过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活剂的制作方法

专利名称：：过氧化物酶体增殖剂激活受体δ的激活剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)的激活剂。
背景技术：
：已知过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor:PPAR)存在3个亚型，被称为PPARa、PPARy和PPARS。(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，p7335画7359，1994:以下简称非专利文献l。)而且，迄今为止对于各种化合物，报道了关于PPAR各亚型的转录激活作用、以及降血糖和脂质代谢改善作用等。例如，作为具有脂质代谢改善作用的选择性a激动剂(agonist)，报道了GW-590735(GSK)、KRP-101(*3—卩7)和NS-220(Roche-日本新药)等。(JPharmacolExpTher309(3):970，Jun2001:以下简称非专利文献2)另外，还已知多种显示出PPARy和PPARa双重激动(dualagonist)活性的药物，并报道了TZD(噻唑烷二酮)衍生物的下式表示的KRP-297(Kyorin)和非TZD衍生物的莫格他唑(Muraglitazar)(BMS)、替格歹'j扎(Tesaglitazar)(AstraZeneca)等。还有报道称这些化合物以PPARy的作用为主要作用，并作为糖尿病治疗药物被开发，而其PPARa的活性未必很强。8KRP-297(Kyorin)、COzHMuraglitazar(BMS)0.H3C&Tesaglitazar(AstraZeneca)Muraglitazer:莫格他峻Tesaglitazer:替格列才Lt另外，作为PPAR8选择性激动剂，已知苯氧乙酸型的下式表示的GW-501516(GSK)，据报道，目前其作为脂质代谢改善剂的开发也正在进行中。(WO01/603:以下简称为专利文献1，BioorgMedChemLett13(2003)1517-1521:以下简称为非专利文献3。)此外，在该专利文献l中，还记载了下式表示的苯丙酸型和苯基甘氨酸型的化合物。9另一方面，本发明人等也发现下式表示的苯乙酸型化合物具有PPAR8转录激活作用，并申请了专利。(WO02/76957:以下简称为专利文献2。)同时还发现取代苯氧乙酸型的化合物也具有优秀的PPARS转录激活作用，并申请了专利。(WO03/16291:以下简称为专利文献3。)Cl最近，在苯丙酸型化合物中，也有关于结构中具有噻吩的PPAR调控因子(Modulator)的专利申请。(WO04/63184:以下简称为专利文献4)但是，在上述非专利文献3中记栽了，苯丙酸型的PPARS活性比苯氧乙酸型的PPAR6活性弱30倍左右。并且，在上述专利文献1和非专利文献3中，对于苯基甘氨酸型，没有记载具体药效。后述通式(I)、(II)和(III)表示的本发明化合物与上述GW-501516等在结构上具有明显差异，而且在上述公知文献中也没有记载这些化合物。
发明内容本发明的目的在于提供具有过氧化物酶体增殖剂激活受体的激活作用的、下述通式(I)、(II)和(III)表示的化合物。本发明人等进行了认真研究，结果意外发现苯丙酸型化合物具有与上述非专利文献3的记栽不同的、优异的过氧化物酶体增殖剂激活受体S的激活作用，从而完成了本发明。即，本发明涉及下述通式(I)表示的化合物或其盐Iw《(式中，Wi和wz可以相同或不同，表示CH或氮原子；X表示NRS或CR6117,其中，RS表示氢原子、碳原子数18的烷基、被卣原子取代的碳原子数1~8的烷基、被碳原子数1~8的烷氧基取代的碳原子数18的烷基、37元环的环烷基、被37元环的环烷基取代的碳原子数1~8的烷基、被苯基取代的碳原子数1~8的烷基、碳原子数2~8的酰基或碳原子数2~8的烯基；W和R可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数1~8的烷基；Y表示-(CR8R9)n-，其中，118和W可以相同或不同、表示氢原子或碳原子数1~8的烷基，n表示l4,或者X和Y可以结合起来表示《CRiO-CR11)—或亚乙炔基，其中R"和R"可以相同或不同、表示氢原子或碳原子数1~8的烷基；Z表示羧基或四唑基；G表示O、S或CR"R13，其中，RU和R"可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数1~8的烷基；A表示选自蓉唑、噁唑、咪唑、吡唑、噢汾、吹喃或p比咯的5元杂环，其可以具有选自以下基团的取代基碳原子数18的烷基、碳原子数28的烯基、碳原子数28的炔基、碳原子数18的烷氧基、卣原子、被面原子取代的碳原子数1~8的烷基、被卣原子取代的碳原子数18的