专利名称：晶体罗苏伐他汀中间体的制作方法
晶体罗苏伐他汀中间体相关申请本申请要求2005年8月16日递交的临时申请第60/708,920号, 和2005年8月23日递交的临时申请第60/710,930号的权益，二者均 通过引用而并入本文。发明领域本发明涉及晶体罗苏伐他汀中间体及其制备方法。 发明背景罗苏伐他汀钙(双(+) 7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-曱基-N-曱 磺酰基氨基嘧啶)-5 -基]-(3R，5 S)- 二羟基-(E)-6-庚烯酸 一 钙)，是 Shionogi开发的HMG-CoA还原酶抑制剂，口服， 一天一次，治疗高 酉旨血症(年才艮,Shionogi， 1996年；Direct communications, Shionogi, 1999年2月8日& 2000年2月25日)。罗苏伐他汀钙具有以下化学 式.-罗苏伐他汀钓的商品名为CRESTOR,用于治疗哺乳动物(例如 人)。依照CRESTOR制造商的说明，该药用于治疗低密度脂蛋白(LDL) 胆固醇减少，日用剂量约5毫克至约40毫克。合成罗苏伐他汀钙的关键中间体之一是"中间体21"。"中间体21" 是指(+)_7_(4-(4-氟苯基)-6-异丙醇-2-(N.曱基-N-曱烷-磺酰基氨基嘧 啶)-5-基)-3(R)羟基-5-氧代-(E)-6-庚烯酸叔丁酯<formula>formula see original document page 7</formula>
在USRE37，314E中，中间体21的相应甲酯(而不是叔丁酯)在柱 色谱法之后被描述为"糖浆"。见实施例1-(4)。在WO03/097614中， 具有甲酯的相同中间体被描述为"稠的油"。见实施例2，步骤b。在 其它参考文献WO03/087112中，用柱色谱法纯化中间体21。通常，油难于处理，且含有杂质。此外，色谱法不是工业规模上 的优选方法。发明概述本发明的 一 个实施方式提供了具有以下结构的晶体罗苏伐他汀 中间体或其对映体其中，这种晶体罗苏伐他汀中间体中的R!为羧基保护基。本发明的另 一个实施方式提供了制备上述晶体罗苏伐他汀中间体的方法，该方法包括使中间体从含有至少一种有机溶剂的溶液中结曰曰》本发明的另 一个实施方式提供了制备罗苏伐他汀、罗苏伐他汀内酯或其药学上可接受盐的方法，该方法包括使罗苏伐他汀中间体F其中R!为羧基保护基，从含有至少一种有机溶剂的溶液中结晶，所述有机溶剂任选与水混合，并将晶体中间体转化成罗苏伐他汀、罗 苏伐他汀内酯或其药学上可接受的盐。本发明的另一个实施方式提供了包含罗苏伐他汀或其药学上可 接受盐和至少 一种药学上可接受赋形剂的药用组合物，其中罗苏伐他 汀、罗苏伐他汀内酯或其盐的制备，是通过将具有以下结构的晶体罗苏伐他汀中间体F其中R!为羧基保护基，转化成罗苏伐他汀或其药学上可接受的补JUL 。本发明的一个实施方式提供了制备上述药用组合物的方法，该方 法包括将罗苏伐他汀、罗苏伐他汀内酯或其药学上可接受的盐与药学 上可接受的载体相混合。本发明的 一 个实施方式提供7降低哺乳动物体内低密度脂蛋白(LDL)水平的方法，该方法包括给予哺乳动物本发明的药用组合物。 附图
简述图l:晶体罗苏伐他汀中间体的X射线粉末衍射图。 图2:晶体罗苏伐他汀中间体的DSC温谱图。 图3:晶体罗苏伐他汀中间体的FTIR光谱。 发明详述本发明的一个实施方式提供了用于合成罗苏伐他汀的晶体中间 体("中间体")或其对映体，具有以下结构式其中，这种晶体罗苏伐他汀中间体中的R,为,t基保护基。 因为晶体形态比油状中间体更容易处理和加工，所以这种晶体中 间体尤其适用于工业规才莫。结晶也可纯化中间体。晶体罗苏伐他汀中间体中的R！可以是任何适当的羧基保护基，包括但不限于苯基。优选地，晶体罗苏伐他汀中间体中的R^是d至 Q烷基。在一个实施方式中，R!为甲基。在优选的实施方式中，！^为叔丁基，提供"中间体21":<formula>formula see original document page 10</formula>中间体21的结晶和分离在实施例中进行说明。通过粉末X射线衍射来确定中间体21的结晶度。