硫氧还蛋白-1在制备治疗甲基苯丙胺成瘾的药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药技术领域，具体说是硫氧还蛋白-1在制备治疗甲基苯丙胺成瘾的药物中的应用。
【背景技术】
[0002]甲基苯丙胺(methamphetamine, METH)，属于苯丙胺类中枢神经系统兴奋剂，外观为纯白色结晶体，俗称“冰毒”。因制作成本低廉、起效快、作用时间持久，滥用率逐年增长并趋向低龄化，是联合国精神药品公约明令管制的精神药物。METH成瘾已成为亟待解决的全球性问题。METH成瘾是一种反复服用METH而引起的慢性、复发性脑疾病，主要特点是强迫性觅药、强烈的渴求心理以及中断用药后出现戒断症状。长期使用会引起机体内神经元产生异常的代偿性适应，导致耐受、敏化、依赖及复吸等症状。目前，甲基苯丙胺戒毒的药物主要是美沙酮，但此药的成本高、副作用大，并且作用效果反复，不能从根本上解决甲基苯丙胺成瘾的问题。因此，寻找一种行之有效的甲基苯丙胺成瘾的戒断药物具有极其重大的意义。
[0003]硫氧还蛋白-1 (th1redoxin-1, Trx-1)是一种普遍存在于原核生物和真核生物中的小分子蛋白质，分子量为12kDa，具有高度保守的活性位点序列-Cys-Gly-Pr0-Cys-(CGPC)。活性位点中两个半胱氨酸巯基能够可逆地形成二硫键，使Trx-1具有氧化态和还原态两种存在形式，参与氧化还原反应。它与硫氧还蛋白还原酶、NADPH组成了细胞内主要的氧化还原系统。在其保守的活性位点上巯基处于还原活态时，硫氧还蛋白-1能够与过氧化物酶共同作用消除活性氧自由基抵抗氧化应激起到细胞保护作用，进而维持体内的氧化还原平衡。(Das K C，Das C K.Th1redoxin, asinglet oxygen quencher and hydroxyl radical scavenger: redox independentfunct1ns.[J].B1chemical and b1physical research communicat1ns, 2000，277(2): 443-447.Lu J，Holmgren A.The th1redoxin ant1xidant system.[J].Free Radical B1logy and Medicine, 2014，66: 75-87.)。最近一项研究表明，外源性Trx-1通过减少氧化或硝化应激来减少缺血性脑损伤以及细胞凋亡(Ma Y H，Su N，Chao X Dj et al.Th1redoxin-1 attenuates post-1schemic neuronal apoptosis viareducing oxidative/nitrative stress.[J].Neurochemistry internat1nal, 2012，60(5): 475-483.)。硫氧还蛋白_1是生物体所必须的基因，如果选择性地敲除小鼠的硫氧还蛋白-1基因，小鼠则早期胚胎致死，不能存活(Matsui M.，Oshima M.，Oshima H.，Takaku K.，Maruyama T.，Yodoi J.，and Taketo Μ.M.Early embryonic lethalitycaused by targeted disrupt1n of the mouse th1redoxin gene.Dev.B1l.1996，178: 179-185) o而硫氧还蛋白_1是否可以作为甲基苯丙胺成瘾的戒断方法尚未见报导。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供硫氧还蛋白-1在制备治疗甲基苯丙胺成瘾的药物中的应用。
[0005]本发明所述药物的剂型为医学上认可的任何一种剂型。
[0006]本发明所述药物的剂型包括粉剂、注射液、胶囊、片剂、口服液。
[0007]本发明所述硫氧还蛋白-1在抵抗甲基苯丙胺成瘾中的应用；结果表明:利用黑白箱实验装置对四组小鼠进行条件性位置偏爱训练(该实验可以作为药物依赖形成的一项重要行为学指标)，发现野生型甲基苯丙胺给药组小鼠产生了位置偏爱性，也就是说对甲基苯丙胺产生了依赖性即成瘾；而硫氧还蛋白-1高表达转基因小鼠能够抵抗甲基苯丙胺所引起的位置偏爱行为；因此，硫氧还蛋白-1的高表达可用于甲基苯丙胺毒品成瘾的预防及治疗。