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数2~8的酰基、碳原子数6~10的芳基或者5或6元环的杂环基；B表示碳原子数l8的亚烷基链，其可以具有选自以下基团的取代基碳原子数18的烷基、37元环的环烷基、碳原子数18的烷ii氧基、或卤原子，其中，当B为碳原子数2以上的亚烷基链时，也可以具有双键或三键；W和W可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数18的烷基、碳原子数28的烯基、碳原子数28的炔基、碳原子数1~8的烷氧基、卣原子、被卣原子取代的碳原子数18的烷基、被卣原子取代的碳原子数18的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数28的酰基、碳原子数6~10的芳基或者5或6元环的杂环基；W和W可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数1~8的烷基；m表示03的整数。)另外，本发明涉及下述通式(II)表示的化合物或其盐:(式中，Ga表示O、S或CH2;Aa表示选自噻唑、噁唑、或噻吩的5元杂环，其可以具有选自以下基团的取代基碳原子数18的烷基、碳原子数18的烷氧基、卤原子、被卣原子取代的碳原子数1~8的烷基、被面原子取代的碳原子数18的烷氧基、羟基、硝基、或碳原子数28的酰基；Ba表示碳原子数1~8的亚烷基链，其中，当Bb表示碳原子数2以上的亚烷基链时，也可以具有双键；R"和R^可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数18的烷基、碳原子数18的烷氧基、面原子、被卣原子取代的碳原子数1~8的烷基、被卣原子取代的碳原子数18的烷氧基、羟基、硝基、或碳原子数28的酰基。)另外，本发明涉及下述通式(III)表示的化合物或其盐:(式中，Gb表示O、S或CH2;Ab表示选自噻唑、噁唑、或噻吩的5元杂环，其可以具有选自以下基团的取代基碳原子数18的烷基、碳原子数18的烷氧基、卤原子、被囟原子取代的碳原子数18的烷基、被卤原子取代的碳原子数18的烷氧基、羟基、硝基、或碳原子数28的酰基；Bb表示碳原子数18的亚烷基链，其中，当Bb表示碳原子数2以上的亚烷基链时，也可以具有双键；R"和R化可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数18的烷基、碳原子数18的烷氧基、卣原子、被囟原子取代的碳原子数1~8的烷基、被面原子取代的碳原子数18的烷氧基、羟基、硝基、或碳原子数2~8的酰基；R化表示氢原子或碳原子数l8的烷基。)另外，本发明涉及含有上述通式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐作为有效成分的过氧化物酶体增殖剂激活受体8的激活剂。另外，本发明涉及PPARS的激活方法，其特征在于，将上述通式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐作为有效成分进行给药。另外，本发明涉及治疗和/或预防由PPARS介导(Mediat)的疾病的方法，所述疾病为各种脂质异常、代谢综合症、肥胖、动脉粥样硬化症及其相关疾病、糖尿病，该方法的特征在于，将上述通式(1)、(II)或(III)表示的化合物或其盐作为有效成分进行给药。本发明进一步涉及上述通式(I)、(II)或(III)表示的化合物用于治疗和/或预防由PPARS介导(Mediat)的疾病的用途，其中，所述疾病为各种脂质异常、代谢综合症、肥胖、动脉粥样硬化症及其相关疾病、糖尿病。具体实施例方式以下，对本发明进行详细说明。上述通式(I)中，作为R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rio、r"、r12、r"、a的5元杂环可具有的取代基、以及B的碳原子数18的亚烷基链可具有的取代基的碳原子数18的烷基，可列举出曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。作为R1、R2、R5、以及a的5元杂环可具有的取代基的碳原子数28的烯基，可列举出乙烯基或烯丙基等。作为R1、R2、以及a的5元杂环可具有的取代基的碳原子数28的炔基，可列举出炔丙基等。作为R1、R2、a的5元杂环可具有的取代基、以及B的碳原子数18的亚烷基链可具有的取代基的碳原子数18的烷氧基，可列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等。作为R1、R2、a的5元杂环可具有的取代基、以及B的碳原子数18的亚烷基链可具有的取代基的面原子，可列举出氟原子、氯原子或溴原子等。