（0.2728,30% 收率）：mp 134-136 °C !1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.96 (m，2H)，7.44 (m，3H)，6.76 (m，2H)， 6. 58 (dd，J = 10. 2, 2. 1Hz，1H)，5. 79 (s，1H)，3. 90 (m，2H)，3. 72 (m，2H)，I. 31 (t，J = 7. 1Hz， 6H) ;19F NMR(376MHz，CDCl3) δ -134. 18 ;HRMS-ESI(m/z) [M+H]+，对于 C22H19Cl2FN2O3,计算值 为 448. 0757 ;实测值为 448. 0761。
[0091] 实施例5 4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基）-5-氟吡啶甲醛
[0092]
[0093] 将在乙腈/水的1:1混合物（4mL)中的4- ((3-氯-6- (4-氯苯基）-2-(二乙氧基 甲基）-5-氟吡啶-4-基）亚氨基）环己-2, 5-二稀酮（180毫克（mg)，0· 401mmol)和0· 1 摩尔浓度（M)硫酸（H2S04;0. 5mL)的混合物加热至80°C并保持lh。在室温搅拌2h之后， 将反应混合物添加到CH2Cl2 (20mL)中。将有机层用NaCl的饱和溶液洗涤，并干燥（MgSO4)， 移除溶剂，留下作为灰白色固体的4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基）-5-氟吡啶甲醛（82mg， 0.273臟〇1，68%收率）：1^166-169。〇；1!1匪1?(400厘取，〇)(：1 3)3 10.12(8，1!1)，7.96(111，2!1)， 7.48(m，2H)，4.99(s，2H) ;19F NMR(376MHz，CDC13) S-137.68;ESMS m/z 285·64([Μ+Η]+)。
[0094] 实施例6 4-氨基-3-氯-6- (4-氯苯基）-5-氟吡啶甲酸
[0095]
[0096] 将4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基）-5-氟吡啶甲醛（10511^，0.37臟〇1)溶解于叔丁 醇（2. 2mL)。将水（800 μ L)、2_ 甲基-2 丁烯（1.0 mL，700mg，IOmmol)、磷酸氢二钠（Na2HPO4; 276mg，2mmol)和亚氯酸钠（106mg，1.2mmol)添加到压盖式密封微波瓶中。混合反应物， 将反应容器密封，加热至80°C并保持16h。然后将反应混合物冷却至环境温度，用1当量 浓度（N)盐酸（HC1 ;5mL)和EtOAc(IOmL)稀释混合物。搅拌5min之后，将各层分离，水层 用EtOAc (4x 5mL)萃取。将合并的有机层干燥（硫酸钠；Na2SO4),并蒸发至干燥，得到95mg 油状棕色固体。将固体溶解于最少量的IN氢氧化钠（NaOH)水溶液，用4N HCl水溶液缓 慢中和，直到出现白色/棕色沉淀物。收集沉淀物，并干燥，得到4-氨基-3-氯-6-(4-氯 苯基）-5_ 氟吡啶甲酸（78mg，72 % 收率）：? NMR(400MHz，CDCl3) δ 8. 5 (br s，1H)， 7.96-7.86(m，2H)，7.59-7.75(m，2H)，6.1(br s，2H) ;19F NMR(376MHz，DMS0-d6) δ-141·07; ESMS m/z 299. 4([M-H]_)。
[0097] 实施例8 4-氨基-3-氯-6- (4-氯苯基）-5-氟吡啶甲酸苄基酯
[0098]
[0099] 将4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基）-5-氟吡啶甲酸（23.111^，0.080臟〇1)溶解于 压盖式密封微波瓶中的二甲基亚砜（800 μ?。添加碳酸钾（23. 4mg，0. 166mmol)与苄基溴 (10 μ L，14. 4mg，0. 084mmol)。将反应容器密封，将反应混合物在室温剧烈搅拌16h。然后将 反应混合物在水（IOmL)和EtOAc (IOmL)之间分配。分离各层，将水层用另外的EtOAc (3mL) 萃取。将合并的有机层用水（3x 4mL)洗绦，用盐水（2mL)洗绦，干燥（Na2SO4)，并蒸发至干 燥，得到26. Img白色固体。粗产物使用快速柱色谱法使用用梯度为0-100%的EtOAc/己 烷历时6min洗脱的4g ISCO硅胶柱纯化。用最少量的二氯甲烷将粗产物装载柱上。获得 的4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基）-5-氟-吡啶甲酸苄基酯（8. 3mg，25 %收率）为浅色蜡状 油状物：? NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 93-7. 91 (s，J = 7·3Ηζ，2H)，7. 53-7. 35 (m，7H)，5.46 (s， 2H)，4· 94-4. 87(br m，2H) ;19F NMR(376MHz，DMSO) δ-144. 88 ;ESMS m/z 391. 4([M+H]+)。
