一种头孢喹肟晶体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学工程结晶技术领域，具体涉及一种头孢喹肟晶体及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢喹肟，又名头孢喹诺、头孢喹咪，分子式C23H24N605S2，分子量528.69，CAS号 84957-30-2,化学名称：l-(6R，7R)-7-[(2Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨 基]-3-(5，6,7，8_四氢喹啉基-1-甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧 基内盐，结构式如I所示。自德国赫斯特公司(Hoechst AG)二十世纪八十年代开发出头孢喹 肟至今，市售头孢喹肟药物不论是固体制剂还是注射剂使用的原料药都是其硫酸加成 盐--硫酸头抱喹Η亏的固体形式。硫酸头抱喹Η亏，分子式C23H24N6O5S2 · H2SO4，分子量 626.69,0厶5号118443-89-3，化学名称：1-(61?，71〇-7-[(22)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧 亚氨基乙酰氨基]-3-(5，6,7,8_四氢喹啉基-1-甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧基硫酸盐，结构式如II所示。硫酸头孢喹肟在体内的有效药用成分实际是其 游离碱头孢喹肟，这是硫酸头孢喹肟常被简称为头孢喹肟的原因。作为第四代动物专用头 孢类抗生素，硫酸头孢喹肟克服了前三代头孢对阴性菌作用相对较弱的缺点，抗菌谱广、毒 副作用小，广泛用于牛猪等细菌性疾病的防治。
[0003]
[0004] 目前，关于该药物的专利大都是针对头孢喹肟加成盐的。作为其合成过程的中间 体，头孢喹肟一般存在于溶液中，没有固态。制备过程中涉及的头孢喹肟不论是来自上游合 成产物，还是通过头孢喹肟加成盐与碱反应制得，都以溶液形式存在。专利CN101108858A公 开了一种制备硫酸头孢喹肟的方法，向来自于上游合成产物的萃取液一一头孢喹肟溶液中 加入硫酸制得头孢喹肟硫酸盐。CN101050220A公开了另一种硫酸头孢喹肟的制备方法，分 两步，步骤(1)头孢喹肟与氢碘酸反应制备头孢喹肟二氢碘酸盐，所用头孢喹肟存在于上游 合成产物的溶液中；步骤(2)二氢碘酸头孢喹肟经离子交换、萃取、硫酸酸化制备硫酸头孢 喹肟，中间体头孢喹肟存在于溶液中。专利CN102002058B、US4845087和US5747484公开了多 种头孢喹肟酸加成盐的制备方法，涉及的头孢喹肟不论是作为原料、还是作为中间体，都是 以溶液形式存在。专利CN102471350公开了一种制备硫酸头孢喹肟微米级晶体颗粒的方法， 在一定条件下向游离碱头孢喹肟溶液中加入酸制备满足粒度要求的硫酸头孢喹肟。
[0005] 硫酸头孢喹肟为脂溶性固体，极难溶于水和一般有机溶剂，实际使用时主要采用 三种剂型和给药方式。一是固体剂型添加到饲料中喂食，但药物消耗量大、有效利用率低， 药量不易控制，且疗效慢。二是乳剂或悬浮剂注射给药，但吸收速度慢、生物利用度低;而且 微粉容易堵塞针头，增大推针阻力，给注射带来不便。三是制备成澄清注射剂，但推针阻力 大、注射给药仍然多有不便。溶解性差给用药带来诸多不便，且后两种剂型都需要增加微粉 化处理过程，生产成本高。
[0006] 申请人前期研究发现，硫酸头孢喹肟脱酸后形成的头孢喹肟固体易溶于水，因此 比硫酸头孢喹肟具有更快的吸收速度和更高的生物利用度。而且如果将其制备成澄清水溶 性注射剂，用药更安全、方便。因此，头孢喹肟比硫酸头孢喹肟具有更好的应用前景。但至今 没有头孢喹肟固体药品问世，也没有从溶液中结晶头孢喹肟的文献报道。申请人前期研究 发现，采用溶液结晶方法制备头孢喹肟的过程中常发生液液相分离现象一一原本均一的溶 液出现第二个液相，该液相富含头孢喹肟，粘稠如油状物，牢固的粘附在釜底，结晶过程难 以为继。而且，即使克服油析现象的发生，制得的头孢喹肟也往往是无定型态。无定型是一 种热力学不稳定的固体状态，没有固定的熔点、易潮解、热分解温度低，因此无定形药物的 保质期短，甚至有安全隐患。这些可能是至今尚未见头孢喹肟晶体制备方法、市场上仍然没 有头孢喹肟产品的一个重要原因。因此非常有必要开发一种能避免油析、制备晶态头孢喹 肟的结晶及方法。