作为R1、R2、R5、以及a的5元杂环可具有的取代基的被囟原子取代的碳原子数18的烷基，可列举出被13个氟原子、氯原子或溴原子等面原子取代的曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基等，优选为三氟甲基、氯曱基、2-氯乙基、2-溴乙基或2-氟乙基等。作为R1、R2、以及a的5元杂环可具有的取代基的被卣原子取代的碳原子数18的烷氧基，可列举出被13个氟原子、氯原子或溴原子等卤原子取代的曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等，优选为三氟曱氧基、氯曱氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基或2-氟乙氧基等。作为R1、R2、R5、以及a的5元杂环可具有的取代基的碳原子数28的酰基，可列举出乙酰基或丙酰基等。14作为R、R、以及A的5元杂环可具有的取代基的碳原子数610的芳基，可列举出苯基等。作为R1、R2、以及A的5元杂环可具有的取代基的5或6元杂环基，可列举出吡啶基等。作为R5的被碳原子数18的烷氧基取代的碳原子数1~8的烷基，可列举出被曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。作为RS的37元环的环烷基，可列举出环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。作为RS的被37元环的环烷基取代的碳原子数18的烷基，可列举出被环丙基、环丁基、环戊基、环己基等取代的曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。作为Rs的被苯基取代的碳原子数l8的烷基，可列举出千基、苯乙基等。作为B的碳原子数1~8的亚烷基链可具有的取代基的3~7元环的环烷基，可列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。作为上述通式(II)中的Rla、R2a、以及Aa的5元杂环可具有的取代基的碳原子数18的烷基、碳原子数18的烷氧基、面原子、被卤原子取代的碳原子数18的烷基、被面原子取代的碳原子数18的烷氧基以及碳原子数28的酰基的示例，可列举出的基团与上述通式(I)中的R1、R2、以及A的5元杂环可具有的取代基所列举的基团相同。另外，作为上述通式(III)中的R"、R2b、以及Ab的5元杂环可具有的取代基的碳原子数18的烷基、碳原子数18的烷氧基、囟原子、被面原子取代的碳原子数18的烷基、被卤原子取代的碳原子数18的烷氧基、和碳原子数28的酰基，可列举出的基团与上述通式(I)中的R1、R2、以及A的5元杂环可具有的取代基所列举的基团相同。另外，上述通式(III)中的R化的碳原子数1~8的烷基，可列举出的基团与上述通式(I)中的RS所列举的基团相同。需要说明的是，对于上述通式(I)中的R1、R2、通式(II)中15的R"、R^以及通式(ni)中的R"、R2b，W等在取代的苯环等中，可以存在13个，它们可以相同或不同。进一步地，作为本发明化合物，优选以下所示的化合物。(1)上述通式(I)表示的化合物或其盐，其中，\^和\￥2都为CH。(2)上述通式X为CR6R7。(3)上述通式X为CH2。(4)上述通式X为NR5。(5)上述通式X为NH。(6)上述通式X为N(碳原子数1(7)上述通式其中，Y为CH2。(8)上述通式其中，Z为羧基。(9)上述通式其中，G为O。(10)上述通式(I)、或上述(1)(9)记载的化合物或其盐，其中，A为噻唑，所述噻唑可以具有选自下列基团的取代基碳原子数18的烷基、碳原子数28的烯基、碳原子数28的炔基、碳原子数18的烷氧基、面原子、被自原子取代的碳原子数18的烷基、被卤原子取代的碳原子数18的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数28的酰基、碳原子数610的芳基或者5或6元杂环基。(11)上述通式(I)、或上述(1)~(10)记载的化合物或其盐，其中，B为乙烯链。(12)上述通式(I)、或上述(1)~(11)记载的化合物或其盐，其中，W和W可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数18的.(I)、或上述(1(I)、或上述(1(I)、或上述(1(I)、或上述(1(I)、或上述(1~8的烷基)。(I)、或上述(1(I)、或上述(1(I)、或上述(1记载的化合物或其盐，其中记载的化合物或其盐，其中记载的化合物或其盐，其中记载的化合物或其盐，其中记载的化合物或其盐，其中(6)记载的化合物或其盐(7)记载的化合物或其盐(8)记栽的化合物或其盐16烷基、碳原子数28的烯基、碳原子数18的烷氧基、卣原子、被卣原子取代的碳原子数18的烷基、或被面原子取代的碳原子数1~8的烷氧基。(13)上述通式(I)、或上述(1)~(11)记载的化合物或其盐，其中，W和W可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数18的烷基、离原子、或被卣原子取代的碳原子数18的烷基。