Btk抑制剂及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明提供一种BTK抑制剂，公开了一系列的化合物及其药物组合物，还公开了 该类化合物及其药物组合物用于治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌 症包括淋巴瘤以及炎性疾病的用途或病症。
【背景技术】
[0002] BTK激酶，一种非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，是在除了 T淋巴细胞和自然杀 伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。BTK在连接细胞表面B细胞受体 (B-cell receptor，BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的 角色。
[0003] 2006年上市的Dasatinib是多靶点抑制剂，对BTK具有较强抑制作用，用于治疗 慢性骨髓性白血病；此外2013年11月被FDA批准上市的PCI-32765也是多靶点抑制剂， 对BTK抑制作用为不可逆性，用于治疗淋巴瘤、白血病及自身免疫疾病。目前尚未有选择性 BTK抑制剂上市，研究最快的药物是CC-292, 2013年10月底进入临床II期研究，其作为不 可逆的选择性抑制BTK，用于治疗类风湿性关节炎。
[0004] 本发明的目的是提供优良的高选择性BTK抑制剂，其能够用于预防和/或治疗B 细胞相关的血癌、炎性和/或自身免疫性疾病。
【发明内容】
[0005] 本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用以及自身免疫疾病治疗作用的药物为 目标，发现了高选择性的作为酪氨酸激酶抑制剂的化合物。
[0006] -方面，本发明提供一种化合物，其为如式（I)所示的结构，或如式（I)所示的结 构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药 学上可接受的盐或它的前药，
[0007]
[0008] 其中，
[0009] 各X，X1和X 2独立地为N或CH ;
[0010] R1为C612芳基；其中，所述的C612芳基任选地被氢，卤素，Ci4烷基，Ci4烷氧基，Ci4 烷氧基Ci 4烷氧基，卤代c i 4烷基，羟基c i 4烷基，氣基c i 4烷基，c i 4烷基氣基，氣基，氛基， 氨基酰基，C6 12芳基氧基，C 6 12芳基，C i 9杂芳基，C 3 12环烷基或C 2 i。杂环基单取代或相同或 不同的多取代；
[0011] L1 为键，-(CH 2) n-或-C ( = 0)-;
[0012] n 为 0，1，2,3 或 4;
[0013] R2为H，C : 4烷基，氨基酰基，卤素或氰基；
[0014] R3为氢，卤素或C : 4烷基；
[0015] R4为氢，卤素，C : 4烷基，C 3 6环烷基C : 4烷基，R 5-L2-，羟基Q 4烷基或卤代C : 4烧 基；
[0016] L2为-(CH 2) m_ ;
[0017] R5为 C 2 :。杂环基；
[0018] m 为 0，1，2,3 或 4;
[0019] 其中，当L1为键，X和X2均为N时，R2, R3和R4不同时为氢。
[0020] -些实施例中，其中，R1为苯基；其中，所述的苯基任选地被氢，卤素，C 14烷基，C14 烷氧基，G 4烷氧基c i 4烷氧基，苯基氧基，苯基，环丙基，环己基，环戊基或吗琳基单取代或 相同或不同的多取代。
[0021] -些实施例中，本发明提供一种化合物，其为如式（II)所示的结构，或如式（II) 所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产 物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，
[0022]
[0023] 其中，当X和X2均为N时，R2，R3和R 4不同时为氢；
[0024] X，X1，X2, R2, R3和R 4具有如本发明所述的含义。
[0025] -些实施例中，其中，R2为H，氨基酰基，氟，氯，溴或氰基。
[0026] -些实施例中，其中，R3为氢，氟，氯，溴或q 4烷基。
[0027] -些实施例中，R4为氢，C i 4烷基，或R 5-L2-;其中，R5和L 2具有如本发明所述的含 义。
[0028] 一些实施例中，其中，R5为如下子结构式：
[0029]
[0030] 其中，各r和p独立地为0，1，或2 ;
[0031] 各 Y1，Y2, Y3和 Y4独立地为-(CH2)-，-0-，-NH-或-S-〇
[0032] 一些实施例中，其中，R5为如下子结构式：
[0034] -些实施例中，本发明提供一系列化合物或所述化合物的立体异构体，几何异构 体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前 药：
[0035]
[0037] -方面，本发明提供一种药物组合物，包含本发明所述的化合物，进一步包含药学 上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物的至少一种。
[0038] 另一方面，使用本发明任一所述的化合物或本发明所述的药物组合物来制备、预 防、处理或防护B细胞增殖性疾病的药物的用途，其中，所述的B细胞增殖性疾病为弥漫型 大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。
[0039] 又另一方面，使用本发明任一所述的化合物或本发明所述的药物组合物来制备抑 制BTK激酶的抑制剂的药物的用途。
[0040] 现在详细描述本发明的某些实施例，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发 明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范 围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践 本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一 篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下（包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描 述的技术，等等），以本申请为准。
[0041] 应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施例中进行了 描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在 单个实施例中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
[0042] 除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的 通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发 明。
[0043] 除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与 元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994 一致。此外，有机化学一般原理可参 考〃Organic Chemistry"，Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 和〃March's Advanced Organic Chemistry^y Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
[0044] 除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词"一"、"一个（种）" 和"所述"旨在包括"至少一个"或"一个或多个"。因此，本文所使用的这些冠词是指一个 或多于一个（即至少一个）宾语的冠词。例如，"一组分"指一个或多个组分，即可能有多于 一个的组分被考虑在所述实施例的实施方式中采用或使用。
[0045] 术语"包含"为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的 内容。
[0046] 本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S. P. Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York ；and Eliel, E. and Wilen，S. /'Stereochemistry of Organic Compounds'，，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
