具有抗癌活性的3,4-二(3-吲哚)-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于具有抗癌活性的新化合物合成技术领域，具体涉及一种具有抗癌活性 的3, 4-二（3-吲哚）-2, 5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 双吲噪马来酰亚胺化合物是以Staurosporine为先导物，设计的一类活性优 良的生物碱。双吲哚马来酰亚胺自身Arcyriarubin具有一定的PKC抑制活性（IC50 0. 55yM±0. 17yM)，其作用机制主要有两种：研宄较多的是通过与PKC的ATP位点竞争性 结合而直接抑制PKC活性，另外一种机制是诱导细胞程序性死亡。该类化合物的研宄兴趣 集中在PKC抑制剂的开发上，其活性涉及面广泛。
[0003] DavisP.D.课题组基于其对系列化合物的研宄认为，酰亚胺环上的双羰基被还 原则活性降低，NH被取代或双键被还原则活性消失。而对吲哚N上修饰以烷基或适当长度 的烷基链则会增强其PKC活性及选择性。BranaMF.对酰亚胺环上的NH作用提出了不同 的意见，认为它起码不是抑制血管内皮细胞增殖的活性必需基团。
[0004] 对双吲哚马来酰亚胺的修饰取得了丰硕的成果，有多个双吲哚马来酰亚胺类化合 物已作为革E1向抗肿瘤药物进入临床研宄。其中，Ruboxistaurin(见下式a)是一种对PKC-13 具有高选择性的双吲哚马来酰亚胺化合物，结构中由，V桥环接连双吲哚，该化合物在美 国已完成III期临床研宄。FaulMM.于2003年曾报道，，氮杂环取代的双吲哚马来酰亚 胺系列，此类化合物中具有较大取代基的，对PKC-0亚型选择性更高，Enzastaurin(见下 式b)现已进入111期临床研宄。
【主权项】
1. 具有抗癌活性的3, 4-二（3-吲哚)-2, 5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物，其特征在 于是以取代异硫氰酸酯类化合物R-NCS和1-氨基-3, 4-二（3-吲哚）-3-吡咯啉-2, 5-二
2. -种权利要求1所述的具有抗癌活性的3,4_二（3-吲哚）-2, 5-二酮-1-吡咯 亚胺硫脲类化合物的制备方法，其特征在于具体合成步骤为：在反应容器中先加入1-氨 基-3, 4-二（3-吲哚）-3-吡咯啉-2, 5-二酮和异丙醇，然后加入取代异硫氰酸酯类化合 物，于回流条件下反应，TLC跟踪，反应结束后，放置至室温，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到 红色固体3, 4-二（3-吲噪）-2, 5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物，其中1-氨基-3, 4-二 (3-吲哚）-3-吡咯啉-2, 5-二酮与取代异硫氰酸酯类化合物的摩尔比为1: 1，反应方程式 为：
3.根据权利要求2所述的具有抗癌活性的3, 4-二（3-吲哚）-2, 5-二酮-1-吡咯 亚胺硫脈类化合物的制备方法，其特征在于所述的1_氨基_3, 4-二（3-H引噪）-3-P比略 啉-2, 5-二酮是由以下方法制备而成的： (1) 2, 3-二氯马来酐的合成 在反应容器中加入马来酐，冰浴条件下加入二氯亚砜，磁力搅拌均匀，用恒压滴液漏斗 滴加吡啶，滴加完毕后，冰浴条件下继续搅拌反应，然后撤去冰浴，油浴加热回流，减压蒸去 残留的二氯亚砜，得到黄色蜡状固体，用甲苯进行浸取，抽滤，得黄色滤液，反复数次至固体 泛白为止，合并滤液，减压蒸去溶剂后得到粗产品2, 3-二氯马来酐； (2) 2, 3-二氯甲基马来酰亚胺的合成 向反应容器中加入2, 3-二氯马来酐、甲胺盐酸盐和冰乙酸，回流条件下磁力搅拌反 应，TLC跟踪检测至反应完全，溶液暗褐色，降至室温后加水，以乙酸乙酯萃取，依次用饱和 碳酸氢钠溶液和饱和食盐水清洗，减压蒸去溶剂，得褐色粗品，柱层析分离得到白色片状固 体2, 3-二氯甲基马来酰亚胺； (3) 2, 3-二（3-吲哚）-，甲基马来酰亚胺的合成 a溴乙烷格氏试剂的制备，N2保护下，向反应容器中加入镁条和无水乙醚，并滴加溴乙 烷，微热引发反应后剧烈搅拌，滴加溴乙烷使溶剂保持微沸状态，滴加完毕补加无水乙醚， 回流使反应充分，得烟灰色溴乙烷格氏试剂， b吲哚格氏试剂的制备及2, 3-二（3-吲哚）-，甲基马来酰亚胺的制备，先向反应容 器中加入四氢呋喃、吲哚和溴乙烷格氏试剂的甲苯溶液，溶液变黑色，40 °C反应，然后加入 2, 3-二氯甲基马来酰亚胺的甲苯溶液，滴加完毕，溶液红黑色，回流条件下反应完全， 降至室温，加入饱和NH4Cl溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，柱 层析分离得到红色固体2, 3-二（3-吲哚）-，甲基马来酰亚胺； (4) 2, 3-二（3-吲哚）马来酸酐的的合成 在反应容器中加入双吲哚马来酰亚胺和质量浓度为10%的KOH溶液，回流条件下磁 力搅拌反应，TLC监测至反应完全，降至室温，用摩尔浓度为2mol/L的盐酸猝灭反应，出现 红色沉淀，至溶液中性，室温下搅拌，用乙酸乙酯萃取，依次以饱和碳酸氢钠溶液和饱和食 盐水清洗，以无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到红色固体2, 3-二（3-吲哚）马来 酸酐； (5) 1-氨基-3, 4-二（3-吲哚）-3-吡咯啉-2, 5-二酮的合成 在反应容器中加入双吲哚马来酸酐和四氢呋喃，滴加水合肼，溶液由浑浊变清澈，加 热至回流条件下反应，TLC监测至反应完全，减压蒸去溶剂，用乙酸乙酯萃取，以饱和食盐 水洗，以无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到红色固体1-氨基-3, 4-二 (3-吲哚）-3-吡咯啉-2, 5-二酮。
4. 一种抗癌药物组合物，其特征在于包括权利要求1所述的具有抗癌活性的3, 4-二 (3-吲哚)-2, 5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物或/和其药学上可接受的盐以及药学上可 接受的载体。
【专利摘要】本发明公开了一种具有抗癌活性的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物及其制备方法和应用。本发明的技术方案要点为：具有抗癌活性的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物，是以取代异硫氰酸酯类化合物R-NCS和1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮 为原料制备而成的，其结构通式如下：。本发明还公开了该具有抗癌活性的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物的制备方法及其抗癌活性。本发明的制备方法原料价廉易得，操作简单，制备的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-1-吡咯亚胺硫脲类化合物具有较好的生物活性，在制备抗癌药物化合物中具有较好的应用前景。
【IPC分类】A61K31-4439, C07D403-14, A61K31-404, A61P35-00, C07D401-14
【公开号】CN104710412
【申请号】CN201510137912
【发明人】时蕾, 张伶俐, 时霞, 张贵生, 刘统信, 张志国
【申请人】河南师范大学
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2015年3月27日