一种吲哚酮类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种吲哚类化合物的合成方法，更特别涉及一种吲哚酮类化合物的合 成方法，属于有机合成领域尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 吲哚酮是一种含氮芳香杂环化合物，其存在于各种天然化合物或药物化合物之 中。而为了继续进行修饰或后续反应，引入氟化基团是构建新型药物、试剂的常用方法，例 如采用Togni试剂、TMSCF 3、CF3SO2Na等进行氟化基团的修饰吸引了广大科研人员的兴趣。
[0003] 正因为如此，吲哚酮类化合物的氟化修饰方法日益受到人们的普遍关注。
[0004] 目前，现有技术中已经开发了多种吲哚酮类化合物的合成方法，作为例举性如下 所示：
[0005] Tang Xiao-Jun 等(aPhotoredox-Catalyzed Tandem Radical Cyclization of N-Arylacrylamides:General Methods To Construct Fluorinated 3, 3-Disubstituted 2-〇xindoles Using Fluoroalkylsulfonyl Chlorides"，Oganic Letters, 2014, 16, 4594-4597)报道了一种采用RfS02Cl作为氟化试剂用于构建氟取代的 吲哚酮的方法，其反应式如下：
[0006]
[0007] Fu Weijun 等（"Visible-Light-Mediated Radical Aryldifluoroacetylation of N-Arylacrylamides to give Difluoroacetylated Oxindoles"，Asian J.Org. Chem.，2014, 3, 1273-1276)报道了一种可见光催化的芳基氟化乙酰化反应，该方法简单、有 效、条件温和，其反应式如下：
[0008]
[0009] 如上所述，现有技术中公开了多种吲哚酮类化合物的氟化方法。然而，现有技术采 用的氟化试剂价格较贵、来源不够广，并且往往采用稀有的贵金属催化剂。因此，开发新型、 高效的合成方法是十分必要的。
[0010] 考虑到这些问题，本发明人通过大量的研究，在经过了充分的实验探索之后，旨在 提出一种吲哚酮类化合物的合成方法，其通过催化试剂、助剂等的优化选择，以及反应物料 的使用，从而开辟了一种吲哚酮类化合物的新型合成方法，并大幅提高了反应收率，充分满 足了化工、医药领域的广泛需求。
【发明内容】
[0011] 为了寻求吲哚酮类化合物的合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付 出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0012] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示吲哚酮类化合物的 合成方法，所述方法包括：室温下，向有机溶剂中依次加入下式（I)化合物、下式（II)化合 物、催化剂、引发剂、碱和助剂，然后在70-90°C搅拌反应5-8小时，反应结束后经后处理，从 而得到所述式（III)化合物，
[0013]
[0014] 其中，R1、私各自独立地选自H或C fC6烷基；
[0015] R3为 C1-C6烷基；
[0016] Rf为C全氟烷基，例如可为CF3、C3F7、以 13或C8F17等。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，所述C1-C6烷基的含义是 指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为硝酸铈铵与三氟乙酸银的混合物，其 中硝酸铈铵与三氟乙酸银的的摩尔比为1:1-2,例如可为1:1、1:1. 5或1:2。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述引发剂为偶氮二异庚腈。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaOH、碳酸钠、叔丁醇钾、乙醇钠、1，4-二 氮杂二环[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、三异丙醇胺、四甲基乙二胺（TMEDA)、Ν，Ν'-二甲基乙二胺 (DMEDA)中的任何一种，最优选为DMEDA。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为N-氟代双苯磺酰胺（NFSI)与2-碘乙基 甲基醚的混合物，其中NFSI与2-碘乙基甲基醚的摩尔比为1:2。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为乙醇、DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、聚 乙二醇200 (PEG-200)、DMS0 (二甲基亚砜）、甲苯、NMP (N-甲基吡咯烷酮）、苯、乙腈、苯甲腈 等中的任何一种，最优选为EPG-200。
