专利名称：喜树碱及其类似物的制备方法
技术领域：
本发明属有机化学领域，具体涉及到一种(dl)-喜树碱及其类似物的制备方法。
背景技术：
喜树碱(R1= R2 = H，camptothecin，C PT)是 1966 年由美国 Wall 等(Wall M Ε, WaniM C, Cook C E et al. J Am Chem Soc.，1966，88 (16) 3888)首次从珙桐科植物喜树 中分离得到的一个含有喹啉五环骨架结构的抗肿瘤生物碱。从1985年Hsiang等(Hsiang YH, Hertzberg R,Hecht S et al. J Bio Chem.，1985，260 14873)发现喜树碱是拓扑异构酶 I的特异性抑制剂这一独特作用机制后，此类化合物的研发进入了高速发展阶段。二十多 年来喜树碱及其衍生物的高效化学全合成一直是药物化学研究领域的热点之一，国内外的 不同研究小组已相继报道了 30多条喜树碱及其类似物的全合成路线(Du W. Tetrahedron, 2003,59 :5120)，在众多合成方法中三环羟内酯(IV)与取代邻氨基苯甲醛(酮)(V)经一步 Friedlander缩合反应而方便制备高活性的取代喹啉环喜树碱类似物的策略尤其令人感兴 趣。美国专利4894456，欧洲专利 220601，Terasawa 等(Terasawa H, Sugimori M, Ejima A et al. Chem Pharm Bull，1989，37 (12) 3382)及缪震元等(缪震元，张万年，姚建 忠等.中国药物化学杂志，2005，15 (4) 244)先后报道了在化学计量金属路易斯酸氯化铜、 醋酸铜或雷尼镍/氯化亚铜合金为催化剂，在碳酸钾或二甲胺存在下化合物(II)经氧气氧 化生成化合物(III)，继而在酸性水溶液中缩酮脱保护得到三环羟内酯(IV)。Terasawa等 (Terasawa H，Sugimori M，Ejima A et al. J Chem Soc Perkin Trans 1,1990, (1) 27) 还报道了将中氮茚衍生物经溴代、碱性醇解及酸性水解等一系列复杂的化学转化制备化合 物(IV)。这些方法均存在催化剂用量大、三废污染严重、反应条件苛刻、反应步骤繁琐、工 艺复杂等缺点。化合物(IV)与取代邻氨基苯甲醛(酮)(V)的Friedlander缩合反应通常 是在对甲苯磺酸催化下，在无水甲苯/乙醇体系中共沸带水反应5 10小时而制得喜树 碱及其类似物(I)，但是此技术存在反应收率低且产品纯度差等不足，不利于大规模制备。 中国专利101270123描述了在氯化三甲基硅烷的作用下，化合物(IV)与化合物(V)进行 Friedlander缩合制备化合物(I)，虽然此技术反应收率及产品纯度有一点提高，但是仍然 存在氯化三甲基硅烷的用量过大(相对反应底物4 5倍化学计量最佳)及反应操作不简 便等缺点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种三废污染小、反应高效、简便、 低成本制备(dl)-喜树碱及其类似物(I)的方法。(I)<formula>formula see original document page 5</formula>式中R1 = H，OH, OCH3 ;R2 = H，C1 5 烷基。本发明提出的合成喜树碱及其类似物⑴的方法，以3，10_ 二氧-4-乙基-6，6_双 取代烷氧(硫)基-1，4，7，8-四氢吡喃(3，4_f)中氮茚(II)为起始原料，其合成路线如 下<formula>formula see original document page 5</formula>
式中R1 = H, OH, OCH3 ;R2 =扎(卜5烷基；R2，R3为相连或不相连的直链或支链C卜
5烷基；X为氧或硫。本方法对应于上述合成路线，包括下述步骤a)在催化剂钯/碳作用下，化合物(II)进行氧化反应生成化合物(III)；b)由步骤a)所得化合物(III)经碘催化脱缩酮反应生成化合物(IV)；c)由步骤b)所得化合物(IV)与取代邻氨基苯甲醛(酮)(V)在碘催化下经 Friedlander缩合反应制得喜树碱及其类似物(I)。本发明中，步骤a)在催化量的有机碱存在或无碱条件下，化合物(II)在有机溶剂中经钯/ 碳催化氧化制得化合物(III)。所用有机碱为有机碱为二甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基甲胺、二异丙基乙胺、奎 宁、吡啶、哌啶、吡咯、N-甲基哌啶和N-甲基吡咯之一种，优选的碱为三乙胺。所用有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙腈和乙酸乙酯之一种，优选的溶剂为 甲醇或乙醇。