晶体罗苏伐他 汀中间体21的特征在于粉末X射线衍射图在10.5、 13.1、 15.4、 19.0和20.4士0.2。2e处具有峰。晶体罗苏伐他汀中间体21的进一步的 特征在于:粉末X射线衍射图在11.2、 15.7、 16.6、 18.0、 18.6、 19.4、 21.8和23.1±0.2。20处具有峰。晶体罗苏伐他汀中间体21的特征在于FTIR光谱在1543、1380、 1153、 961和847cm—处具有峰。该化合物的进一步的特征在于FTIR 光谱在2980、 1606、 1508、 1440、 1340、 1223、 1100和1065cm"处 具有峰。晶体罗苏伐他汀中间体21的DSC温谱图表明，在约100。C处具 有吸热峰，且在约220。C处有宽吸热峰。中间体，包括中间体21，可通过从溶液中结晶而获得固体。所 述溶液可以是中间体在一种或多种有机溶剂中，或者一种或多种可与 水混溶的有机溶剂与水的混合物中的溶液。适于结晶的溶剂的例子包括Cs至。12芳^和Cs至Cu脂肪烃、 C3至Cs醚、C3至Q酯、C3至Cg酮、d至Cs醇、d至Ce烷基腈， 以及乙二醇的d至Q烷基醚。所述溶剂的具体例子包括甲苯、正 庚烷、正己烷、环己烷、纤维素溶剂、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸 叔丁酯、曱基叔丁醚、二乙醚、四氬呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正 丁醇、曱基异丁基酮、碳酸二乙酯、乳酸丁酯、丙酮、乙腈，其混合 物，以及这些可与水混溶的有机溶剂中的任何溶剂与水的混合物。与 水混合的可与水混溶的溶剂的例子为甲醇。在典型的结晶化过程中，将中间体溶于上述的一种溶剂或溶剂混合物中。为了得到溶液，可能需要加热溶剂。加热优选进行至约40 。C至约100°C，更优选约4(TC至约7(TC，然后优选将溶液冷却至约 20。C至约30。C，或者室温。然后可向溶液中添加晶种。添加晶种后， 将可能是浆体的反应混合物进一步冷却，优选冷却至约-l(TC至约20 °C。结晶化过程可以过夜进行，即进行约8小时。在一个实施方式中，结晶化过程包括将溶剂加热至约40。C至 约70。C以得到溶液，将溶液冷却至约2(TC至约3(TC，添加晶种，添 加晶种后冷却至约—10。C至约20°C，回收晶体形态。结晶化可形成粘性固体，如实施例4。在这种情况下，这种固体 可被重结晶或者浆化。结晶化可以包括加入反溶剂使中间体容易析晶。"反溶剂"是指 一种液体，当被加入到中间体的溶剂溶液中时，可促使中间体析晶。 在制备溶液时，所述反溶剂也可与溶剂形成二元混合物。反溶剂可促 使中间体21析晶，与在相同溶剂中含等浓度中间体但不加反溶剂的 溶液相比(该溶液在相同条件下保持相同时段)，加入反溶剂使中间体 从溶液中析出的速度更快或程度更大。适当的反溶剂包括水和C5至 d2环状或非环状的饱和烃。优选的反溶剂包括水、庚烷和己烷。然后用常规技术(例如过滤)回收所得的晶体。所得晶体可以用水 或有机溶剂洗涤。然后优选使晶体干燥。可以升温或减压以加速干燥 过程。干燥可以在约4(TC至约IO(TC下进行，压力低于约100 mmHg。 优选地，在约40。C至约60。C下进行干燥。干燥也可以在大气压下进 《亍直至恒重。晶体中间体可用于制备罗苏伐他汀。酮酯形式的中间体可神支还原 为二醇酯。酮酯的还原见述于文献，例如关于他汀类还原工艺的 US2005/0159615 ,其通过引用而并入本文。例如RU-binap 、 EtB3/NaBH4、 MeO-9-BBN/NaBH4和二乙基甲氧基硼烷/NaBH4等试剂 可用于还原。二醇酯可以进一 步被转化成他汀药学上可接受的盐或内酯。例 如，所得的二醇酯可以与氢氧化钠或氢氧化钙反应，得到钠盐或钙盐。 也可以先通过与氢氧化钠反应得到钠盐，再通过使用钙源(例如氯化4丐或乙酸钓)将钠盐转化为钓盐。他汀二醇酯的碱水解可以用1个或 多个当量碱金属或碱土金属碱(例如NaOH或Ca(OH)2)，在有机溶剂， 例如C3至Cs醚(四氢呋喃、异丙醚)、ACN(乙腈)、C至C5醇(甲醇、 乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇等)、C3至Cs酮或酯(丙酮、曱乙酮、甲 基异丙酮、乙酸乙酯)中进行。