[0023] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 6-2,例如可为 1:1. 6、1: L 8 或 1:2。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的的比为摩尔比为 1:0.06-0. 12,即所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的硝酸铈铵与三氟乙酸 银的总摩尔用量的比为1:0. 06-0. 12,例如可为1:0. 06、1:0. 08、1:0. 1或1:0. 12。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与引发剂的摩尔比为1:1. 4-1. 8， 例如可为 1:1. 4、1:1. 6 或 1:1. 8。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:0. 5-0. 8,例如 可为 1:0. 5、1:0· 7 或 1:0. 8。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0. 2-0. 4,即 所述式（I)化合物的摩尔用量与构成所述助剂的N-氟代双苯磺酰胺（NFSI)与2-碘乙基 甲基醚的总摩尔用量的比为1:0. 2-0. 4,例如可为1:0. 2、1:0. 3或1:0. 4。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理如下：反应结束后，过滤，滤液 中加入等体积的乙醚与水混合物，充分振荡，然后静置，分离出有机相，并用无水硫酸镁干 燥，旋转蒸发除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以体积比1:2的丙酮和石油醚混 合物作为洗脱液，从而得到所述式（III)化合物。
[0030] 综上所述，本发明提供了一种吲哚酮类化合物的合成方法，所述方法通过合适催 化剂、引发剂、碱、助剂和有机溶剂的选择，从而使得该反应体系具有良好的反应效果，可以 高产率得到目的产物，满足了工业生产的需求，具有广泛的市场前景。
【具体实施方式】
[0031] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0032] 实施例1
[0034] 室温下，向适量有机溶剂PEG-200中依次加入IOOmmol上式⑴化合物、160mmol 上式（Π )化合物、6mmol催化剂（为3mmol硝酸铺铵与3mmol三氟乙酸银的混合物）、 HOmmol引发剂偶氮二异庚腈、50mmol碱DMEDA和21mmol助剂（为7mmol N-氟代双苯磺 酰胺（NFSI)与Hmmol 2-碘乙基甲基醚的混合物），然后在70°C下搅拌反应8小时。
[0035] 反应结束后，过滤，滤液中加入等体积的乙醚与水混合物，充分振荡，然后静置，分 离出有机相，并用无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱色谱， 以体积比1:2的丙酮和石油醚混合物作为洗脱液，从而得到上式（III)化合物（其中Me为 甲基），产率为96.9%。
[0036] 1H NMR(CDC13, 400MHz) : δ 7. 31-7. 22(m, 2H), 6. 76(d, J = 8. 4Hz, 1H), 3. 23 (s, 3H), 2. 87 (dd, J = 35. 2, 15. 6Hz, 1H), 2. 65 (ddd, J = 30. 8, 15. 6, 8. 4Hz, 1H), I. 44(s, 3H) 〇
[0037] 19F NMR(376MHz, CDCl3) δ :-81. 2 (t, J = 8. 0Hz, 3F)，-108. 8 (d, Jf F = 273Hz, IF)，-114. 7 (d, Jf F= 266. 9Hz, IF)，-124. 4 (br, 2F)，-125. 1 ~-126. 4 (m, 2F)。
[0038] 实施例2
[0040] 室温下，向适量有机溶剂PEG-200中依次加入IOOmmol上式⑴化合物、180mmol 上式（Π )化合物、9mmol催化剂（为3mmol硝酸铺铵与6mmol三氟乙酸银的混合物）、 160mmol引发剂偶氮二异庚臆、70mmol喊DMEDA和30mmol助剂（为IOmmol N-氣代双苯横 酰胺（NFSI)与20mmol 2-碘乙基甲基醚的混合物），然后在80°C下搅拌反应6小时。
[0041] 反应结束后，过滤，滤液中加入等体积的乙醚与水混合物，充分振荡，然后静置，分 离出有机相，并用无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除去溶剂，残留物过200-300目硅胶柱色谱， 以体积比1:2的丙酮和石油醚混合物作为洗脱液，从而得到上式（III)化合物（其中Me为 甲基），产率为96.6%。
[0042] 1H NMR (CDCl3, 4 00MHz) ：57.12(d,J = 7.5Hz,lH),7.02(d,J = 7. 5Hz, 1H), 6. 97 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 3. 51 (s, 3H), 2. 87 (dd, J = 35. 2, 15. 6Hz, 1H), 2. 66-2. 5 2(m, 4H), I. 43(s, 3H) 〇
[0043] 19F NMR (470MHz, CDCl3) δ :-81. I (t, J = 8. 0Hz, 3F)，-109. 2 (A-B, Jf F = 269Hz，IF)，-114. 9 (A-B，Jf F= 272Hz，IF)，-124. 7 (br，2F)，-125. 3 ~-126. 7 (m，2F)。
[0044] 实施