【主权项】
1.制备式I的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方法其中 R1表示C 烷基，环丙基，C2-C4链烯基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取代基 独立地选自卤素、烷基、C卤代烷基、C 烷氧基或C卤代烷氧基，和 R2表示C烷基，或未取代或取代的C7-(^芳基烷基，所述方法包括以下步骤： a) 使三氟乙酸与对-甲氧基苯胺在三芳基膦和三烷基胺碱的存在下在四氯化碳溶剂 中接触，从而制备式A的亚氨代乙酰氯b) 使式A的亚氨代乙酰氯与3, 3-二烷氧基丙-1-炔（式B)在碘化亚铜（I)、碱金 属碘化物和碱金属磷酸盐的存在下在极性非质子溶剂中接触，从而制备式C的（亚氨基） 戊-2-炔二烷基缩醛其中R3表示烷基，其中R3如前限定； c) 使式C的（亚氨基）戊-2-炔二烷基缩醛与式D的胺在无机碱金属碱的存在下在极 性非质子溶剂中在约环境温度至约l〇〇°C的温度环化，从而制备式E的4-(4-甲氧基苯基） 氨基-5-氟-6-(取代的）吡啶-2-二烷基缩醛其中R1如前限定，其中R1和R3如前限定； d) 用1，3-二氯-5, 5-二甲基咪唑烷-2, 4-二酮（式F)在极性溶剂中使式E的4- (4-甲 氧基苯基）氨基-5-氟_6_(取代的）P比啶-2-二烷基缩醛氯化，从而制备式G的保护的 4_氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶-2-二烷基缩醛其中R1和R3如前限定； e) 用无机酸在极性溶剂中使式G的保护的4-氨基-5-氟-3-氯_6_(取代的）吡 啶-2-二烷基缩醛脱保护和水解，从而制备式H的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡 啶甲醛其中R1如前限定； f) 用碱金属亚氯酸盐在无机酸和次氯酸清除剂的存在下在含水醇溶剂中将 式H的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲醛氧化，从而制备式J的4-氨 基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸其中R1如前限定；和 g)用式R2X的化合物使式J的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯化，从 而制备式I的4-氨基-5-氟-3-氯_6_(取代的）吡啶甲酸酯 其中 X表示OH，Cl，Br，或I，和R2如前限定。2. 式C的化合物其中 R3表示CfC4烷基。3. 式E的化合物其中 R1表示C 烷基，环丙基，C2-C4链烯基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取代基 独立地选自卤素、烷基、C 卤代烷基、C烷氧基或C卤代烷氧基，和 R3表示CfC4烷基。4. 式G的化合物其中 R1表示Ci-C；烷基，环丙基，C2-C4链烯基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取代基 独立地选自卤素、烷基、C 卤代烷基、C 烷氧基或C 卤代烷氧基，和 R3表示CfC4烷基。5.式H的化合物其中 R1表示C 烷基，环丙基，C2-C4链烯基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取代基 独立地选自卤素、烷基、C 卤代烷基、C 烷氧基或C 卤代烷氧基。
【专利摘要】4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯由三氟乙酸、对-甲氧基苯胺、3,3-二烷氧基丙-1-炔和取代的亚甲基胺通过一系列步骤制备。具体地，本申请提供无需金属辅助的偶联且无需用昂贵的氟化剂进行氟化的情况下，由非吡啶来源制备4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法。这些吡啶甲酸酯可用作除草剂。
【IPC分类】A01N43/40
【公开号】CN104994733
【申请号】CN201380064521
【发明人】J·M·伦加, G·T·惠特克, P·L·约翰逊, C·加利福德
【申请人】美国陶氏益农公司
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2013年12月12日
【公告号】CA2895180A1, EP2931043A1, US9212141, US20140171653, US20140296533, WO2014093588A1