所述水解还可在水、上述溶剂的混合 物或者水与上述溶剂的混合物中进行，优选在室温或加热下进行。本发明包括含有罗苏伐他汀内酯或药学上可接受盐和至少一种 药学上可接受赋形剂的药用组合物。本发明还包括制备药物制剂的方法，该方法包括将罗苏伐他汀内 酯及药学上可接受盐和至少一种药学上可接受赋形剂组合。本发明还包括罗苏伐他汀内酯和药学上可接受的盐用于生产药 用组合物的用途。罗苏伐他汀(优选罗苏伐他汀内酯和药学上可接受的盐，更优选 罗苏伐他汀钓)的组合物，是通过将药学上可接受的赋形剂与罗苏伐 他汀(或其药学上可接受的盐)相混合来制备，其中所述罗苏伐他汀是 由晶体形态的中间体制得。本发明的药用组合物包括赋形剂。稀释剂增加固体药用组合物的 体积，使包含组合物的药物剂型更方便患者和看护者使用。固体组合 物的稀释剂包括，例如微晶纤维素(例如，Avicel )、微粉纤维素、 乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂 (dextrates)、糊精、葡萄糖、二水合磷酸氢钙、磷酸钙、高岭土、碳 酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如EudragM))、 氯化钾、粉末纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。#皮压制成剂型(如片剂)的固体药用组合物可包含赋形剂，其作用 包括帮助活性成分与其它赋形剂在压缩之后粘在一起。用于固体药用 组合物的粘合剂包括阿拉伯树胶、褐藻酸、卡波姆(如earbopol)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(如Klucef)、羟丙基甲基纤维素(如 Methocef)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、曱基纤维素、聚甲 基丙烯酸酯、聚维酮(如Kollidoif、 Plasdone )、预胶化淀粉、藻酸钠 和淀粉。通过向组合物中加入崩解剂，可增加压制固体药用组合物在患者 胃中的溶出速率。崩解剂包括褐藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维 素钠(如Ac-Di-Sol 、 Primellose )、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维 素钠、交联聚维酮(如KollidoiA Polyplasdone )、瓜尔胶、硅酸镁铝、 甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉末纤维素、预胶化淀粉、 藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(如￡乂 10135@)和淀粉。可加入助流剂来改善未压制固体组合物的流动性，并提高剂量的 准确性。可用作助流剂的赋形剂包括胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉末 纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸钙。当剂型(例如片剂)是通过压制粉状组合物制得时，所述组合物要 经受来自沖头和冲模的压力。有些赋形剂和活性成分倾向于粘附在冲 头和沖模的表面，这使得产品具有凹痕及其它表面缺陷。可以向组合 物中加入润滑剂，以减少粘附并使产品易于从沖冲莫中释放出来。润滑 剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、 氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基 硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。调味剂和增味剂可使剂型对患者更加适口 。