(14)上述通式(I)、或上述(1)~(13)记载的化合物或其盐，其中，RS和W都为氢原子。(15)上述通式(I)、或上述(1)(13)记载的化合物或其盐，其中，m为0。(16)上述通式(II)表示的化合物或其盐，其中，G"为0。(17)权利要求17或18记栽的化合物或其盐即上述通式(II)或上述(16)记载的化合物或其盐，其中，A"为噢唑，所述噻唑可以具有选自下列基团的取代基碳原子数18的烷基、碳原子数18的烷氧基、囟原子、被离原子取代的碳原子数18的烷基、被卣原子取代的碳原子数1~8的烷氧基、羟基、硝基、或碳原子数28的酰基。(18)上述通式(II)、或者上述(16)或(17)记载的化合物或其盐，其中，83为乙烯链。(19)上述通式(II)、或上述(16)(18)记载的化合物或其盐，其中Rh和Rh可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1~8的烷基、碳原子数18的烷氧基、卣原子、被卣原子取代的碳原子数18的烷基、或被囟原子取代的碳原子数18的烷氧基。(20)上述通式(III)表示的化合物或其盐，其中，Gb为O。(21)上述通式(III)、或上述(20)记载的化合物或其盐，其中，Ab为噻唑，所述噻唑可以具有选自下列基团的取代基碳原子数18的烷基、碳原子数18的烷氧基、囟原子、被囟原子取代的碳原子数18的烷基、被卣原子取代的碳原子数1~8的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数28的酰基。(22)上述通式(III)、或者上述(20)或(21)记栽的化合物或其盐，其中，Bb为乙烯链。(23)上述通式(III)、或上述(20)~(22)记载的化合物或其盐，其中，R化和R化可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1~8的烷基、碳原子数18的烷氧基、卣原子、被卣原子取代的碳原子数18的烷基、或被囟原子取代的碳原子数18的烷氧基。上述通式(I)、(II)和(III)表示的本发明化合物可以是药理学上可接受的盐，例如可列举出钠、钾、锂等碱金属盐。另外本发明化合物中，有时还存在旋光异构物、外消旋体等光学异构体或顺式、反式几何异构体等，这些均包含在本发明中。其次，上述通式(I)表示的本发明化合物的合成方法如下所示。制法1(G-O、8=乙烯、Z-羧基时)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(式中，R表示低级烷基，W1、W2、X、Y、A、R1、R2、R3、!^和m与上述相同。)通式(c)表示的化合物可以通过下述方法得到在THF、曱醇、乙醇等惰性溶剂中、在曱醇钠、乙醇钠等碱的存在下，使通式(a)的醛化合物和通式(b)的苯乙酮衍生物进行反应。通过使得到的通式(c)表示的化合物在THF、甲醇等惰性溶剂中、在钯-活性炭的存在下进行催化氢化还原反应，可以得到通式(d)表示的酯化合物。然后，通过使通式(d)表示的酯化合物在氢氧化锂等的存在下进行水解反应，可以得到通式(e)表示的本发明化合物。并且，当X-Y-C02H为丙酸时，可以使用丙烯酸酯作为上述通式(b)表示的化合物，此时在还原所得通式(c)来得到通式(d)的工序中，丙烯酸酯被还原成丙酸酯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(式中，R表示低级烷基，W1、W2、X、Y、A、B、R1、R2、R3、R4和m与上述相同。)通过在THF等惰性溶剂中，使通式(f)表示的酮化合物与溴化曱基三苯基鳞、氨基钠作用，可以得到通式(g)表示的酯化合物。然后，通过使通式(g)表示的酯化合物在氢氧化锂等的存在下进行水解反应可以得到通式(h)表示的本发明化合物。制法3(X-NR5、Z=羧基时)'缀COjR水解(式中，R表示低级烷基，hal表示卣原子，W1、W2、Y、A、B、R1、R2、R3、R4、R5和m与上述相同。)通过使通式(i)表示的氨化合物与通式(j)表示的脂肪酸酯衍生物反应，可以得到通式(k)表示的酯化合物。然后，通过使通式(k)表示的酯化合物在氢氧化锂等的存在下进行水解反应，可以得到通式(1)表示的本发明化合物。此时，作为起始原料的通式(i)表示的氨化合物中，1^5=烷基的20(式中，RS表示烷基，Q表示邻硝基苯磺酰基等保护基，W1、W2、A、B、R1、R2、R3、R4和m与上述相同。)进一步，作为起始原料的通式(i)表示的氨化合物中，RS-H的化合物例如可通过以下合成方法得到。21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(式中，W1、W2、A、R1、R2、R3、R4和m与上述相同。)