用于抑制RORγ活性和治疗疾病的四氢萘啶和相关双环化合物的制作方法
【专利说明】用于抑制RORy活性和治疗疾病的四氢萘啶和相关双环化 合物 发明领域
[0001] 本发明提供四氢萘啶和相关化合物，抑制RORy活性和/或减少受试者中IL-17 的量的方法，以及四氢萘啶和相关化合物的治疗用途。特别地，本发明提供1-磺酰基-四 氢萘啶和相关化合物，使用此类化合物抑制ROR Y活性和/或减少受试者中IL-17的量，以 及治疗免疫病症和炎性病症的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 据报道视黄酸相关孤儿受体（ROR)在许多生物学过程中具有重要作用。参见，例 如，Dussault 等，Mech. Dev. (1998) vol. 70,147 - 153 ;和 Andre 等，EMBO J. (1998) vol. 17， 3867-3877。与每个视黄酸相关孤儿受体RORa、ROR0和RORy相关的科学调查已在文 献中加以描述。参见，例如，Hirose 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994)vol. 205， 1976 - 1983 ;Giguere 等，Genes. Dev. (1994) vol. 8,538 - 553 ;Medvedev 等，Gene (1996) vol. 181，199 - 206 ;0rtiz 等，Mol. Endocrinol. (1995)vol. 9,1679 - 1691 ;Wiesenberg 等，Nucleic Acids Res. (1995) vol. 23, 327 - 333 ;Carlberg 等，Mol. Endocrinol. (1994) vol. 8, 757 - 770 ;和 Becker-Andre 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. (1993) vol. 194， 1371 - 1379。该领域的持续研宄由开发新的治疗剂以治疗与视黄酸相关孤儿受体活性相关 的医学病症的希望所推动。
[0004] 已报道RORy在多种组织中高浓度表达，例如胸腺、肾、肝、肌肉和某些脂肪组 织。参见，例如，Hirose 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205,1976 - 1983 ; Medvedev 等，Gene (1996) vol. 181，199 - 206 ;0rtiz 等，Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9， 1679 - 1691 ;和 He 等，Immunity (1998) vol. 9, 797 - 806。已鉴定出两种亚型的 RORy 并称为 yl 和 y2(也称为 RORyt)。参见，例如，He 等，Immunity(1998)vol.9,797 - 806。已报道 y 2亚型的表达出现在，例如，双阳性胸腺细胞。参见，例如，He等，Immunity (1998) vol. 9， 797 - 806 ;和 Villey 等，Eur.J. Immunol. (1999) vol. 29,4072 - 4080。RORyt 在调节 Thl7 细胞（辅助性T淋巴细胞的亚型）的分化中起关键作用。许多炎性细胞因子（例如IL-17、 IL-22和IL-23)在Thl7细胞中合成。这些细胞因子是许多免疫和炎性疾病的重要致病因 素。认为能够调节RORyt活性的化合物在多种医学病症（包括免疫和炎性病症）的治疗 中提供治疗益处。
[0005] 许多免疫和炎性病症持续困扰世界各地的数百万患者。已在治疗这些病症中取得 显著进展。然而，由于例如有害的副作用或效力不足，目前的疗法不能为所有患者提供令人 满意的结果。根据特定的医学病症，免疫和炎性病症的治疗有所不同，并且通常包括使用免 疫抑制药物。在某些情况下可以使用外科手术（例如，脾切除术）、血浆去除术或放射。
[0006]需要更好疗法的一种示例性免疫病症是牛皮癣。牛皮癣是T细胞-介导的炎性疾 病，其影响大约2%至3%的成人并对患有这种病症的患者的生活质量具有相当不利的影 响。由牛皮癣引起的斑块可能是痛苦的并且视觉上不美观。已开发多种疗法以试图治疗牛 皮癣。然而，传统的牛皮癣疗法常常具有毒副作用。
[0007] 需要更好治疗的示例性炎性病症是类风湿性关节炎。这种形式的关节炎的特征在 于滑膜中的炎症并导致骨质破坏。已开发许多疗法以试图治疗这种病症。用于治疗类风湿 性关节炎的示例性疗法包括糖皮质激素、甲氨蝶呤、羟氯喹、柳氮磺吡啶和来氟米特。然而， 目前的疗法并不对所有患者有效。此外，一些患者对目前的疗法产生耐药性。
[0008] 因此，存在改善免疫病症和炎性病症的治疗的需要。本发明满足了这种需要并提 供其它相关益处。
[0009] 发明概沐
