一种取代四氢喹啉衍生物及其水解产物与其合成方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，涉及一种取代四氢喹啉衍生物，特别涉及一种基于改 性P25的可见光催化合成取代四氢喹啉衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 近年来，可见光诱导的光氧化还原催化反应作为一种有效通用的方法，在氮邻的 相对非活性的C-H的官能团化引起了广泛的关注。常用的可见光催化剂是Ru和Ir的配合 物和有机染料，然而，相对于均相催化剂而言，这些催化剂有许多的缺点，比如价格昂贵，并 且不能回收重复利用。
[0003] 二氧化钛（P25)作为一种高效的光催化剂在近年来得到了广泛的关注，但是P25 在可见光区域的吸收很弱，其催化主要在紫外光的激发下进行。我们通过将P25进行表面 改性，将其吸收区域红移到可见光区，并利用其在可见光的条件下催化取代的N，N-二甲基 苯胺和马来酰亚胺衍生物反应合成四氢喹啉类衍生物。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种取代四氢喹啉衍生物及其合成途径，利用可见光催化的 反应实现合成工艺环境友好、绿色节能。
[0005] 为实现上述目的，本发明采取下述技术方案来实现：
[0006] 具有式I结构的化合物及式II所示的其水解产物
[0007]
[0008] 其中 R1 为 H、Me、Br、Cl、F ;R2 为 H、Me ;R3 为 Me、Et、Ph ;R4 为 Ph、4-ClPh、4-FPh、 4-CH3Ph、4-Me0Ph、Me、t-Bu、Bn ;R5 为 H、Me。
[0009] 式I所示化合物药物上可接受的盐，用常规合成盐方法即可得到。
[0010] 本发明还提供一种光催化合成式I所述化合物的新方法，将芳胺、马来酰亚胺衍 生物溶于反应溶剂中，加入改性的二氧化钛催化剂，在空气中用3W的蓝色LED灯照射；然后 将反应混合物浓缩后用硅胶柱层析分离产物，石油醚-乙酸乙酯为淋洗剂做梯度洗脱，得 到产物。
[0011] 进一步，表面改性的二氧化钛催化剂（P25/Ni0)中镍离子的最优质量百分含量为 10%左右。
[0012] 进一步，反应的溶剂为苯、二氯甲烷、乙腈、正己烷、丙酮、DMF、DMS0、乙醇中的一种 或多种。优选的，反应的溶剂为DMF。
[0013] 进一步，反应组分芳胺和马来酰亚胺衍生物的摩尔比为2 : 1。
[0014] 进一步，马来酰亚胺衍生物的摩尔浓度为0. 025mol/L。
[0015] 进一步，光反应的时间为8-15小时。
[0016] 优选的，光反应的时间为12小时。
[0017] 本发明还提供一种具有式I结构的化合物及其水解产物在制备抗菌药物方面的 应用。
[0018] 与现有技术相比，本发明具有以下优点：
[0019] 本发明提供了一种四氢喹啉衍生物及其水解产物，还提供了前述化合物的制备方 法及其在制备抗菌药物方面的应用。本发明提供的四氢喹啉衍生物及其水解产物对革兰氏 阳性菌枯草杆菌（B. subtilis)、金黄色葡萄球菌（S. aureus)和革兰氏阴性大肠埃希氏菌 (E. coli)、突光假单胞菌（P. fluorescens)中一种或多种菌具有较好的体外抗菌活性；而 且使用相对便宜易得，稳定无毒性的表面修饰二氧化钛作为催化剂，使得该四氢喹啉类化 合物可以在可见光下合成，反应绿色，环境友好，并且通过在四氢喹啉环中引入其他活性基 团来得到新的具有抗菌活性的四氢喹啉衍生物。
[0020] 进一步的，优选的式VII所示的水解产物对革兰氏阳性菌枯草杆菌 (B. subtilis)、金黄色葡萄球菌（S. aureus)以及革兰氏阴性大肠埃希氏菌（E. coli)、突光 假单胞菌（P. fluorescens)具有较好的体外抗菌活性均有较好的体外抗菌活性，尤其是对 革兰氏阳性菌枯草杆菌（B. subtilis)的抗菌活性效果最好。
【附图说明】
[0021] 图1为本发明中实施例2制得的化合物1的核磁共振图谱。
[0022] 图2为本发明中实施例3制得的化合物2的核磁共振图谱。
[0023] 图3为本发明中实施例4制得的化合物3的核磁共振图谱。
[0024] 图4为本发明中实施例5制得的化合物4的核磁共振图谱。
[0025] 图5为本发明中实施例6制得的化合物5的核磁共振图谱。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
[0027] 实施例1
[0028] 二氧化钛（P25) /NiO催化剂的制备
[0029] 将商品化的二氧化钛（P25) Ig加入到IOOmL乙酰丙酮镍溶液中（溶液的浓度 为5Xl(T4m〇l/L，溶剂的配比为乙醇：正己烷=I : 5v/v)，室温下搅拌24h，过滤，用少量 的乙醇洗涤，然后在80°C下干燥4h，再在马弗炉中500°C下煅烧lh，制得所需要的改性二 氧化钛催化剂。通过重复上述的步骤来调节镍在复合催化剂中的比例，制得三种催化剂 P25/Ni0(l)，P25/Ni0(2)，P25/Ni0(3)，其中镍离子的质量百分含量分别为2. 3%，6. 5%， 10. 6%。
[0030] 实施例2