上述通式(I)、(II)和(III)表示的本发明化合物除了参考上述的合成方法、后述的实施例之外，还可以参考上述专利文献和公知文献等来制备。本发明化合物的例子如表1~37所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(式中，X、Y、Ra、Rb、Rc和n如表l3所示)[表1<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>(3)O(式中，X、Y、Ra、Rb、Rc及n如表5和表6所示)<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>(11)(式中，X、Y、Ra、Rb、Rc及n如表19和表20所示).6Hz),(5)3-[4-[3-[4-己基-2-(4-曱基苯基)噻唑-5-基丙烯酰基(propenoyl)-2-曱基苯基丙烯酸曱酯将上述得到的3-(4-乙酰基-2-曱基苯基)丙烯酸曱酯(200mg、0.916mmo1)在氮气环境下溶解于无水四氢呋喃(lmL)中，加入分子筛(3A粉末，200mg)。在冰冷却下边搅拌边加入0.5M曱醇钠曱醇溶液(1.83mL，0.916mmo1),在相同温度下搅拌10分钟后，緩慢加入实施例l(1)得到的4-己基-2-(4-甲基苯基)噻唑-5-曱醛(132mg,0.458mino1)的无水四氢呋喃溶液(lmL)。冰冷却下搅拌3小时后，用1N盐酸水溶液中和反应混合物，并用硅藻土(七，一|>)过滤。用水洗涤滤液，分取有机层用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂。得到的残留物用己烷和乙酸乙酯重结晶，得到黄色结晶的标题化合物(185mg,收率83%)。1醒R(CDC1"400MHz):3=0，8.9(3H,t，J-7Hz),1.3—1.5(6H,m)，1.7—1.8(2H，m)，2.41(3H,s),2，53(3H,s)，2.93(2H，t，J=7Hz),3,84(3H,s),6.46(1H,d,J=16Hz),7.20(1H,d,J=16Hz),7.8—7.9(2H,迈.)》7.66(1H,d，J=8Hz),7.8—7..9(4H,迈)，7，99(1H,d,J=16Hz),8，02(1H,d,J=16Hz).(6)3-[4-3-[4-己基-2-(4-曱基苯基)噻唑-5-基丙酰基卜2-曱基苯基丙酸甲酯将上述得到的3-[4-[3-[4-己基-2-(4-曱基苯基)噻唑-5-基丙烯酰基-2-曱基苯基丙烯酸曱酯(112mg,0.230mmol)溶解于曱醇(lmL)和四氢呋喃(lmL)中，加入10%钯碳(22mg)对系统内进行氢置换。室温下搅拌3小时后，用硅藻土过滤反应混合物，减压浓缩滤液得到残渣，将所得残渣装入硅胶柱色谱中，从己烷乙酸乙酯(5:1，v/v)流分中得到无色油状物的标题化合物(46mg，收率41%)。力NMR(CDC13，楊MHz):8=0.88(3H,t,J=7Hz),1.2-1.4(6H,m),1.6-1.8(2H，m)，2.37(3H,s)，2.38(3H，s),2.61(2H,t，J=8Hz)，2.72(2H，仁J=8Hz)，2.99(2H,t,J=8Hz)，3.2-3.3(4H,m),3.68(3H,s),7.19(2H，d,J=8Hz),7.23(1H，d，J=8Hz)，7.7-7.8(4H，m).(7)3-[4-[3-[4-己基-2-(4-曱基苯基)噻唑-5-基丙酰基-2-曱基苯基丙酸使上述得到的3-[4-[3-4-己基-2-(4-曱基苯基)噻唑-5-基丙酰基卜2-曱基苯基丙酸曱酯(45mg,0.0915mmo1)混悬于乙醇(2mL)和水(lmL)中，加入氩氧化锂-水合物(12mg,0.275mmo1)。加热回流1小时后，加入1N盐酸(5mL)和水水(2mL)，用乙酸乙酯提取。分取有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用己垸和乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶的标题化合物(38mg，收率87%)。FAB-MS(m/e):478(M+l)力匪R(CDC13，400MHz):S=0.88(3H,t，J=7Hz)，1.3-1.4(6H，m)，1.6-1.8(2H，m)，2.37(3H，s),2.38(3H,s)，2.6-2.8(4H,m)，3.00(2H,t，J=8Hz)，3.1-3.3(4H，m)，7.19(2H,d，J=8Hz)，7，24(1H，s),7.7-7.8(4H,m).实施例23-『4-〖3_〖3_异丙基-5-『4-(三氟甲基)苯基l噻吩-2-基l丙酰基1-2-甲基苯基l丙酸(1)3-异丙基-5-4-(三氟曱基)苯基噻吩-2-曱醛使用[3-异丙基-5-[4-(三氟甲基)苯基噻吩-2-基]曱醇，采用与实施59例1(1)相同的方法得到标题化合物。