trans-四氢异喹啉酮-4-羧酸衍生物的合成方法与医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类trans-四氢异喹啉酮-4-羧酸衍生物的 选择性合成方法及其医药用途，特别是用于制备作为血管生成抑制剂药物的用途。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病。美国癌症学会2014年的《全球 癌症事实和数据》报告显示：2012年全世界共新增1400万癌症病例并有820万人死亡，其 中中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡，分别占全球总量的21. 9%和26. 8%。 报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，逐年递增至2025年 的1900万人，到2035年将达到2400万人。癌症已经成为严重危害人类健康和生命的重大 疾病，迄今仍没有非常满意的治疗方法，因此开发低毒高效的抗肿瘤药物迫在眉睫。肿瘤的 生长、发展和转移有赖于肿瘤血管网络，一般体积超过1至2mm 3的肿瘤即进入血管期，其继 续生长需要新生血管维持营养供给和排泄代谢产物，如果没有新生血管形成，肿瘤就将保 持休眠状态甚至退化。肿瘤血管网不仅为肿瘤的继续生长提供营养和氧气，还能为肿瘤的 侵袭和转移提供路径。所以阻断肿瘤组织的血管系统就能达到抑制肿瘤的生长和转移的目 的，这为肿瘤的治疗提供了一种新的思路。
[0003] 自1971年肿瘤血管生成（tumor angiogenesis)概念提出以来，其相关机制研宄 发展迅速。肿瘤组织诱导的血管生成是一个复杂的多因素调节的过程。研宄发现，与肿瘤 血管生成相关的因子有30多种，如血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF)、血管抑素（angiostatin)、纤维蛋白生长因子（fibroblast growth factor) 等。肿瘤血管生成方式主要有以下四种：①出芽式血管生成（angiogenic sprouting)， 肿瘤血管生成时，在血管生成因子和细胞因子刺激下，静息状态的血管内皮细胞降解 基底膜，侵入细胞外基质，形成条索、增生，构成新毛细血管状增生；②套叠式血管生成 (intussusceptive angiogenesis)，肿瘤血管生成时，相对的毛细血管壁向管腔内凹陷，逐 渐靠近并相互接触、融合，融合处管膜由纤维原细胞和周细胞构成的间充质细胞填充，形成 柱状间隙或血管组织结构；③血管生成拟态（vasculogenic mimicry):肿瘤的血管生成不 依赖内皮细胞，而是通过肿瘤细胞自身变形和与细胞外基质作用，模拟血管壁结构形成可 输送血液的管道系统，重塑肿瘤微循环，并可与宿主血管连通使肿瘤获得血液供应；④马赛 克血管（mosaic blood vessel):肿瘤细胞和血管内皮细胞相间排列在肿瘤血管壁上共同 形成肿瘤血管内腔，其可能是血管生成拟态和内皮依赖性血管之间的过渡形式。
[0004] 血管生成抑制剂能够特异性地靶向遗传上稳定的内皮细胞，不良反应少，且不易 产生耐药性，或产生比传统细胞毒化疗药物低很多的耐药性，目前已作为大多数肿瘤治疗 的重要一线药物。血管生成抑制剂按照其作用机理可分为以下几类：①内源性的血管生成 抑制剂，如血管抑素（angiostatin)和内皮抑素（endostatin);②抑制血管生成因子活化 的药物，如内皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制剂和血管 内皮细胞生长因子受体 2(vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2) 抑制剂；③具有抑制肿瘤血管生成作用的化疗药物，目前已被证实的有环磷酰胺、紫杉醇、 长春新碱和羟基喜树碱等。
[0005] 本课题组以trans-四氢异喹啉酮-4-羧酸为母核，设计并合成了一类全新的具有 良好血管生成抑制活性的衍生物，为开发新型抗肿瘤血管药物提供了基础。
【发明内容】
[0006] 本发明公开了一类结构为通式I的trans-四氢异喹啉酮-4-羧酸衍生物或其药 学上可接受的盐。经药理实验证明该类化合物具有良好的抗人脐静脉内皮细胞（HUVEC)增 殖活性，可用于制备作为血管生成抑制剂药物的用途。
[0007]
【主权项】
1. 通式I的化合物或其药学上可接受的盐： 其中Rp R2代表氢、甲氧基，
其中R3代表二甲氨基、二乙氨基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、N-甲基哌嗪基； 其中3-C和4-C的立体构型为trans-构型。
2. 权利要求1中通式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中RpR2代表甲氧基，R 3代 表哌啶基，二乙氨基。
3. 权利要求1中通式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R i代表甲氧基，R2代表 氢，R3代表四氢吡咯基，N-甲基哌嗪基。
4. 一种药物组合物，其中含有权利要求1至3中任一项的化合物及药学上可接受的载 体。
5. 权利要求1至3中任一项的化合物用于制备作为血管生成抑制剂药物的用途。
6. 以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI)为缩合剂、1-羟基苯 并三唑（HOBT)为催化剂，以cis-构型的IV与V选择性合成权利要求1至3中任一项化合 物的合成方法。
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类具有通式I结构的trans-四氢异喹啉酮-4-羧酸衍生物，其医药用途，特别是用于制备作为血管生成抑制剂药物的用途，以及以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)为缩合剂、1-羟基苯并三唑(HOBT)为催化剂，以cis-构型的IV与V为反应物选择性合成本发明所涉及的具有trans-构型的化合物I的制备方法。
【IPC分类】A61K31-5377, C07D217-26, A61P35-00, A61K31-4725, A61K31-496
【公开号】CN104744368
【申请号】CN201510180778
【发明人】向华, 牛绍雄, 唐智超, 劳可静, 唐郑普, 王文宾, 陈明琪, 尤启冬
【申请人】中国药科大学
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年4月14日