抗肿瘤化合物、其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗肿瘤作用的化合物及 其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 癌症目前已成为严重危害人类健康的一大顽症。胃癌在我国各种恶性肿瘤中居首 位，胃癌发病有明显的地域性差别，在我国的西北与东部沿海地区胃癌发病率比南方地区 明显为高。好发年龄在50岁以上，男女发病率之比为2:1。有下列情况者应行辅助化疗： 病理类型恶性程度高；癌灶面积大于5厘米；多发癌灶；年龄低于40岁。进展期胃癌根治术 后、姑息手术后、根治术后复发者需要化疗。常用的胃癌化疗给药途径有口服给药、静脉、腹 膜腔给药、动脉插管区域灌注给药等。常用的口服化疗药有替加氟、优福定、氟铁龙等。常 用的静脉化疗药有氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂、阿霉、依托泊苷、甲酰四氢叶酸钙等。近年来 紫杉醇、草酸铂、拓扑酶抑制剂、希罗达等新的化疗药物用于胃癌，其他治疗，包括放疗、热 疗、免疫治疗、中医中药治疗等。胃癌的免疫治疗包括非特异生物反应调节剂如卡介苗、香 菇多糖等；细胞因子如白介素、干扰素等；以及过继性免疫治疗如淋巴细胞激活后杀伤细 胞（IAK)、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL)等的临床应用。抗血管形成基因是研究较多的基因治疗 方法，可能在胃癌的治疗中发挥作用。
[0003] 肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。 近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率 均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。肺癌的病因至今尚 不完全明确，大量资料表明，长期大量吸烟与肺癌的发生有非常密切的关系。已有的研究证 明：长期大量吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者的10~20倍，开始吸烟的年龄越小，患肺癌 的几率越高。此外，吸烟不仅直接影响本人的身体健康，还对周围人群的健康产生不良影 响，导致被动吸烟者肺癌患病率明显增加。城市居民肺癌的发病率比农村高，这可能与城市 大气污染和烟尘中含有致癌物质有关。因此应该提倡不吸烟，并加强城市环境卫生工作。化 疗是肺癌的主要治疗方法，90%以上的肺癌需要接受化疗治疗。化疗对小细胞肺癌的疗效 无论早期或晚期均较肯定，甚至有约1 %的早期小细胞肺癌通过化疗治愈。化疗也是治疗非 小细胞肺癌的主要手段，化疗治疗非小细胞肺癌的肿瘤缓解率为40 %~50%。化疗一般不 能治愈非小细胞肺癌，只能延长患者生存和改善生活质量。化疗分为治疗性化疗和辅助性 化疗。化疗需根据肺癌组织学类型不同选用不同的化疗药物和不同的化疗方案。化疗除 能杀死肿瘤细胞外，对人体正常细胞也有损害，因此化疗需要在肿瘤专科医生指导下进行。 近年化疗在肺癌中的作用已不再限于不能手术的晚期肺癌患者，而常作为全身治疗列入肺 癌的综合治疗方案。化疗会抑制骨髓造血系统，主要是白细胞和血小板的下降，可以应用 粒细胞集落刺激因子和血小板刺激因子治疗。
[0004] 化疗方法虽较为快捷，但治愈率很低。同时临床发现许多抗癌药物存在明显的对 正常机体的损伤和毒副作用，例如致突变和遗传毒性。因此，寻找有效且具有较小机体损伤 和毒副作用的抗癌药物已成为新药研究的热点。
【发明内容】
[0005] 本发明的一个目的在于，公开一类具有抗肿瘤作用的化合物其药用盐。
[0006] 本发明的另一个目的在于，公开一类具有抗肿瘤作用的化合物及其药用盐的制备 方法。
[0007] 本发明的再一个目的在于，公开以一类具有抗肿瘤作用的其药用盐为主要活性成 分的药物组合物。
[0008] 本发明还有一个目的在于，公开一类具有抗肿瘤作用的化合物及其药用盐作为抗 恶性肿瘤药物方面的应用，特别是在用于制备治疗肺癌、胃癌药物方面的用途。
[0009] 现结合本发明目的，对本
【发明内容】
进行详细阐述。
[0010] 本发明具体涉及式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：
[0011]
[0012] 其中：
[0013] X，Y*0，S，N;
[0014] Rl，R2同时或分别为：氢，C「C4烷基；
[0015] R3为：同时或分别被Q-C；烷基，卤素取代的Ci-C4烷基，C^匕烧氧羰基，硝基， 苯基，三氟甲基，（；-(：4烷氧基单或二或三取代的呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻 吩 _3_基。
[0016] 优选以下化合物及其药学上可接受的盐：
[0017] 其中：
[0018] X为S;
[0019] Y为N:
[0020] Rl，R2同时或分别为：氢，甲基，乙基；
[0021] R3为：同时或分别被甲基，氯，溴，硝基，三氟甲基，甲氧羰基呋喃-2-基、呋 喃_3_基、嚷吩_2 -基、嚷吩基。
[0022] 更优选以下化合物其药学上可接受的盐：
[0023] 1-1.