所用氧化剂为氧气，过氧叔丁醇、过氧化叔丁基、双氧水、过氧化异丙苯、过氧苯甲酰和过氧苯甲酰叔丁酯之一种，优选的氧化剂为氧气。其中化合物(II)与有机碱的摩尔比为1 0.01 0.3，优选的摩尔比为1 0.1。 化合物(II)与催化剂的质量比为1 0. 05 0.3，优选的质量比为1 0.1。化合物(II) 与有机溶剂的质量体积比为1 5 30，优选的质量体积比是1 10。反应温度为10 40°C，优选的温度为20 30°C。在有机碱催化条件下，反应控制时间为1 3小时；在无 碱条件下，反应控制时间为8 10小时。反应中催化剂钯/碳至少可以回收利用三次而不 影响催化活性。步骤b)化合物(III)在分子碘催化下，在溶剂丙酮中反应制得化合物(IV)。化合 物(III)与催化剂碘的摩尔比为1 0. 05 0.3，优选的摩尔比为1 0.1。化合物(III) 与有机溶剂丙酮的质量体积比为1 5 30，优选的质量体积比是1 10。反应温度为 30 60°C，优选的温度为50 60°C。反应控制时间为2 4小时步骤c)化合物(IV)在分子碘催化下，与取代邻氨基苯甲醛(酮)(V)在有机溶 剂中经Friedlander缩合反应制得喜树碱及其类似物(I)。所用有机溶剂为二氯甲烷、1， 2-二氯乙烷、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺之一种，优选的溶剂为N， N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。化合物(IV)与催化剂碘的摩尔比为1 0.05 0. 3，优选的摩尔比为1 0. 1。化合物(IV)与化合物(V)的摩尔比为1 1 2，优选的 摩尔比为1 1.2 1.5。化合物(IV)与溶剂的质量体积比为1 5 30，优选的质量体 积比是1 10。反应温度为30 120°C，优选的温度是80 90°C。反应控制时间为6 10小时。本发明与现有技术相比具有如下优点反应条件温和、反应高效、成本低、收率高 且产品质量佳，并且反应三废污染少，适合工业化生产。为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明的进行详细地描述，本发明不 限于下述实施例。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员 可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和 改变也纳入本发明的范围内。
具体实施例方式实施例13，10-二氧-4-乙基-6，6-双取代烷氧(硫)基_1，4，7，8-四氢_4_羟基吡喃(3， 4-f)中氮茚(III)的制备将化合物3，10-二氧-4-乙基-6，6-亚乙二氧基-1，4，7，8-四氢吡喃(3，4_f)中 氮茚(II) (2. 91g，10mmol)、10%钯 / 碳(0. 29g)、三乙胺(0. 10g, lmmol)与甲醇(30mL)置 反应瓶中，于20°C下常压通入氧气，搅拌反应1小时。反应毕，过滤，滤液减压下旋干，加入 二氯甲烷(IOOmL)，有机层分别用水(50mLX2)和饱和食盐水(50mL)洗涤。无水硫酸钠干 燥，回收二氯甲烷，得到类白色化合物3，10-二氧-4-乙基-6，6-亚乙二氧基-1，4，7，8-四 氢-4-羟基吡喃(3，4-f)中氮茚(111)2. 7g，收率88%，mp 178. 5 180°C，纯度彡98%。实施例2将化合物3，10-二氧-4-乙基-6，6-亚乙二氧基-1，4，7，8-四氢吡喃(3，4_f) 中氮茚(II) (0. 29g，lmmol)、实施例1中回收的10%钯/碳(0.029g)、三乙胺(10. Img,0. lmmol)与甲醇(3mL)置反应瓶中，于25°C下常压通入氧气，搅拌反应2小时。反应毕， 过滤，滤液减压下旋干，加入二氯甲烷(50mL)，有机层分别用水(20mLX2)和饱和食盐水 (20mL)洗涤。无水硫酸钠干燥，回收二氯甲烷，得到类白色化合物3，10-二氧-4-乙基-6， 6-亚乙二氧基-1，4，7，8-四氢-4-羟基吡喃(3,4-f)中氮茚(III) 0. 26g，收率85 %，mp 177. 3 180. 5°C，纯度彡 96%。实施例3将化合物3，10-二氧-4-乙基-6，6_(2' ,2' - 二甲基-Γ ,4'亚丙二二氧 基)-1，4，7，8_ 四氢吡喃(3,4-f)中氮茚(II) (3. 33g，IOmmol)、10%钯/碳(0. 33g)、三乙胺 (0. 10g, lmmol)与乙醇(30mL)置反应瓶中，于25°C下常压通入氧气，搅拌反应2小时。反 应毕，过滤，滤液减压下旋干，加入二氯甲烷(IOOmL)，有机层分别用水(50mLX2)和饱和食 盐水(50mL)洗涤。