一种二氢吡咯并[4,3,2-de]喹啉衍生物及其合成方法
【专利说明】一种二氢吡咯并[4, 3,2-de]喹啉衍生物及其合成方法 技术领域
[0001] 本发明的技术方案涉及一种二氢吡咯并喹啉衍生物，特别涉及一种氨基取代的二 氢吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物及其合成方法，属于有机合成技术领域。 【背景技术】
[0002] 吡咯并喹啉骨架存在于众多的天然生物碱分子结构中，该类天然产物的分离、 提取以及人工合成引起了有机化学家广泛的研宄兴趣。吡咯并[4,3,2_de]喹啉衍生 物作为一类重要的稠杂环化合物，具有良好的生物活性及药理作用，如抗肿瘤和抗HIV 活性（Bewley，C.A.，etal.J.Nat.Prod. 2002,65, 776-778.);可以作为免疫抑制剂对 人体内激酶和mTOR酶有较好的抑制作用（Moore，B.S.，etal.J.Am.Chem.Soc. 2011， 133,13311-13313.);同时也是潜在的降钙素基因相关肽的受体拮抗剂（Stump，C.A.，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett. 2010, 20, 2572-2576) 〇
[0003] 此外，吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉还是许多具有重要生物活性天然产物的核心骨架， 如AmmosamideA-C(附图）是一类从链霉菌属CNR-698中提取得到的吡咯并[4,3,2-de] 喹啉类海洋生物碱（Fenical，W.，etal.Angew.Chem.，Int.Ed. 2009,48, 725-727)。进一 步研宄发现，其中AmmosamideB对人类结肠癌细胞HCT-116具有很好的选择性抑制作用 (Fenical，W.，etal.Angew.Chem.，Int.Ed. 2009,48, 728-732)，并且对人体内醌还原酶 具有较好的抑制活性（Cushman，K.，etal.J.Med.Chem. 2012, 55, 367-377);Lymphostin 是从链霉菌属培养液中分离出的吡咯并[4,3,2_de]喹啉类生物碱（Tamaoki，T.J.，et al.Antibiot. 1997, 50, 537-542)，对人体淋巴细胞激酶具有良好的抑制作用，是一种潜在 的免疫抑制剂（Yoshida，M.J.，etal.Antibiot. 1997, 50, 543-545)。
[0004] 近年来，吡咯并[4,3,2-de]喹啉衍生物由于其丰富的生物活性和药理作用，以 及新颖的三元稠环骨架结构，受到了有机合成化学家的广泛关注。目前，对该类化合物 骨架构建主要基于以下三种合成策略：（1)基于喹啉环体系引入吡咯环的方法（Joule， J.A. ,etal.J.Org.Chem. 1994, 59,4571-4575 ；Alvarez,M. ,etal.Eur.J.Org.Chem. 1999, 1173-1183 ;Verma，A.K.，etal.J.Org.Chem. 2013, 78, 5372-5384) ; (2)基于吲哚或者靛 红骨架实现喹啉环的关环（Tatsuta，K.，etal.TetrahedronLett. 2004,45,2847_2850 ; Fenical，W.，etal.J.Am.Chem.Soc. 2010,132, 2528-2529)，上述两种策略均存在起始原 料不易获得、需要经过多步化学转化、合成总收率低以及某些转化过程中需过渡金属参与 等缺点；（3)基于特定的苯衍生物，经过多步化学转化构建吡咯并[4,3,2-de]喹啉体系 (Lown,J.ff. ,etal.Cur.Med.Chem. 1999,6,1-27 ；Cushman,M. ,etal.Org.Lett. 2010, 12,3112-3114；XieP. ,etal.TetrahedronLett. 2010,51,4806-4807；NagasawaK., etal.Chem.Commun. 2013,49,6519-6521 ;Li，J_H.，etal.Angew.Chem.Int.Ed. 2014, 53， 9017-9020)。该方法起始底物结构单一，底物适用范围小。因此，实现从简单易得的原料出 发，构建吡咯并[4,3,2-de]喹啉骨架的新颖、简便、高效的合成方法，仍然是有机合成化学 中一个具有挑战性的课题。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种新的氨基取代二氢吡咯并[4,3,2_de]喹啉衍生物，以 及合成吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物的方法。
[0006] 本发明采用以下的技术方案实现：
[0007] -种氨基取代二氢吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物，其化学结构通式如I所示：
【主权项】
其中：
1. 一类氨基取代二氢吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物，其特征在于具有如式I所示的化 学结构通式：
R1选自未取代的或者被一个或多个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基取代的芳基或杂芳基、C1-C6烷氧羰基中的一种； R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧羰基、苄基中的一种； R3选自氢、卤素、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基中的一种； R4选自C1-C6烷基、苄基中的一种。
2. 权利要求1所述氨基取代二氢吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其特征 在于氨基取代二氢吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I按如下方法合成：
具体分为以下步骤实施： 将反应底物II及偶氮二甲酸酯III溶于有机溶剂中，然后在氮气保护下将三苯基膦加 入反应体系中，上述化合物摩尔投料比为1 : 1-1.5 : 1-1. 5,所得反应混合物在室温下搅 拌反应15分钟至10小时。用薄层层析TLC跟踪反应进程。反应完成后将溶剂在减压下脱 除，粗产品经200~300目硅胶柱层析纯化，得目标化合物I。淋洗剂采用石油醚-乙酸乙 酯混合溶剂，体积比为10 : 1~5 : 1;以所得纯品计算收率。根据目标化合物的不同，收 率为58~99%。
3. 根据权利要求2所述氨基取代二氢吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其 特征在于：所述反应底物II包括不同取代的3-甲叉基-2-吲哚酮化合物。
4. 根据权利要求2所述氨基取代二氢吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其 特征在于：所述偶氮二甲酸酯III包括偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲 酸二叔丁酯及偶氮二甲酸二苄酯。
5. 根据权利要求2所述氨基取代二氢吡咯并[4, 3, 2-de]喹啉衍生物I的合成方法，其 特征在于：所述有机溶剂选自乙腈、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、 1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亚砜（DMSO)中的任意一种或多种。
【专利摘要】本发明提供了一类新型的氨基取代二氢吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物及其合成方法，本发明涉及吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物，它们具有如I所示化学结构通式。本发明公开了上述化合物的结构通式、合成方法及潜在的生物活性用途。合成方法：将不同取代的3-甲叉基-2-吲哚酮、偶氮二甲酸酯以及三苯基膦溶于有机溶剂中，所得反应混合物在室温及氮气保护下搅拌，反应完成后经柱层析分离，得氨基取代二氢吡咯并[4，3，2-de]喹啉衍生物。
【IPC分类】C07D471-06
【公开号】CN104710421
【申请号】CN201510032634
【发明人】贺峥杰, 杨昌江, 陈翔宇
【申请人】南开大学
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2015年1月21日