可包含在本发明组合 物中的用于药用产品的常见调味剂和增味剂包括麦芽醇、香兰素、 乙基香兰素、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽醇和酒石酸。固体和液体组合物也可用药学上可接受的着色剂进行染色，以改善其外观和/或便于患者辨认产品和单位剂量水平。在本发明的液体药用组合物中，将罗苏伐他汀和任何其它固体赋 形剂溶于或悬浮于液体载体(如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇 或甘油)中。液体药用组合物可包含乳化剂，将不溶于液体载体中的活性成分或其它赋形剂均匀分散在组合物中。可用于本发明液体组合物的乳化剂包括，例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯树胶、黄芪胶、角叉菜(chondrus)、胶质、曱基纤维素、卡波姆、十六十八 醇和十六醇。液体药用组合物还可包含增粘剂，以改善产品口感和/或在胃肠 道内壁上涂层。这种增粘剂包括阿拉伯树胶、褐藻酸皂土、卡波姆、 羧曱基纤维素钩或钠、十六十八醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、鞋丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糊 精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙二酯、藻酸丙二醇酯、藻酸钠、羟基 乙酸淀粉钠、淀粉黄荒胶和黄原月交。可加入甜味剂，例如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、 果糖、甘露醇和转化糖，以改善口味。可加入摄取安全水平的防腐剂和螯合剂，例如醇、苯甲酸钠、丁 羟曱苯、丁化羟基茴香醚和乙二胺四乙酸，以改善贮藏稳定性。依照本发明，液体组合物还可包含緩冲剂，例如guconic酸、乳 酸、4宁4象酸或乙酸、sodium guconate、乳酸钠、4宁檬酸钠或乙酸钠。 制剂科学家依据经验和对本领域标准规程和参考著作的考虑，可容易 地确定选用的赋形剂和量。本发明的固体组合物包括粉末剂、颗粒剂、聚集剂(aggregates) 和压制组合物。剂型包括适于口服、口腔、直肠、肠胃外(包括皮下、 肌内和静脉内)、吸入和眼用给药的剂型。虽然任何给定情形下的最 适给药途径取决于受治病情的性质和严重程度，但本发明最优选的给 药途径是口服。剂量可以单位剂量形式方便地提供，并用制药领域众 所周知的任何方法来制备。剂型包括固体剂型，如片剂、粉末剂、胶嚢剂、松剂、小袋剂 (sachets)、锭剂(troches)和糖锭剂(lozenges),以及液体糖浆剂、悬浮 剂和酏剂。本发明的剂型可以是包含本发明组合物(优选粉状或颗粒 状的固体组合物)的胶嚢剂(硬或软胶嚢壳内)。胶嚢壳可以由明胶制 成，且任选包含增塑剂(例如甘油和山梨醇)和遮光剂或着色剂。依照本领域周知的方法，可将活性成分和赋形剂配制成组合物和 剂型。用于压片或胶嚢填充的组合物可以通过湿法制粒制备。在湿法制 粒中，将某些或所有粉末形式的活性成分和赋形剂混合，然后在液体 (通常为水)存在下进一步混合，使粉末结块成颗粒。将颗粒过筛和/ 或磨碎，千燥，然后过筛和/或磨石卒成所需的颗粒大小。然后可将颗 粒压片，或者在压片之前加入其它赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。压片组合物通常可通过干法混合制备。例如，可将活性成分和赋 形剂的混合组合物压成块(slug)或片，然后粉碎成压缩颗粒。压缩颗 粒随后被压成片剂。作为干法制粒的替代方法，可用直接压片技术将混合组合物直接 压成压制剂型。直接压片法得到的片剂更均匀，没有颗粒。特别适用 于直接压片法的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、二水合磷酸 二钩和胶体二氧化硅。这些赋形剂及其它赋形剂在直接压片法中的适 当使用，是本领域具有经验和技能(特别是直接压片制剂的经验和技 能)的技术人员所周知的。