[0010] 本发明提供四氢萘啶和相关化合物，药物组合物，抑制RORy活性和/或减少受试 者中IL-17的量的方法，以及使用此类化合物治疗各种医学病症的方法。特别地，本发明的 一个方面提供四氢萘啶和相关化合物的集合，例如式I所示的化合物或其药学上可接受的 盐或溶剂合物：
[0011]
【主权项】
1.式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物： 其中：
A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立 地选自卤素、羟基、(V6烷基、Ch卤代烷基、Ch羟烷基、Ch烷氧基、Ch卤代烷氧基、-N(R4) (R5)、-C02R6、-C(0)R6、-CN、-Ch亚烷基-C卜4烷氧基、-C卜4亚烷基-N(R4) (R5)、-Ch亚烷 基-C02R6、-O-C^亚烷基-N(R4) (R5)、-NO^CW-Ch亚烷基-N(R4) (R5)、 基、-S02N(R4) (R5)、-N(R4)S02 (Cm烷基）、-C(0)N(R4) (R5)和-N(R4)C(0)N(R4) (R5)的取代基 取代； X为-0-[C(R6) (R7) ] -[C(R6)丄-iK-0-C(R6)2-C(R6) (R7)-C(R6) 2-iK-0-C(R6)2-C(R6) (R7) -iK-C(R6) 2-[C(R6) (R7) ] -[C(R6) 2] m-iK_C(0) -[C(R6) (R7) ] -[C(R6) 2] m-iK_C(R6)2-N(R8 )-[C(R6) (R7) ] -[C(R6)丄-iK_C(R6) =N-iK_C(R6)2C(R6) =N-iK_N=C(R6) - $ 或-N= C(R6)C(R6)2-!D;其中！D为连接至式I中的磺酰胺环氮原子的键； Y1和Y2各自独立地为C(R3)或N，条件是Y1和Y2中的至少一个为N; R1为氢或Ck烷基； R2为氢、_C(0)-芳基、-C(0)-芳烷基、-C(0) -[C(R6) 2]m-环烷基、-C(0) -[C(R6) 2] m-杂环 基、-C(0) -CV8烷基、-C(0)-C^亚烷基-C^烷氧基、-C(0)-C^亚烷基-环烷基或-C(0)-C^ 亚烷基-杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、Cm烷氧 基、(：卜6卤代烷氧基、C卜6烷基、C卜6卤代烷基、-N(R4) (R5)、-CN、-COfC^烷基、-C(0)-C卜6烷 基、-C(0)N(R4) (Rl-SWpC^烷基、-S02N(R4) (R5)和-NO^SOdCH烷基）的取代基取代； R3每次出现时独立地代表氢、卤素或C:_6烷基； R4和R5每次出现时各自独立地代表氢或C:_6烷基；或R4和R5与它们所连接的氮原子 一起形成3-7元杂环； R6每次出现时独立地代表氢或Ch烷基； R7为氢、羟基、C^羟烷基、C^烷基、C^卤代烷基、-CO2R6、(V6亚烷基-CO2R6、Ci_4羟亚 烷基-C02R6、-N(R4) (R5)、(^_6亚烷基-N(R4) (R5)、(^_6羟亚烷基-N(R4) (R5) '-NO^CWR^C^ 亚烷基-N(R4)C(0)R9、(V6 亚烷基-C(0)N(R4) (R5)、-N(R4)COfC^ 烷基或C^ 亚烷基-N(R4) (C(O)N(R4) (R5);或R7为杂环烷基或Ci_4亚烷基-杂环烷基，其中杂环烷基任选地被1、2或 3个独立地选自氧代、卤素、羟基、Ci_6烷基、Ci_6卤代烷基、Ci_6轻烷基、Ci_6烷氧基和Ci_6齒 代烷氧基的取代基取代； R8为氢、C^烷基或-C(0)-C^烷基； R9为氢、C^烷基、C^羟烷基、N(R4) (R5)、(V6亚烷基-N(R4) (R5)或(V6亚烷基-N(R4)ClW-CVe烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个卤素、羟基或氨基取代，和 m和p每次出现时各自独立地代表0、1或2。
2. 权利要求1的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中化合物如式I所示：
其中： A为芳基、芳烷基、杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中每个基团任选地被1、2或3个独立 地选自卤素、羟基、(V8烷基、Ch卤代烷基、Ch羟烷基、Ch烷氧基、Ch卤代烷氧基、-N(R4) (R5)、-C02R6、-C(0)R6、-CN、-Ch亚烷基-C卜4烷氧基、-C卜4亚烷基-N(R4) (R5)、-Ch亚烷 基-C02R6、-O-C^亚烷基-N(R4) (R5)、-NO^CW-Ch亚烷基-N(R4) (R5)、 基、-S02N(R4) (R5)、-N(R4)S02 (Cm烷基）、-C(0)N(R4) (R5)和-N