【发明内容】
[0007] 本发明公开了一种头孢喹肟晶体及其制备方法，所得头孢喹肟晶体性质稳定，在 水中溶解度大，药用安全方便。
[0008] 本发明所述的头孢喹肟晶体的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2Θ = 7.5±0.1，7.9 ±0.1，9.7±0.1，10.1±0.1，12.0±0.1，13.8±0.1，14.5±0.1，15.5±0.1，16.0±0.1， 17.0 ±0.1，18.5 ±0.1，19.8±0.1，20.5 ±0.1，20.9±0.1，22.6 ±0.1，22.9 ±0.1，23.7 土 0.1，24.2±0.1，25.3±0.1，26.3±0.1，28.7±0.1，31.2±0.1度处有特征峰，如附图1所 不。
[0009] 本发明所述的头孢喹肟晶体TG-DSC曲线在40~110 °C吸热失重(5.3 ± 0.1) %，在 150 ± 2 °C开始放热失重，如附图2所示。
[0010] 本发明所述的头孢喹肟晶体的制备方法，包括以下步骤：
[0011] (1)在3~30 °C条件下，向浓度为每毫升水含有0.05~0.25克头孢喹肟的溶液中加 入活性炭，然后搅拌，过滤；
[0012] (2)在3~30°C搅拌条件下，将滤液加入到有机溶剂中，继续搅拌2~12小时，过滤、 洗涤、干燥，得到头孢喹肟晶体。
[0013] 步骤1中，所述的头孢喹肟溶液来自上游反应、萃取、浓缩得到的溶液，或通过头孢 喹肟酸加成盐，如硫酸头孢喹肟、盐酸头孢喹肟制备。
[0014] 步骤1中通过头孢喹肟酸加成盐制备所述的头孢喹肟溶液时，先将中强碱或碱性 盐溶于水中，加入头孢喹肟酸加成盐，3~30°C搅拌下反应至溶液澄清，然后加入有机溶剂， 滤除析出的无机盐。
[0015] 具体地，步骤1中，通过头孢喹肟酸加成盐制备所述的头孢喹肟溶液时，使用的中 强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化钡中的一种，碱性盐选自碳酸钠、碳酸氢 钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种；中强碱或碱性盐加入量要保证头孢喹肟酸加成盐完全脱 酸，对一元碱或一价酸根碱性盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，碱或碱性盐 与硫酸头孢喹肟的摩尔比为2.0~3.0:1，对二元碱或二价酸根碱性盐，如氢氧化钙、氢氧化 钡、碳酸钠、碳酸钾，碱或碱性盐与硫酸头孢喹肟的摩尔比是1. 〇~1.5:1。
[0016] 步骤1中，通过头孢喹肟酸加成盐制备所述的头孢喹肟溶液时，加入的有机溶剂选 自醇类、酮类或酯类，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种，酮类溶剂选自丙 酮或丁酮中的一种，酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种，有机溶剂用量 是溶液中水体积的1.5~3倍。
[0017] 步骤1中，活性炭用量为头孢喹肟质量的0.5~2%。
[0018] 步骤2中，所述的有机溶剂选自醇类、酮类或酯类，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙 醇或正丁醇中的一种，酮类溶剂选自丙酮或丁酮中的一种，酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙 酯或乙酸丁酯中的一种。
[0019] 步骤2中，有机溶剂的用量是溶液中水体积的7~10倍。
[0020] 步骤2中，将滤液加入到有机溶剂中的流加时间为10~60min。
[0021] 步骤2中，干燥条件为真空、25~45°C、恒温10~24h。
[0022] 溶析结晶是制备药物晶体的一种常用方法。一般的，将药物溶于溶剂A中，向其中 加入另一种与溶剂A互溶、而不溶解该药物的溶剂B，降低药物的溶解度从而析出药物晶体。 申请人研究发现，采用该