本发明的胶嚢填充物可以包括关于压片所述的任何上述混合物 和颗粒，但是它们不用进行最后的压片步骤。本发明的口服剂型优选为口服胶嚢的形式，剂量约5毫克至约40毫克，更优选5、 10、 20 和40毫克的胶嚢。 固态表征本发明的罗苏伐他汀中间体用X射线粉末衍射(XRD)、 DSC分 析和FTIR光谱法表征。 XRDXRD衍射图在Scintag X射线粉末衍射仪(型号X，TRA)上釆集， 铜管，固态检测器。扫描参数范围2至4O。20:连续扫描，速率 3.007分钟。热分析在DSC821e, Mettler Toledo上进行差示扫描量热法。在分析之前使坩锅巻曲(crimped)并冲孔(punched)。实验条件样 品重量3至5毫克。加热速率10。C/分钟。 FTIR光谱法FTIR光"i普在Perkin-Elmer spectrum One Spectrometer光《l^义上^己 录，漫反射仪技术。样品与溴化钾磨成细粉，使用溴化钾背景在漫反射附件中记录光谱。实施例"TB21"是指中间体21的叔丁酯。实施例1: TB21在甲苯中结晶通过力口热至60°C ，使TB21 (1.3克，56 %含量，油状)溶于甲苯(1.5 毫升)中直至均匀。然后使溶液冷却至室温，添加晶种。在此温度下 搅拌混合物过夜，未出现析晶。然后使溶液冷却至0。C,促使析晶。 然后减压过滤固体，用几滴甲苯洗涤，并在50。C下减压干燥18小时， 得到固体TB21(0.20克)。实施例2: TB21在乙酸乙酯中结晶通过加热至60 。C ，使TB21 (1.76克，56 %含量，油状)溶于乙酸 乙酯(1.5毫升)中直至均匀。然后使溶液冷却至室温，添加晶种。在 此温度下搅拌混合物过夜。未发现有析晶。然后使溶液冷却至0。C, 促使析晶。然后减压过滤固体，用几滴乙酸乙酯洗涤，并在50。C下 减压干燥18小时，得到固体TB21(0.35克)。实施例3: TB21在曱醇中结晶通过加热至60°C，.使TB21(1.25克，56%含量，油状)溶于曱醇 (1.5毫升)中直至均匀。然后使溶液冷却至室温，添加晶种。在此温 度下搅拌混合物过夜。未发现有析晶。然后使溶液冷却至0。C，促使 析晶。然后减压过滤固体，用几滴曱醇洗涤，并在50。C下减压干燥 18小时，得到固体TB21(0.45克)。实施例4: TB21在曱醇:水中结晶在40。C，使TB21(20克，56%含量，油状)溶于甲醇(20毫升)和 水(4毫升)中。然后使溶液冷却至35°C，添加晶种。使混合物冷却至 室温，约30分钟后开始析晶。在此温度下搅拌过夜后，析出物变成 粘性半固体。然后将混合物加热至35。C，并加入曱醇(5毫升)，粘性 固体溶解。然后使浆体冷却至室温，在此温度下搅拌2小时。然后减 压过滤固体，用几滴甲醇:水(5:1)洗涤，并在5(TC下减压干燥至恒重， 得到固体TB21(5.86克)。实施例5: TB21在MTBE(甲基叔丁醚)中结晶回流加热下使TB21(2克，56 %含量，油状)溶于MTBE(2毫升) 中。然后使溶液冷却至室温，添加晶种促使析晶。在此温度下搅拌混 合物过夜。然后冷却至0。C约3小时。减压过滤获得的固体，用几滴 MTBE洗涤，并在50。C下减压干燥18小时，得到固体TB21(0.48克)。实施例6: TB21在IPA中结晶通过加热至70°C,使TB21(2克，56%含量，油状)溶于IPA(2 毫升)中直至均匀。然后使溶液冷却至室温，添加晶种。加入晶种后 约l小时开始析晶。室温下搅拌混合物过夜。然后使浆体冷却至0。C 约30分钟。然后减压过滤所得的固体，用几滴IPA洗涤，并在50。C 下减压干燥72小时，得到固体TB21(0.45克)。实施例7: TB21在正丁醇中结晶通过加热至70。C，使TB21(2克，56%含量，油状)溶于正丁醇(2 毫升)中直至均匀。然后使溶液冷却至室温，添加晶种。未发现有析 晶。然后使溶液冷却至0。C促使析晶。在此温度下搅拌浆体约30分 钟。然后减压过滤固体，用几滴正丁醇洗涤，并在50。C下减压干燥 72小时，得到固体TB21(0.25克)。实施例8: TB21在MIBK(曱基异丁酮)中结晶通过加热至60。C,使TB21(2克，56%含量，油状)溶于MBK(2 毫升)中直至均匀。