无水硫酸钠干燥，回收二氯甲烷，得到类白色化合物3，10- 二氧-4-乙 基-6，6-(2' ,2' - 二甲基-1' ,4'-亚丙二氧基)-1，4，7，8-四氢-4-羟基吡喃(3，44) 中氮茚(111)3. 12g，收率 89%，mp 188 189. 7°C，纯度彡 98%。实施例33，6，10-三氧-4-乙基-1，4，7，8-四氢-4-羟基吡喃(3,4-f)中氮茚(IV)的制 备将化合物3，10-二氧-4-乙基-6，6-亚乙二氧基-1，4，7，8-四氢-4_羟基吡喃(3， 4-f)中氮茚(III) (0. 31g，lmmol)、碘(25. 4mg，0. lmmol)与丙酮(3mL)置反应瓶中，于 56°C 下搅拌反应2小时。反应毕，冷却至室温，减压除去溶剂，残留物用二氯甲烷(50mL)溶解， 依次用5%硫代硫酸钠(25mL)、水(25mL)和饱和食盐水(25mL)洗涤。无水硫酸钠干燥，浓 缩，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得无色晶体3，6，10-三氧-4-乙基-1，4，7，8-四氢-4-羟 基吡喃(3,4-f)中氮茚(IV)O. 2g，收率 76%，mp 187 188. 6°C，纯度彡 95%。实施例4将化合物3，10-二氧-4-乙基-6，6_(2' ,2' - 二甲基-Γ ,4'-亚丙二氧 基)-1，4，7，8_ 四氢-4-羟基吡喃(3，4-f)中氮茚(III) (1.05g，3mmol)、碘(76. 2mg， 0. 3mmol)与丙酮(9mL)置反应瓶中，回流反应3小时。反应毕，冷却至室温，减压除去溶剂， 残留物用二氯甲烷(150mL)溶解，依次用5%硫代硫酸钠(SOmL)JK (80mL)和饱和食盐水 (SOmL)洗涤。无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得无色晶体3，6，10-三 氧-4-乙基-1，4，7，8-四氢-4-羟基吡喃(3,4-f)中氮茚(IV)0. 55g，收率70%，mp 190 192. 5°C，纯度彡 95%。实施例5喜树碱及其类似物(I)的制备将化合物3，6，10-三氧-4-乙基-1，4，7，8-四氢-4-羟基吡喃(3,4-f)中氮茚 (IV) (1. 0g，3. 8mmol)、邻氨基苯甲酸(0. 55g，4. 56mmol)、碘(96. 5mg，0. 38mmol)与 N，N-二 甲基甲酰胺(IOmL)置反应瓶中，氮气保护下，于80°C下搅拌反应6小时。反应毕，冷却至室 温，将反应液倒入冰水(50mL)中，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥，得黄色固体喜树 碱 1. 08g，收率 80 %，mp 260. 7 263 °C，纯度彡 98 %。实施例6将化合物3，6，10-三氧-4-乙基-1，4，7，8-四氢-4-羟基吡喃(3,4-f)中氮茚 (IV) (1. Og, 3. 8mmol)、5_ 甲氧基 _2_氨基苯甲醛(0. 75g，4. 94mmol)、碘(96. 5mg，0. 38mmol)与N，N 二甲基甲酰胺(IOmL)置反应瓶中，氮气保护下，于80°C下搅拌反应8小时。反应 毕，冷却至室温，将反应液倒入冰水(50mL)中，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥，得棕 黄色固体10-甲氧基喜树碱1. lg，收率76%，mp 252. 5 255°C，纯度彡96%。实施例7将化合物3，6，10-三氧-4-乙基-1，4，7，8-四氢-4-羟基吡喃(3，4_f)中氮茚 (1￥)(1.(^，3.8讓01)、1-(2-氨基-5-羟基苯基)丙-1-酮(0.94g，5. 7mmol)、碘(96. 5mg, 0. 38mmol)与N，N 二甲基乙酰胺(IOmL)置反应瓶中，氮气保护下，于90°C下搅拌反应8小 时。反应毕，冷却至室温，将反应液倒入冰水(50mL)中，过滤，滤饼用80%乙酸水溶液重 结晶，得棕黄色固体7-乙基-10-羟基喜树碱1. Og,收率70%，mp 217. 5 220°C，纯度 彡 98%。
权利要求
