新的5-氨基四氢喹啉-2-羧酸及其用图
【专利说明】新的5-氨基四氢喹啉-2-羧酸及其用途
[0001] 本申请涉及新的5-氨基-5, 6, 7, 8-四氢喹啉-2-羧酸，其制备方法，其用于治疗 和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病一一特别是用于治疗和 /或预防心血管和心肺疾病--的药物中的用途。
[0002] 哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环鸟苷一磷酸（cGMP)。其与一氧 化氮（N0) -起形成NO/cGMP系统，一氧化氮由内皮释放并传递激素信号和机械信号。鸟 苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸（GTP)至cGMP的生物合成。迄今所公开的该家族的代表可 以根据结构特征和配体类型两者分为两组：可被利钠肽激发的颗粒状鸟苷酸环化酶和可被 N0激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基组成，并且每个异源二聚 体包含一个血红素，血红素是调节位点的一部分。血红素对于活化机制而言是至关重要的。 N0能够结合血红素中的铁原子，并因而显著增加酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能被 N0所激活。一氧化碳（C0)也能与血红素的中心铁原子结合，但是C0的激发作用明显小于 N0的激发作用。
[0003] 通过形成cGMP并归因于随之发生的对磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节， 鸟苷酸环化酶在多种生理过程中起着关键性作用，尤其是在平滑肌细胞的舒张和增殖过程 中，在血小板聚集和血小板粘附中和在神经信号传导过程中，以及在由前述过程的损害所 引起的紊乱中。在病理生理学条件下，NO/cGMP系统可被抑制，这可导致例如肺动脉高压、 高血压、血小板激活、增加的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉硬化、心绞痛、心力衰竭、血栓形 成、中风以及心肌梗死。
[0004] 鉴于可预期的高效率和较低水平的副作用，用于治疗这类疾病的可能的方法一一 其不依赖N0并且旨在影响生物体内的cGMP信号通路--是一种有前景的方法。
[0005] 迄今，化合物诸如有机硝酸酯一一其作用是基于N0的一一已被专门用于可溶性 鸟苷酸环化酶的治疗性激发。N0通过生物转化产生并通过结合血红素的中心铁原子而激 活可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用外，耐受性的发展是这种治疗模式的一个关键性缺陷 [0. V. Evgenovetal. , Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755]〇
[0006] 近年来，已经识别了直接激发可溶性鸟苷酸环化酶，即不预先释放NO的物 质。吲唑衍生物YC-1是第一个不依赖N0但是依赖血红素的sGC刺激剂，描述于 【Evgenovetal.，ibid.】中。基于YC-1，发现了比YC-1更有潜力的其他物质，这些物质未显 示相关的磷酸二酯酶（PDE)抑制。这导致吡唑并吡啶衍生物BAY41-2272、BAY41-8543和 BAY63-2521 (瑞司瓜特（riociguat))的识别。随着最近公开的结构不同的物质CMF-1571 和A-350619,这些化合物形成新一类的sGC刺激剂【Evgenovetal.，ibid.】。该类物质的共 同特点是不依赖N0并且选择性地激活含血红素的sGC。此外，sGC刺激剂与N0结合对基于 亚硝酰基-血红素复合物的稳定作用的sGC激活具有协同作用。如果将血红素组从可溶性 鸟苷酸环化酶中去除，该酶仍具有可检测的催化基础活性，即仍形成cGMP。不含血红素的酶 的其余催化基础活性不能被上面提及的任何刺激剂所刺激【Evgenovetal.，ibid.】。
[0007] 此外，已经识别了不依赖NO且不依赖血红素的sGC激活剂，BAY58-2667 (西那 西呱（cinaciguat))是这类物质的原型。这些物质的共同特点是：与N0结合时，它们 对酶激活只有相加作用，并且氧化的酶或不含血红素的酶的激活显著高于含血红素的 酶的激活【Evgenovetal.，ibid. ;J. P. Staschetal.，Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773 ； J. P. Staschetal. , J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552】。光谱研宄显示 BAY58-2667 置换氧化 的血红素组，这是由于铁-组氨酸键的削弱，导致氧化的血红素组只是微弱地连接于sGC。 也已表明，特有的sGC血红素结合基序Tyr-x-Ser-x-Arg对于血红素组的带负电荷的丙 酸的相互作用以及对于BAY58-2667的作用两者而言都是绝对必要的。在该背景下，假定 BAY58-2667在sGC上的结合位点与血红素组的结合位点相同【J. P. Staschetal.，J. Clin. Invest. 116(2006)，2552】。最近，关于念珠藻属（Nostoc)H-NOX结构域--一种与SGC具 有高序列同源性的原核血红素结合结构域一一的结晶研宄已显示BAY 58-2667在血红素结 合位点结合【F. van den Akker et al. , T. Biol. Chem. 285 (2010), 22651 ]〇