[0047] 许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转 的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多 个手性中心的绝对构型。前缀d和1或（+)和（-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转 的符号，其中（_)或1表示化合物是左旋的。前缀为（+)或d的化合物是右旋的。一种具 体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体 的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或 立体特异性时，可出现这种情况。
[0048] 本发明公开化合物的任何不对称原子（例如，碳等）都可以以外消旋或对映体富 集的形式存在，例如（R)-、（S)-或（R，S)_构型形式存在。在某些实施例中，各不对称原子 在（R)-或（S)-构型方面具有至少50%对映体过量，至少60%对映体过量，至少70%对映 体过量，至少80 %对映体过量，至少90 %对映体过量，至少95 %对映体过量，或至少99 %对 映体过量。
[0049] 依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们 的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物（这取决于不对称碳原子的数量）的形式 存在。光学活性的（R)_或（S)_异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技 术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的 环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
[0050] 所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成 纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结 晶法。
[0051] 可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员 熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产 物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱（HPLC)。特别地，对映 异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques, et al.，Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981) principles of Asymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aube,Elsevier,Oxford, UK, 2012)； Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hi11,NY, 1962)； ffilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) ；Chiral Separation Techniques:A Practical Approach(Subramanian, G. Ed. , ffiley-VCH Verlag GmbH&Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007) 〇
[0052] 术语"互变异构体"或"互变异构形式"是指具有不同能量的可通过低能皇（low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的（如在溶液中），则可以 达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体（protontautomer)(也称为质子转移 互变异构体（prototropic tautomer))包括通过质子迀移来进行的互相转化，如酮-稀醇 异构化和亚胺-稀胺异构化。价键互变异构体（valence tautomer)包括通过一些成键电 子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2, 4-二酮和4-羟基 戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互 变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4 (1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出， 本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
[0053] 像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如 上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。 应了解"任选取代的"这个术语与"取代或非取代的"这个术语可以交换使用。一般而言，术 语"取代的"表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表 明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不 只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地 在各个位置取代。本发明考虑的取代仅包括形成稳定化合物的取代。在一些实施例中，某 些合适的任选取代基1可进一步被相应的合适任选取代基2取代。在另外一些实施例中， 相应的合适的任选取代基2未被进一步取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于：氢， 氧代（ =0)，羟基，氛基，硝基，卤素，氣基，駿基，烷基，烷氧基，烧氣基，烧硫基，羟基烷基， 氣基烷基，卤代烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基或氣基醜基。
[0054] 在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特 别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语 "C「 6烷基"特别指独立公开的甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基和C 6烷基。
[0055] 在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该 基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该 变量的马库什基团定义列举了 "烷基"或"芳基"，则应该理解，该"烷基"或"芳基"分别代 表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
[0056] 本发明使用的术语"烷基"或"烷基基团"，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链 或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基 所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施例中，烷基基团含有 1- 12个碳原子；在另一实施例中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施例中，烷基基团 含有1-4个碳原子；还在一实施例中，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含， 但并不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基， 3-戊基，2_甲基_2_ 丁基，3_甲基_2_ 丁基，3_甲基-1-丁基，2_甲基-1-丁基，正己基， 2_己基，3_己基，2_甲基_2_戊基，3_甲基_2_戊基，4_甲基_2_戊基，3_甲基_3_戊基， 2- 甲基_3_戊基，2, 3_二甲