然后使溶液冷却至室温，添加晶种。未发现有析 晶。然后使溶液冷却至0。C,添加晶种。未发现有析晶。在室温下搅 拌混合物过夜，此时间过后出现析晶。然后使浆体冷却至0。C2小时，然后减压过滤，用几滴MIBK洗:条，并在50。C下减压干燥18小时， 得到固体TB21(0.09克)。实施例9: TB21在碳酸二乙酯中结晶通过加热至60。C，使TB21(2克，56%含量，油状)溶于DEC(2 毫升)中直至均匀。然后使溶液冷却至室温，添加晶种。未发现有析 晶。然后使溶液冷却至0。C,在此温度下加入新的晶种促使析晶。在 室温下搅拌浆体过夜，然后冷却至0。C2小时。然后减压过滤所得的 固体，用几滴DEC洗涤，并在50。C下减压干燥18小时，得到固体 TB21(0.36克)。实施例10: TB21在乳酸丁酯中结晶在100。C，使TB21(2克，56%含量，油状)溶于乳酸丁酯(2毫升) 中直至均匀。然后使溶液冷却至室温，添加晶种。未发现有析晶。然 后使溶液冷却至0。C,在此温度下加入新的晶种，没有引起析晶。在 室温下搅拌混合物过夜，出现析晶。使浆体冷却至0°C2小时。然后 减压过滤固体，用几滴乳酸丁酯洗涤，并在50。C下减压干燥18小时， 得到固体TB21(0.20克)。实施例TB21在曱醇:水中结晶通过加热至55。C，使TB21(2克，56%含量，油状)溶于曱醇:水 (5:1, 2毫升)中直至均匀。然后使溶液冷却至室温，添加晶种。出现 析晶。在室温下搅拌混合物过夜，然后冷却至0。C2小时。减压过滤 所得的固体，用几滴甲醇:水(5:1)洗涤，并在50。C下减压干燥18小时， 得到固体TB21(0.73克)。实施例12: TB21在乙酸正丁酯中结晶加热下使TB21(2克，56%含量，油状)溶于乙酸正丁酯(2毫升) 中。然后使溶液冷却至室温，添加晶种促使析晶。然后在室温下搅拌 混合物过夜，然后冷却至0。C2小时。减压过滤所得的固体，洗涤， 并在50。C下减压干燥18小时，得到固体TB21(0.25克％)。实施例13: TB21在IPA:水中结晶通过加热至55。C,使TB21(2克，56%含量，油状)溶于IPA(2.5 毫升)和水(l毫升)中直至均匀。然后使溶液冷却至室温，添加晶种。 未出现析晶。在室温下搅拌混合物过夜，出现析晶。然后使浆体冷却 至0°C2小时。减压过滤所得的固体，用几滴IPA:水(2.5:1)洗涤，并 在50。C下减压干燥18小时，得到固体TB21(0.67克)。实施例14: TB21在曱醇:水中结晶加热下使TB21(10.68克，56%含量，油状)溶于曱醇:水(5:1， 5 毫升)中直至均勻。然后使溶液冷却至室温，添加晶种。未出现析晶。 在室温下搅拌混合物72小时，得到稠的浆体。减压过滤所得的固体， 用几滴曱醇:水(5:1)洗涤，并在50。C下减压干燥18小时，得到固体 TB21(6.33克)。实施例15: TB21在MTBE中结晶通过回流加热使TB21(10克，56 %含量，油状)溶于MTBE(5毫 升)中直至均匀。然后使溶液冷却至室温，添加晶种。未出现析晶。 在室温下搅拌混合物72小时，得到稠的浆体。然后减压过滤固体， 用几滴MTBE洗涤，并在50。C下减压干燥18小时，得到固体TB21(4.5 克)。实施例16: TB21在丙酮:水中结晶通过加热至60°C，使TB21(2克，56%含量，油状)溶于丙酮(l 毫升)和水(0.5毫升)中直至均勻。然后使溶液冷却至室温，添加晶种。 未出现析晶。在室温下搅拌混合物18小时。此时间之后，出现析晶。 然后使浆体冷却至-10。C2小时。然后减压过滤固体，用几滴丙酮:水 (2:1)洗涤，并在50。C下减压干燥18小时，得到固体TB21(0.63克)。实施例17: TB21在乙腈:水中结晶通过加热至70。C，使TB21(2克，56%含量，油状)溶于乙腈(l 毫升)和水(0.5毫升)中直至均匀。然后使溶液冷却至室温，添加晶种。 未出现析晶。在室温下搅拌混合物18小时。此时间之后，出现析晶。 然后使浆体冷却至-10。C2小时。然后减压过滤固体，用几滴乙腈:水 (2:1)洗涤，并在50。C下减压干燥18小时，得到固体TB21(0.31克)。