[0031] N，N-二甲基苯胺和4-氯苯基马来酰亚胺的可见光催化成环反应。
[0032] 将4-氯苯基马来酰亚胺0· 130g(0.625mmol)，N，N-二甲基苯胺 0· 151g(l. 25mmol)，0· Olg 的 P25/Ni0(3) (lmol% )催化剂加入 pyrex 试管中，再向试管中 加入25ml乙腈，利用超声进行溶解。然后在3W LED蓝光灯下光照12h。反应完成后，将反 应混合物浓缩后用硅胶柱层析分离产物，石油醚（b. p. 60-90°C )_乙酸乙酯为淋洗剂做梯 度洗脱。得到如式III所示的化合物1，产率为62%。
[0033] 化合物的检测结果：
[0034] 熔点：mp 188-1901:;? NMR(CDC13,400MHz) δ 2. 83(s，3H)，3. 10(dd，1H，J= 11. 4， 4. 2Hz) ,3. 53(ddd, 1H, J = 7. 2,4. 4,2. 8Hz), 3. 60 (dd, 1H, J = 11. 4,2. 6Hz) ,4. 15 (d, 1H, J =9. 6Hz),, 6. 74 (dd, 1H, J = 8. 2,0. 6Hz), 6. 91 (td, 1H, J = 7. 4,1. 1Hz), 7. 22-7. 26 (m, 3H), 7. 37-7. 40 (m，2H)，7. 51 (d，1H，J = 7. 2Hz)。图 I 是化合物 I 的（1H NMR，400M，溶剂 CDCl3) 核磁共振图谱。
[0035]
[0036] 替换例 1-4 :
[0037] 制备方法同实施例2,区别在于，改变催化剂的类型和用量。
[0038] 表1不同催化剂类型和用量对产率的影响结果
[0039]
[0040] 如表1所示，未经改性的催化剂P25的催化效率明显低于经过改性的三种催化剂， 催化效率随镍离子浓度的增加而增加，因而优选P25/Ni0(3)催化剂；但当P25/Ni0(3)催 化剂的用量减半，低于Imol %时，催化效果将大大降低，产率只有36 %，因此催化剂P25/ Ni0(3)的用量不能低于lmol%。
[0041] 实施例3
[0042] N，N-二甲基苯胺和N-叔丁基马来酰亚胺的可见光催化环化反应。
[0043] 将N-叔丁基基马来酰亚胺0. 096g(0. 625mmol)，N，N-二甲基苯胺 0· 151g(l. 25mmol)，0· Olg 的 P25/NiO(3) (lmol% )催化剂加入 pyrex 试管中，再向试管中 加入25ml乙腈，利用超声进行溶解。然后在3W LED蓝光灯下光照12h。反应完成后，将反 应混合物浓缩后用硅胶柱层析分离产物，石油醚（b. p. 60-90°C )_乙酸乙酯为淋洗剂做梯 度洗脱。得到如式IV所示的化合物2,产率为69%。
[0044] 化合物的检测结果：
[0045] 熔点：mp 76-78 °C !1H NMR(CDC13,400MHz) δ I. 54(s，9H)，2. 80(s，3H)，3. 00(dd， 1H，J = 11. 2,4· 4Hz)，3· 21(ddd，1H，J = 7· 6,4· 4,3· 0Hz)，3· 43(dd，1H，J = 11. 4,3· 0Hz)， 3. 83 (d, 1H, J = 9. 6Hz), 6. 71 (d, 1H, J = 8. 0Hz), 6. 88 (td, 1H, J = 7. 6,1. 2Hz), 7. 21 (td, 1H，J = 8. 2,1. 4Hz)，7. 44 (d，1H，J = 6. 8Hz)。图 2 是化合物 2 的（1H NMR，400M，溶剂 CDCl3) 核磁共振图谱。
[0046]
[0047] 实施例4
[0048] 4-甲基-N，N-二甲基苯胺和3-甲基-1-(4-氯苯基）马来酰亚胺的可见光催化 环化反应。
[0049] 将3-甲基-1-(4-氯苯基）马来酰亚胺0· 139g(0.625mmol)，4-甲基-N，N-二甲 基苯胺 0· 169g(l. 25mmol)，0· Olg 的 P25/Ni0(3) (lmol% )催化剂加入 pyrex 试管中，再向 试管中加入25ml乙腈，利用超声进行溶解。然后在3W LED蓝光灯下光照12h。反应完成 后，将反应混合物浓缩后用硅胶柱层析分离产物，石油醚（b. p. 60-90°C )-乙酸乙酯为淋洗 剂做梯度洗脱。得到如式V所示的化合物3,产率为82%。
[0050] 化合物的检测结果：
[0051] 熔点：mp 204-206 °C ; S1H NMR (CDCl3,400MHz) δ 1.81 (s，3H)，2.28 (s，3H)， 2.85(s，3H)，3.09(t，lH，J = 3.2Hz)，3.14(dd，lH，J = 11.4,3.4Hz)，3.67(dd，lH，J = 11.2,2. 8Hz), 6. 61 (d, 1H, J = 8. 4Hz), 7. 01 (dd, 1H, J = 8. 4, 2. 0Hz), 7. 21 (dt, 2H, J = 9. 6, 2. 4Hz)，7. 37 (dt，2H，J = 9. 4, 2. 3Hz)，7. 43 (d，1H，2. 0)。图 3 是化合物 3