[0008]由于硫氧还蛋白-1在预防及治疗甲基苯丙胺成瘾中的应用是发明人的首次发现，因此，无论是硫氧还蛋白-1单独使用还是活性成分制成的药剂，均在本专利的保护范围之内。
[0009]本发明的有益效果:
(1)本发明为甲基苯丙胺成瘾的预防和治疗发现潜在的靶点，并以此为基点应用于甲基苯丙胺成瘾治疗；
(2)本发明所述应用硫氧还蛋白-1高表达小鼠对甲基苯丙胺所致的条件性位置偏爱有抵抗作用；因此，硫氧还蛋白-1高表达具有抵抗甲基苯丙胺成瘾作用；同时也为毒品成瘾的治疗提供新的治疗靶点，在临床医疗上具有很强的创新性。
[0010]与目前药物成瘾研究相比，硫氧还蛋白-1在治疗甲基苯丙胺成瘾时疗效显著、安全性高、无成瘾性；更加明确的靶向性。
【附图说明】
[0011]图1是硫氧还蛋白-1高表达转基因小鼠抵抗甲基苯丙胺所引起的位置偏爱行为的实验分析结果。
【具体实施方式】
[0012]本发明通过下列实施方式证明了硫氧还蛋白-1的高表达表能用于甲基苯丙胺成瘾的作用，但不仅限于这些实施例子。
[0013]下面描述本发明的【具体实施方式】，所用方法如无特别说明均为常规方法。
[0014]1.实验动物:SPF级C57BL/6小鼠，雄性，6-7周龄，体重22-25 g，由重庆医科大学实验动物中心提供；硫氧还蛋白高-1表达转基因小鼠，雄性，6-7周龄，体重22-25 g，广州赛业生物科技有限公司构建，昆明理工大学神经分子生物学实验室繁殖；小鼠单笼隔离饲养，饲喂专用饲料，自由饮食和饮水。
[0015]2.药品:片剂，由云南省公安厅提供。
[0016]实施例:硫氧还蛋白-1转基因高表达小鼠抵抗抗甲基苯丙胺所引起的位置偏爱行为位置偏爱实验装置是由两个大小完全相同的盒子组成(每个盒子大小为15 X 15 X 30cm)，中间有一个可打开和关闭的挡板；二者的差异是:一个四周为白色配粗糙底面，一个四周为黑色配光滑底面；小鼠分4组(每组9只):对照组(saline)，甲基苯丙胺组(METH)，硫氧还蛋白-1高表达转基因组(TG)和硫氧还蛋白-1高表达转基因甲基苯丙胺组(METH+TG);首先将符合条件的小鼠放入位置偏爱实验装置，打开中间的隔板使其连通，让小鼠每天在两盒之间自由活动15 min，适应2天，使其充分熟悉实验环境，第3天，记录小鼠在黑盒子中所待时间，计时15 min ;第4，6，8，10天METH组和METH+TG组在白箱中腹腔注射甲基苯丙胺(2.5 mg/kg)，另外两组在白箱中注射生理盐水，第5，7，9，11天，所有小鼠在黑箱中腹腔注射生理盐水；所有小鼠在打针前都要在相应的黑箱或白箱中适应5 min，打完针后适应10 min ;第12天，将隔板打开，使小鼠自由运动，记录15 min内小鼠在黑箱中的时间；图1结果显示，METH组小鼠经甲基苯丙胺注射后，会对白箱产生偏爱行为0.05，与saline组小鼠对比)；而METH+TG组小鼠对白箱产生偏爱行为降低(*/?< 0.05，与METH组小鼠对比)。
[0017]结果表明:利用黑白箱实验装置对四组小鼠进行条件性位置偏爱训练(该实验可以作为药物依赖形成的一项重要行为学指标)，发现野生型甲基苯丙胺给药组小鼠产生了位置偏爱性，也就是说对甲基苯丙胺产生了依赖性即成瘾；而硫氧还蛋白-1高表达转基因小鼠能够抵抗甲基苯丙胺所引起的位置偏爱行为；因此，硫氧还蛋白-1的高表达可用于甲基苯丙胺毒品成瘾的预防及治疗。
【主权项】
1.硫氧还蛋白-1在制备治疗甲基苯丙胺成瘾的药物中的应用。2.如权利要求1所述的硫氧还蛋白-1在制备治疗甲基苯丙胺成瘾的药物中的应用，其中，所述药物的剂型为医学上认可的任何一种剂型。3.如权利要求2所述的硫氧还蛋白-1在制备治疗甲基苯丙胺成瘾的药物中的应用，其中，所述药物的剂型包括粉剂、注射液、胶囊、片剂、口服液。
【专利摘要】本发明公开了硫氧还蛋白-1在制备治疗甲基苯丙胺成瘾的药物中的应用；其中，所述药物的剂型为医学上认可的任何一种剂型包括粉剂、注射液、胶囊、片剂、口服液。硫氧还蛋白-1在抵抗甲基苯丙胺成瘾治疗过程中，疗效显著、安全性高、无成瘾性、更加明确的靶向性。
【IPC分类】A61K38/44, A61P25/36
【公开号】CN105056218
【申请号】CN201510503205
【发明人】白洁, 孔令聘, 李翔
【申请人】昆明理工大学
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月17日