专利名称：一种阿托伐他汀钙异构体混合物及其中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学合成领域，尤其涉及阿托伐他汀钙异构体混合物及其中间体2的 异构体混合物的制备及纯度测定方法。
背景技术：
阿托伐他汀钙是由柏克-戴维斯公司(华纳-兰伯特分公司)研制，并与辉瑞公 司联合销售的他汀类血脂调节药。阿托伐他汀钙属于一种竞争性、选择性HMG-CoA还原酶 抑制剂，能阻断HMG-CoA还原成羟甲戊酸，从而大大降低总胆固醇和低密度脂蛋白的含量。由于阿托伐他汀的活性优于在它之前的所有他汀类药物，且毒副作用小，因次一 经上市就表现出不同凡响的上升势头。2000年后一跃成为全球销售额最高的药物，在世界 调血脂药物市场上的占有率为；2004年全球销售收入高达120亿美元，成为全球首个 销售额破百亿美元的药品；2005年更是达到了 121. 87亿美元的高度。巨大的经济刺激对 阿托伐他汀钙的相关研究不断深入。阿托伐他汀钙分子结构上存在两个手性中心，存在四种立体构型，其中如式1所 示的立体构型，S卩(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡 咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸钙盐是活性成分，其它三种构型，即(3R，5S) -7-[2-(4-氟苯 基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]_3，5-二羟基庚酸钙盐、(3S， 5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基_4_(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]_3，5_ 二 羟基庚酸钙盐和(3S，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡 咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐是杂质，由于它们的结构非常接近，给活性成分的测定分 析带来了很大的困难。
权利要求
1. 一种如式IlA所示的异构体混合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤(a)将如式2所示化合物和化合物RCOX混合，得到如式7A所示的化合物；(b)将如式7A所示的化合物在酸的存在下进行开环，得到如式8A所示的化合物；(c)将如式8A所示的化合物和氧化剂混合，得到如式9A所示的异构体混合物；(d)将如式9A所示的化合物进行还原，得到如式IOA所示的的异构体混合物；和(e)将如式IOA所示的化合物的异构体混合物、催化剂和丙酮、2，2_二甲氧基丙烷混 合，得到如式IlA所示的异构体混合物；其中R是紫外发射基团，可为芳基或芳氧基；X为氟、氯、溴、或碘；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的RCOX是氯甲酸苄酯、氯乙酸苄酯、或苯甲酰氯。
3.如权利要求1所示的制备方法，其特征在于，步骤(c)中使用的氧化剂为氯鉻酸吡啶。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(d)中使用硼氢化钠进行氢还原。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(e)中的催化剂为对甲基苯磺酸。
6.如权利要求1-5任一所述的制备方法，其特征在于，所述的方法在步骤(e)后还包括 步骤(f)HPLC方法确定如式IlA所示化合物的异构体混合物中各旋光组分的保留时间；和(g)将步骤(a)中得到的如式7A所示的化合物通过步骤(f)中所述HPLC方法测定如 式7A所示化合物的HPLC纯度，也就是如式2所示化合物的HPLC纯度；所述的HPLC方法 是以直链淀粉-3-(5-氯-二甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂；柱温30-40°C;以体积配比 94 6 0. 1的正己烷-乙醇-乙二胺为流动相；检测波长为224nm ；检测限5. 7383ng ；理 论塔板数按叔丁基2- ((4R，6R) -6- (2-苯甲酰胺乙基)-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-基) 乙酸酯计算不低于1000 ；外标法测定。