实施例18: TB21在曱醇:水中结晶通过加热至70。C,使TB21(2克，56%含量，油状)溶于甲醇:水 (5:1， l毫升)中直至均匀。然后使溶液冷却至室温，添加晶种，促使 析晶。在室温下搅拌混合物18小时，得到浆体。然后使浆体冷却至 -1(TC2小时。然后减压过滤固体，用几滴甲醇:水(5:1)洗涤，并在50 。C下减压干燥18小时，得到固体TB21(0.56克)。实施例19: TB21在乙醚:曱醇中结晶在35。C，使TB21(2克，56%含量，油状)悬浮于乙醚(5毫升)中， 加入曱醇(0.5毫升)促使溶解。然后使溶液冷却至室温，添加晶种， 没有立刻出现析晶。在室温下搅拌溶液18小时。此时间后出现析晶。 然后使浆体冷却至-l(TC5小时。然后减压过滤固体，用几滴乙醚洗涤， 并在50。C下减压干燥18小时，得到固体TB21(0.5克)。实施例20: TB21在纤维素溶剂中结晶通过加热至90°C,使TB21(2克，56%含量，油状)溶于纤维素 溶剂(2毫升)中直至均匀。然后使溶液冷却至室温，添加晶种，没有 立刻出现析晶。在室温下搅拌溶液18小时。此时间后出现析晶。然 后使浆体冷却至-10。C5小时。然后减压过滤固体，用几滴纤维素溶剂 洗涤，并在5(TC下减压干燥18小时，得到固体TB21(0.21克)。实施例21: TB21在曱醇:水中结晶通过加热至60°C,使TB21(10克，56%含量，油状)溶于甲醇: 水(5:1， 5毫升)混合物中直至均勻。然后使溶液冷却至室温，添加晶 种。在室温下搅拌混合物18小时。然后减压过滤固体，用几滴甲醇: 水(5:1)混合物洗涤，并在50。C下减压干燥18小时，得到固体 TB21(0.56克)。参考特别优选的实施方式对本发明进行了描述，并用实施例进行 了举例说明，本领域人员可以理解对所述发明做的修改，这些修改并 不脱离说明书中所述的本发明精神和范围。提出实施例是为了帮助对 本发明的理解，并不预期且不应对其范围构成限制。实施例不包括对 常规方法的详细描述。这里提及的所有参考以其整体并入本文。
权利要求
1.一种具有以下结构的晶体罗苏伐他汀中间体或其对映体id="icf0001" file="S2006800373091C00011.gif" wi="58" he="38" top= "55" left = "80" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中，这种晶体罗苏伐他汀中间体中的R1为羧基保护基。
2. 权利要求1的晶体罗苏伐4也汀中间体，其中R,为C!至Ct烷基。
3. 权利要求2的晶体罗苏伐他汀中间体，其中R,为曱基。
4. 权利要求2的晶体罗苏伐他汀中间体，其中R!为叔丁基。
5. 权利要求4的晶体罗苏伐他汀中间体，其中晶体罗苏伐他汀 中间体的X射线衍射图在10.5、 13.1、 15.4、 19.0和20.4±0.2°20处具有峰。
6. 权利要求5的晶体罗苏伐他汀中间体，其进一步的特征在于 X射线衍射图在11.2、 15.7、 16.6、 18.0、 18.6、 19.4、 21.8和23.l土0.2。2e 处具有峰。
7. 权利要求4至6中任一项的晶体罗苏伐他汀中间体，其中晶 体罗苏伐他汀中间体的FTIR光谱在1543、1380、1153、961和847cnT1处具有峰。
8. 权利要求7的晶体罗苏伐他汀中间体，其进一步的特征在于 FTIR光镨在2980、 1606、 1508、 1440、 1340、 1223、 1100和1065cm隱1处具有峰。
9. 权利要求4至8中任一项的晶体罗苏伐他汀中间体，其中晶 体罗苏伐他汀中间体的DSC温语图在约IO(TC处具有吸热峰，在约 220。C处具有宽吸热峰。
10. —种制备权利要求1至9中任一项的晶体罗苏伐他汀中间体 的方法，所述方法包括使该中间体从含有至少 一种有机溶剂的溶液中结晶。
11. 权利要求10的方法，其中所述有机溶剂是可与水混溶的溶剂。
12. 权利要求ll的方法，其中所述可与水混溶的溶剂与水混合。
13. 权利要求10至12中任一项的方法，其中结晶包括加热中间 体在溶剂中的反应混合物以得到溶液，然后进行冷却。