一种喜树碱及其类似物(I)的制备方法，式中R1＝H，OH，OCH3；R2＝H，C1～5烷基，其特征在于通过下述步骤a)在催化量有机碱的存在或无碱条件下，3，10-二氧-4-乙基-6，6-双取代烷氧(硫)基-1，4，7，8-四氢吡喃(3，4-f)中氮茚(II)经钯/碳催化氧化生成3，10-二氧-4-乙基-6，6-双取代烷氧(硫)基-1，4，7，8-四氢-4-羟基吡喃(3，4-f)中氮茚(III)式中R2，R3为相连或不相连的直链或支链C1～5烷基；X为氧或硫；b)由步骤a)所得化合物(III)在分子碘催化下经缩酮脱保护生成3，6，10-三氧-4-乙基-1，4，7，8-四氢-4-羟基吡喃(3，4-f)中氮茚(IV)c)由步骤b)所得化合物(IV)在分子碘催化下，与取代邻氨基苯甲醛(酮)(V)经Friedlander缩合反应生成喜树碱及其类似物(I)。F2009100472321C0000011.tif,F2009100472321C0000012.tif,F2009100472321C0000013.tif
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的催化量的有机碱存在或无碱条件下， 化合物(II)在有机溶剂中于10 40°C经钯/碳催化氧化反应0. 5 15小时制得化合物 (III)，催化剂钯/碳至少可以回收利用三次而不影响其催化活性。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述化合物(III)在分子碘催化下，在溶剂丙 酮中于30 60°C反应1 10小时制得(IV)。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于化合物(IV)在分子碘催化下，与取代邻氨基 苯甲醛(酮)(V)在有机溶剂中于30 120°C经Friedlander缩合反应制得喜树碱及其类 似物(I)。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的有机碱选自二甲胺、三乙胺、三丁胺、 二异丙基甲胺、二异丙基乙胺、奎宁、吡啶、哌啶、吡咯、N-甲基哌啶或N-甲基吡咯之一种； 所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙腈或乙酸乙酯之一种；所述氧化剂选自氧 气，过氧叔丁醇、过氧化叔丁基、双氧水、过氧化异丙苯、过氧苯甲酰或过氧苯甲酰叔丁酯之一种。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述化合物(II)与有机碱的摩尔比为 1 0. Ol 0. 3，化合物(II)与催化剂的质量比为1 0. 05 0. 3，化合物(II)与溶剂的 质量体积比为1 5 30，化合物(II)与氧化剂的摩尔比为1 1. 5 10。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述反应温度为20 30°C，在有机碱催化 下，反应时间为1 3小时；在无碱条件下反应时间为8 10小时。
8.如权利要求3所述的方法，，其特征在于化合物(III)与催化剂的摩尔比为 1 0.05 0.3，化合物(III)与有机溶剂的质量体积比为1 5 30。
9.如权利要求3所述的方法，其特征在于反应温度为50 60°C，反应时间为2 4小时。
10.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述有机溶剂选自二氯甲烷、1，2_二氯乙 烷、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺之一种。
11.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述化合物(IV)与催化剂的摩尔比为 1 0. 05 0. 3，化合物(IV)与化合物(V)的摩尔比为1 1 2，化合物(IV)与溶剂的 质量体积比为1 5 30。
12.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述的反应温度为80 90°C，反应时间为 6 12小时。
全文摘要
本发明属有机化学领域，涉及喜树碱及其类似物(I)的制备方法。本发明以3，10-二氧-4-乙基-6，6-双取代烷氧(硫)基-1，4，7，8-四氢吡喃(3，4-f)中氮茚为起始原料，在催化量有机碱的存在或无碱条件下，经钯/碳催化氧化生成3，10-二氧4-乙基-6，6-双取代烷氧(硫)基-1，4，7，8-四氢-4-羟基吡喃(3，4-f)中氮茚，继而经分子碘催化缩酮脱保护、与取代邻氨基苯甲醛(酮)进行Friedlander缩合即得到喜树碱及其类似物。本发明方法中催化剂钯/碳可以回收利用三次而不降低催化效果，整条合成路线反应条件温和，操作简便，环境友好，产品收率高且质佳，适合工业化生产。式中R1＝H，OH，OCH3；R2＝H，C1～5烷基。
文档编号C07D491/22GK101824038SQ20091004723
公开日2010年9月8日 申请日期2009年3月6日 优先权日2009年3月6日
发明者匡云艳, 陈芬儿 申请人:复旦大学