淡黄色结晶收率57%1HNMR(CDC1"400MHz):S=1.39(6H,d,J-:7Hz),3.6-3.8(1H，m),7.37(1H,s),7.6.8(2H,d,J-:8Hz),7.77(2H,d，J=-8Hz),10.11(1H,s).(2)3-[4-[3-[3-异丙基-5-[4-(三氟曱基)苯基噻吩-2-基丙烯酰基-2-曱基苯基丙烯酸曱酯采用与实施例1(5)相同的方法得到标题化合物。黄色结晶收率67%1H薩R(ct)Cl3，400画z):S=1.32(6H,d,J=7Hz),2.54(3H,s)，3.3—3.5(1H,m)，3.84(3H，s)，6.46(IH.,d,J=16Hz),7,3—7.4(1H，m),7.6—7.9(8H,迈)，8.00(1H,d,J=15Hz),8.11(1H,d，J=15Hz).(3)3-[4-[3-[3-异丙基-5-[4-(三氟曱基)苯基噻吩-2-基]丙酰基卜2-曱基苯基丙酸曱酯采用与实施例1(6)相同的方法得到标题化合物。淡黄色结晶收率58%1HNMR(CDC13,400MHz):S=1.26(6H,d,J=7Hz),2，38(3H,s),2.61(2H,t,J=8Hz),2.99(2H,t,J-8Hz)，3.O—3,1(1H,迈)，3.2—3.4(4H,m),3.68(3H,s),7.20(1H,s),7.23(1H,d,J=8Hz),7.58(2H,d,J=8Hz)，7.64(2H,d,J=8Hz),7.7:7.8(2H,m).(4)3-[4-[3-3-异丙基-5-[4-(三氟曱基)苯基噻吩-2-基丙酰基-2-甲基苯基丙酸采用与实施例1(7)相同的方法得到标题化合物。白色结晶收率79%FAB-MS(m/e):488(M)1H麵R(CDCl"400MHz):5=1.2.5(6H，d,J=-7Hz),2.38(3H,s),2.67(2H,t,J--8Hz),3.01(2H,t,J=8Hz),3,0—3.1(1H,m〉，3,2—3.4(4H,m),7.20(1H,s)，7,24(1H，s),7.58(2H,d,J=8Hz),7.64(2H,d,J=8Hz),7.7—7.8(1H,迈)，7,77(1H,s).实施例33-4-3-(5-异丙基-2-苯基-4-噁唑基)丙酰基1-2-甲基苯基l丙酸(1)5-异丙基-2-(2,4-二氯苯基)噁唑-4-甲醛使用5-异丙基-2-(2，4-二氯苯基)噁唑-4-甲醇，采用与实施例1(1)相同的方法得到标题化合物。淡黄色结晶1H麵R(CDC13,400MHz):5=1.39(6H,d,J=7Hz)'3.72(1H,dq,J=7,7Hz),7,37(1H,dd,J=2,8Hz),7.5.5(1H,d,J=:2Hz)，7,99(1H，d,J-8Hz),10.06(1H,s).(2)3-[4-[3-5-异丙基-2-(2,4-二氯苯基)-4-噁唑基丙烯酰基-2-甲基苯基丙烯酸甲酯使用上述得到的5-异丙基-2-(2，4-二氯苯基)噁唑-4-曱醛和3-(4-乙酰基-2-曱基苯基)丙烯酸甲酯，采用与实施例1(5)相同的方法得到标题^1合物。淡黄色结晶iH醒R(CDC1.39(6H,d，2.52(3H，3.39(1H,dd3.83(3H、6.46(1H,7.38(1H,4d7.55UH,d,7，66(1H,d,7.75(1H'd,7-80(1H,d,7,9一8.0(2H7.99(1H，d,8.01(1H,d,(3)3画[4-[3-[5-^J=7,7Hz)，=16Hz),J=2,8Hz),=2Hz)'=8Hz),=15Hz),=15Hz),8Hz).酯4-[3-[5-异丙基-2-苯基-4-噁唑基j丙酰基-2-曱基苯基I丙酸甲使用上述得到的3-[4-[3-[5-异丙基-2-(2，4-二氯苯基)-4-噁唑基丙烯酰基卜2-甲基苯基丙烯酸曱酯，采用与实施例1(6)相同的方法得到标题化合物。无色油状物1HNMR(CDC13,40OMHz)1.30(6H,d,J=7Hz),2.35(3H,s),2.59(2H,t,J=7Hz),2.9-3.1(4H,m),3.17(1H,dq,J=7,7Hz),3.36(2H，t,J-'7Hz),3.67(3H，s),-7.20(1H,d,J=8Hz),7.3—7.5'(3H,m)，7.7—7.9(2H,m),7.9—8.1(2H,m).(4)3-[4-[3-[5-异丙基-2-苯基-4-噁唑基j丙酰基卜2-甲基苯基丙酸使用上述得到的3-[4-[3-[5-异丙基-2-苯基-4-噁唑基l丙酰基-2-曱基苯基丙酸曱酯，采用与实施例1(7)相同的方法得到标题化合物。无色油状物FAB—MS(m/e):406(M+l)1H醒R(CDC13,400MHz):5=1.30(6H,d，J=7Hz),2.35(3H,s)，2，63(2H,t,J=7Hz),2.9—3.1(4H,m),3.17(1H,dq，J=7，7Hz),3.34(2H,t,J=7Hz),7.21(1H,d,J=8Hz),7,3—7,5(3H,m),7.7—7,.9(2H,m)，7,9—8.1(2H，m).