7.一种如式2所示化合物的纯度测定方法，其特征在于，所述的方法包括步骤(a)将如式2所示化合物和化合物RCOX混合，得到如式7A所示的化合物；(b)将如式7A所示的化合物在酸的存在下进行开环，得到如式8A所示的化合物；(c)将如式8A所示的化合物和氧化剂混合，得到如式9A所示的异构体混合物；(d)将如式9A所示的化合物进行还原，得到如式IOA所示的的异构体混合物；(e)将如式IOA所示的化合物的异构体混合物、催化剂和丙酮、2，2_二甲氧基丙烷混 合，得到如式IlA所示的异构体混合物；和(f)HPLC方法确定如式IlA所示化合物的异构体混合物中各旋光组分的保留时间；和(g)将步骤(a)中得到的如式7A所示的化合物通过步骤(f)中所述HPLC方法测定如 式7A所示化合物的HPLC纯度，也就是如式2所示化合物的HPLC纯度；所述的HPLC方法 是以直链淀粉-3-(5-氯-二甲基苯基氨基甲酸酯)为填充剂；柱温30-40°C;以体积配比 94 6 0. 1的正己烷-乙醇-乙二胺为流动相；检测波长为224nm ；检测限5. 7383ng ；理 论塔板数按叔丁基2- ((4R，6R) -6- (2-苯甲酰胺乙基)-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六环-4-基) 乙酸酯计算不低于1000 ；外标法测定；其中R是紫外发射基团，可为芳基、或芳氧基X为氟、氯、溴、或碘。
8.如权利要求7所述的测定方法，其特征在于，所述的RCOX是氯甲酸苄酯、氯乙酸苄 酯、或苯甲酰氯。
9.一种如式1所示化合物的纯度测定方法，其特征在于，所述的方法包括步骤(1)将如式2’所示的异构体混合物和如式12所示化合物进行缩合反应，得到如式13 所示的的异构体混合物；(2)将如式13的异构体混合物进行酸水解后，使得到的如式14所示的异构体混合物形 成如式15所示的钠盐的异构体混合物；(3)将如式15所示的钠盐的立体异构体混合物和醋酸钙混合，得到如式1’所示的异构 体混合物；(4)高效液相色谱(HighPerformance Liquid Chromatography, HPLC)方法确定式 1’所示的异构体混合物中(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲 酰基)吡咯-1-基]_3，5- 二羟基庚酸钙盐、(3R，5S) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯 基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙盐、(3S，5R)-7-[2-(4-氟苯 基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]_3，5-二羟基庚酸钙盐和(3S， 5S) -7- [2- (4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)吡咯-1-基]-3，5- 二羟 基庚酸钙盐的保留时间；和(5)重复步骤(1)至(3)，其中将步骤(1)中如式2’所示的异构体混合物替换为如式 2所示的化合物，从而得到如式1所示的化合物；通过步骤⑷中所述HPLC方法测定如式1 所示化合物的HPLC纯度；所述HPLC方法是以直链淀粉衍生物为填充剂；柱温30-40°C ；以体积配比 92 8 0.3的正己烷-乙醇-冰醋酸为流动相；检测波长为M6nm;理论塔板数按阿托伐 他汀钙计算不低于1000 ；外标法测定
10.如权利要求9所述的测定方法，其特征在于，所述如式2’所示的异构体混合物通过 下述步骤得到(i)将如式IlA所示的异构体混合物和钯碳混合，得到如式2’所示的异构体混合物；
全文摘要
本发明公开了一种阿托伐他汀钙异构体混合物及其中间体的制备方法。公开了一种如式1’所示的阿托伐他汀钙及其异构体混合物及如式2’所示的原料的异构体混合物进行合成从而对阿托伐他汀的手性纯度进行测定和控制的方法。所述的方法包括步骤(1)将如式2’所示化合物的消旋混合物和如式12所示化合物进行缩合反应，得到如式13所示的异构体混合物；(2)将如式13所示的异构体混合物进行酸水解后，使得到的如式14所示异构体混合物形成如式15所示的钠盐的异构体混合物；(3)将如式15所示异构体混合物和醋酸钙混合，得到如式1’所示的异构体混合物；(4)HPLC方法测定如式阿托伐他汀钙的手性含量；和通过制备如式2’所示化合物的异构体混合物并对其进行衍生化得到11’，HPLC方法测定如式2所示的化合物经过衍生化得到的如式7’所示的化合物手性纯度，即为如式2所示的化合物的手性。从而对阿托伐他汀钙的手性纯度进行控制。
文档编号G01N30/02GK102101855SQ20091020120
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月16日 优先权日2009年12月16日
发明者何云松, 刘勇, 吴劲昌, 陈历胜, 陈蔚江, 黄立 申请人:上海美悦生物科技发展有限公司, 武汉启瑞药业有限公司