14. 权利要求10至13中任一项的方法，其中结晶包括向溶液中 力口入反;容剂。
15. 权利要求13的方法，其中所述反溶剂选自水、庚烷和己烷。
16. 权利要求10至15中任一项的方法，其中结晶包括向溶液中 添加晶种。
17. 权利要求10至16的方法，其中结晶包括 a)加热溶剂以获得溶液；t0冷却；c) 添力口晶种；禾口d) 回收晶体中间体。
18. 权利要求17的方法，其中冷却在添加晶种之前进行。
19. 权利要求18的方法，所述方法还包括在添加晶种之前和之 后都使溶液冷却。
20. 权利要求17至19中任一项的方法，所述方法还包括在回收 步骤之前加入反溶剂。
21. 权利要求13至20中任一项的方法，其中加热进行至约40 。C至约100 °C。
22. 权利要求21的方法，其中加热进行至约40。C至约7(TC。
23. 权利要求13至22中任一项的方法，其中冷却进行至约-10 。C至约20°C。
24. 权利要求17至23中任一项的方法，其中所述回收的晶体罗 苏伐他汀中间体在约4(TC至约IO(TC下进行干燥。
25. 权利要求10至24中任一项的方法，其中所述溶剂选自C6至Cu芳烃和Q至Cu脂肪烃、C3至Cg醚、C3至Cs酯、C3至Cs酮和d至Cs醇，及其混合物。
26. 权利要求25的方法，其中所述溶剂选自曱苯、正庚烷、 正己烷、环己烷、纤维素溶剂、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、 曱基叔丁醚、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、曱基 异丁酮、碳酸二乙酯、乳酸丁酯、丙酮、乙腈及其混合物。
27. 权利要求10至26中任一项的方法，其中所述溶剂为曱醇和 水的混合物。
28. 权利要求10至26中任一项的方法，其中所述溶剂为异丙醇 和水的混合物。
29. 权利要求10至26中任一项的方法，其中所述溶剂为甲苯。
30. 权利要求10至26中任一项的方法，其中所述溶剂为乙腈。
31. 权利要求10至26中任一项的方法，其中所述溶剂为乙醇和 水的混合物。
32. 权利要求10至31中任一项的方法，其中结晶包括a) 加热溶剂至约4(TC至约7CTC以获得溶液；b) 冷却溶液至约2(TC至约30°C;c) 添力口晶种；d) 添加晶种后冷却至约-10。C至约20°C;和e) 回收晶体中间体。
33. 权利要求10至32中任一项的方法，所述方法还包括将晶体 罗苏伐他汀中间体转化成罗苏伐他汀的内酯或药学上可接受的盐。
34. —种制备罗苏伐他汀、罗苏伐他汀内酯或其药学上可接受盐 的方法，所述方法包括使罗苏伐他汀中间体<formula>formula see original document page 5</formula>其中R!为羧基保护基，从含有至少一种有机溶剂的溶液中结晶，所述有机溶剂任选与水混合，并将该晶体中间体转化成罗苏伐他汀、 罗苏伐他汀内酯或其药学上可接受的盐。
35. 权利要求34的方法，其中R!为d至Gt烷基。
36. —种包含罗苏伐他汀或其药学上可接受盐以及至少一种药 学上可接受赋形剂的药用组合物，其中罗苏伐他汀、罗苏伐他汀内酯 或其盐的制备，是通过将具有以下结构的晶体罗苏伐他汀中间体<formula>formula see original document page 5</formula>其中R!为羧基保护基，转化成罗苏伐他汀或其药学上可接受盐。
37. 权利要求36的药用组合物，其中R!为d至Q)烷基。
38. —种制备权利要求36至37中任一项的药用组合物的方法， 所述方法包括将罗苏伐他汀、罗苏伐他汀内酯或其药学上可接受的盐 与药学上可接受的载体相混合。
39. 权利要求10至35或权利要求38中任一项的方法在生产罗 苏伐他汀或其药学上可接受的盐中的用途。
全文摘要
本发明提供了晶体罗苏伐他汀中间体及其制备方法。
文档编号C07D239/00GK101282944SQ200680037309
公开日2008年10月8日 申请日期2006年8月16日 优先权日2005年8月16日
发明者N·申卡, S·威泽尔, V·尼达姆希尔德谢姆 申请人:特瓦制药工业有限公司