实施例43-4_『3_4-异丙基-2-f4-(三氟甲基)苯基l瘗唑-5-基l丙烯酰基1-2-甲基苯基l丙烯酸使用3-(4-乙酰基-2-曱基苯基)丙烯酸曱酯和[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基瘗唑-5-基甲醛，采用与实施例1(5)相同的方法得到标题化合物。黄色结晶FAB—MS(迈/e):486(M+1)1H醒R(CDC13,400薩z):3=1.40(6H,d,J==7Hz),2.56(2iH,s),3，4—3.5(1H,m),6.49(1H,d,J==16Hz),647.28(1H,d,J=l6Hz),7.7—7.8(3H,m),7.8—7.9(2H,m),8.0—8.2(4H，m).实施例53-4-〖3-『4-异丙基-244-f三氟甲基)苯基l噻唑-5-基l丙酰基l-2-甲基苯基丙酸使用实施例4得到的3-[4-[3-4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基噻唑-5-基丙烯酰基卜2-曱基苯基丙烯酸，采用与实施例1(6)相同的方法得到标题化合物。白色结晶FAB—MS(m/e):490(M+l)1H麵R(CDC13,400MHz):S=1.33(6H，d，J=-7Hz),2.38(3H,s),2.66(2H,t,J=-8tiz),3.00(2H,t,J-8Hz),3.1—3.2(1H,m)，3.2—3.3(4H,m),7.25(1H,d,J-:7Hz),7.6.4(2H，d,J=:8Hz)，7.7—7.8(2H,ni),8.00(2H,d'J=-8Hz).实施例63-4-〖1-『2-4-异丙基-2-『4-(三氟曱基)苯基1噻唑-5-基，乙基1乙烯基卜2-曱基苯基，丙酸(1)3-[4-[l誦[2-[4國异丙基-2-4-(三氟甲基)苯基l噻唑-5-基乙基乙烯基-2-曱基苯基丙酸曱酯在氮气环境下使溴化甲基三苯基鳞(89mg、0.250mmo1)混悬在无水四氲呋喃(3,5mL)中，加入氨基钠(13mg,0.332mmo1)。室温下搅拌30分钟后，滴加3-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟曱基)苯基l噻唑-5-基丙酰基卜2-甲基苯基丙酸曱酯(84mg,0.167mmo1)的无水四氢呋喃溶液(1.5mL)。相同温度下搅拌19小时后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。分取有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣装入硅胶柱色谱中，从己烷乙酸乙酯(8:1，v/v)流分中得到淡黄色油状物的标题化合物(70mg,收率84%)。1H.NMR(CDC13,40OMHz):S=1.28(6H,d，J=7Hz),2，34(3H，s)，2.5—2.7(2H,m)，2,8—2.9(2H,m),2.9-3.1(5H,m),3.69(3H,s),5.06(1H,s),5,31(1H,s),7.13(1H,d,J-9Hz),7.1—7.3(2H,m),7,64(2H,d，J-8Hz),8.01(2H,d,J=8Hz).(2)3-4-11-2-[4-异丙基-2-4-(三氟曱基)苯基]噻唑-5-基1乙基乙烯基卜2-甲基苯基I丙酸采用与实施例1(7)相同的方法得到标题化合物。白色结晶FAB—MS(m/e):488(M+1)1H固R(CDC13,40OMHCz):S=1.28(6H,d,J=7Hz),662,35(3H,"，2.66(2H,dd;J=7,8Hz)2.82(2H,dd,J=7,8H2.9—3.0(5H,m)，5.07(1H.,5.32(1H，7.l一7，3(3H,nx),7.64(2H,d,J=8Hz),8.00(2H,d,J=8Hz).实施例7N-『4-f3-『4-异丙基-2-4-(三氟曱基)苯基l噻唑-5-基l丙酰基1苯基l-N-曱基甘氨酸(1)3-[4-异丙基-2-[4-(三氟曱基)苯基噻唑-5-基I-l-(4-硝基苯基)丙烯酮将4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-曱醛(4.53g，15.14mmo1)和4-硝基苯乙酮(2.50g，15.14mmo1)溶解于无水甲醇(30ml)-无水四氢呋喃(30mL)混合溶液中，加入甲醇钠(258mg,3.79mmol)，在氮气环境、室温下搅拌l小时。减压蒸馏除去溶剂，混悬于氯仿中。滤出不溶物后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，再次减压蒸馏除去溶剂。用正己烷-乙酸乙酯(1:1)使残渣重结晶，得到黄色结晶的标题化合物(4.08g，收率60%)。1HNMR(CDC13,40OMHz):5=1.40(6H,d,J=-7Hz),3.4—3.5.