[0008] 肺动脉高压（PH)是一种进行性的肺部疾病，如果不加以治疗，它会导致诊断后几 年内死亡。按照定义，在慢性肺动脉高压的情况中，平均肺动脉压（mPAP)在静息状态下 >25mmHg或在用力期间>30mmHg(正常值<20mmHg)。肺动脉高压的病理生理学是通过肺血 管的血管收缩和重塑来表征的。在慢性肺动脉高压中，首要地存在未肌组织化的肺血管的 新肌组织化，并且已经肌组织化的血管的血管肌肉的周长增加。肺循环这种逐渐增加的闭 塞导致了右心的渐进的压力，这导致右心的输出减少并最终导致右心衰竭【M. Humbert et al.，J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S】。自发性（或原发性）肺动脉高压（IPAH)是 一种非常罕见的疾病，而继发性肺动脉高压（非-PAH PH)却是非常普遍的，人们认为后者 是目前继冠心病和系统性高血压之后的第三组最普遍的心血管疾病。自2008年以来，根据 达纳点分类法Oana Point classification)，肺动脉高压根据各自的病因学被分为多个 亚组【M. Humbert 和 V. V. McLaughlin, J. Am. Coll. Cardiol. 2009, 54(1)，S1-S2 ;D. Montana 和 G. Simonneau，in :A. J. Peacock et al. (Eds. ), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment，第 3 版，Hodder Arnold Publ.，2〇ll，pp. 197_2〇6】〇
[0009] 尽管在PH治疗中取得的所有进展，治愈这种严重的疾病仍然是没有前景。市场 上可用的标准治疗（例如前列环素类似物、内皮缩血管肽受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制 剂）能够改善患者的生活质量、运动耐量和预后。这些是全身给药的且主要通过调节血 管音调而在血流动力学方面发挥作用。由于这些药物的副作用，有些是非常严重的，和/ 或复杂的给药形式，它们的适用性受到限制。可通过特定单一疗法改善或者稳定的患者 的临床表现的时期是有限的（例如由于耐受性的发展）。最终治疗逐步升级并因而应用 联合治疗，在联合治疗中必须同时服用多种药物。目前，这些标准疗法仅被批准用于治疗 肺动脉高压（PAH)。在PH的继发形式如PH-C0PD的情况中，这些治疗理论（例如西地那 非（sildenafil)、波生坦（bosentan))在临床研宄中失败，因为，由于非选择性的血管舒 张，它们导致患者的动脉氧含量减少（去饱和作用）。对此，很可能的原因是在异源肺部 疾病中由非选择性血管舒张剂的全身给药引起的对肺部通气-血流灌注适应的不利影响 【I. Blancoet al.，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010,181，270-278 ;D. Stolzet al.，Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628】。
[0010] 新的联合治疗是用于治疗肺动脉高压的最有前景的未来治疗选择之一。在这一 点上，用于治疗PH的新的药理学机制的发现是非常令人感兴趣的【Ghofrani et al.，Herz 2005, 30, 296-302 ；E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006,11,609-619 ； T. Ito et al.，Curr. Med. Chem. 2007, 14,719-733】。具体而言，可与市场上已有的治疗概念 相结合的新的治疗方法可构成更有效治疗的基础，因此而对患者极为有利。此外，这种新的 作用机制的选择性的肺适用性不仅提供了使用它治疗PAH的选择，而且尤其为患有继发形 式的PH的患者提供了第一治疗选择。
[0011] 在肺动脉高压的动物模型中，已证明微粒状的sGC激活剂BAY 58-2667(西那 西呱）的吸入给药导致剂量依赖的肺动脉压的选择性降低。在该模型中，氧化sGC的血 红素辅基的1H-1，2,4-噁二唑并-[4,3-a]喹喔啉-1-酮（0DQ)的静脉给药降低了吸入 的NO(iNO)的血管舒张作用，而通过BAY 58-2267可增加这种血管舒张作用。这些结果 导致如下假设，即sGC激活剂的吸入给药可能代表一种新的有效的用于遭受肺动脉高压 的患者的治疗方法，尤其是如果这些患者对iNO和/或对TOE5抑制剂的响应是由于缺 乏N0或sGC的氧化作用而被降低的情况【0? V. Evgenov et al.，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007, 176, 1138-1145】。然而，在该模型中，对西那西呱而言，它没有足够的作用持续时 间，此外，较高的剂量导致不需要的全身性副作用。
[0012] 因此，本发明的目的是提供新的化合物，所述新化合物以上述方式作为可溶性鸟 苷酸环化酶的激活剂，并因此可被特别用于治疗和预防心血管疾病。此外，这些新化合