[0024]
[0033] I -6.
[0034]
[0035] 式I化合物药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸成盐。其中优选：盐酸 盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺 酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺 酸盐、葡萄糖酸盐、氨基酸盐。
[0036] 式I化合物的制备路线如下：
[0037]
[0038] X、Y、R1、R2、R3定义如前所述。
[0039] 化合物（2)，在非质子溶剂中，与化合物（3)在碱性缚酸剂的催化下，-10~30°C 反应制得，
[0040] 化合物（2)和取代噻吩磺酰氯（3)类化合物可购买得到。
[0041] 非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈等。
[0042] 碱性缚酸剂为二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾等。
[0043] 反应制得各种化合物或将所得产物溶于DMF、DMS0中滴加无机酸、有机酸制成药 学上可接受的盐。
[0044] 具体是将各种化合物溶于DMF，DMS0中的一种，于冰水浴下滴加盐酸乙醚至pH= 2, 制成盐酸盐；或将各种化合物溶于DMF或DMS0中的一种，加入等摩尔牛磺酸，加热搅拌得 其牛磺酸盐；抑或将各种化合物溶于DMF或DMS0中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸至pH= 3, 制成硫酸盐等等。
[0045] 此类化合物对于治疗人类恶性肿瘤是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何 配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道 途径（如静脉、肌肉给药）及口服给药。
[0046] 本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物 与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和 赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等 等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、 粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙 二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石 蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
[0047] 药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患 者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围 内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5%~90% (重量）。另一优选的范围为 0? 5% _70%〇
[0048] 本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，在体外对肿瘤有明显的 抑制作用。
[0049] 体外的抗肿瘤作用
[0050] (1)实验方法：
[0051] 采用经典的细胞毒活性体外检测法MTT法，检测发明化合物对体外培养的人肿瘤 细胞的细胞增殖毒性。
[0052] ⑵实验材料：
[0053] 实验样品：式I化合物由发明人自制提供。实验时样品以DMS0助溶，无血清DMEM 培养基稀释到所需浓度，部分样品溶液呈悬浮状。
[0054] 主要试剂：MTT，Amresco公司分装，批号：04M0904;完全DMEM培养基，Gibco公司 产品，批号：1290007 ;小牛血清，兰州民海生物，批号：20060509 ;胰蛋白酶，Amresco公司分 装，批号：016B0604 ;氟尿嘧啶注射液，0. 25g/10ml(支），批号：0512022,天津金耀氨基酸有 限公司。
[0055] 实验仪器：超净工作台，苏州净化设备厂；0)2培养箱，Thermo公司，型号：HERA Celll50;倒置显微镜，CarlZeiss公司，型号：Axiovert200;酶联免疫检测仪，TECAN公 司，型号：Sunrise;离心机，Kerdro