(1H,m),7.24(1H，d，J=-12Hz),7.73(2H,d，J=:8Hz),8.14(5H，m),8.37(2H,d,J=:8Hz).(2)l-(4-氨基苯基)-3-4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基]-丙烷-l画酮将3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基噻唑-5-基-l-(4-硝基苯基)丙烯酮(4.08g，9.14mmo1)溶解于四氢呋喃(120mL)和甲醇(100mL)中后，加入10%钯碳(400mg)的曱醇混悬液(20mL),在氢气环境、60。C下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤不溶物，減压蒸馏除去溶剂。残渣装入硅胶柱色镨中，从己烷乙酸乙酯(7:3，v/v)流分中得到黄色结晶的标题化合物(2.31g，收率60%)。1H醒R(CDC13,40OMHz):S=1.33(6H,d,J-7Hz),3.1—3.3(5H,m),4.12(2H,brs),6.65(2H,td,J=2，8Hz)，7.63(2H,d,J='8Hz)，7.82(2H,td,J=2，8Hz),8.00(2H,d，J=:8Hz).(3)N-4-[3-4-异丙基-2-4-(三氟曱基)苯基噻唑-5-基丙酰基苯基]-2-硝基苯磺酰胺将上述得到的l-(4-氨基苯基)-3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基I瘗唑-5-基-丙烷-l-酮(250mg，0.597mmo1)溶解于无水吡咬(5mL)中，加入邻硝基苯磺酰氯(146mg，0.659mmo1)。室温下搅拌1小时后，升温至外温为80。C，然后搅拌16小时。冷却至室温后，加入水并用乙酸乙酯提取。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂。将得到的残留物装入硅胶柱色谱中，从己烷乙酸乙酯(8:2，v/v)流分中得到黄色结晶的标题化合物(265mg，收率74%)。1H扉R(CDC13,40OMHz):S=1.32(6H'd,J=7Hz),3.0—3.2(1H，m),3.2-3.3(4H,m),7.32(2H，d,J=8Hz),7,45(1H,s),7.6—7.7(4H，m),7,87(1H,d,J=8Hz),7.90(2H，d,J=8Hz),7.94(1H,dd,J-l,8Hz),7.99(2H,d,J=8Hz),(4)N-4-3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基I噻唑-5-基l丙酰基l苯基卜N-曱基-2-硝基苯磺酰胺将上述得到的N-[4-I3-[4-异丙基-2-[4-(三氟曱基)苯基噻唑-5-基l丙酰基l苯基-2-硝基苯磺酰胺(265mg,0.439mmo1)溶解于无水二甲基曱酰胺(10mL)中，加入碟曱烷(30nL，0.483mmo1)和碳酸钾(121mg，0.875mmo1)在室温下搅拌16小时。加入0.2N盐酸水溶液中和后，用乙酸乙酯提取。分取有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并蒸馏除去溶剂。将得到的残留物装入硅胶柱色镨中，从己烷乙酸乙酯(7:3，v/v)流分中得到黄色油状物的标题化合物(230mg,收率85%)。1H薩R(CDC13,40OMHz):S-1.34(6H,d，J-7Hz),3.1-3.2(1H,m),3.2—3,4(4H,m),3.41(3H,s)，7,38(2H,d,J-8Hz),7.5-7.8(6H,m),7.94(2H,d,J=8Hz),8.00(2H,d,J=8Hz).69(5)3-4-异丙基-2-[4-(三氟曱基)苯基]噻唑-5-基-l-(4-曱基氨基苯基)丙烷-l-酮将上述得到的N-[4-l3-[4-异丙基-2-4-(三氟甲基)苯基]噻唑-5-基丙酰基苯基l-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺(230mg，0.372mmo1)溶解于无水二甲基曱酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(154mg,1.116mmo1)和苯^t酚(46pL,0.446mmo1)，在室温下搅拌l小时。用水稀释后，用乙酸乙酯提取。分取有机层,用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂。将得到的残留物装入硅胶柱色语中，从己烷乙酸乙酯(8:2,v/v)流分中得到黄色结晶的标题化合物(154mg，收率95%)。NMR(CDC13,400MHz):8=1.33(6H,d,J=7Hz),2.90(3H，d，J-5Hz),3.1-3.3(5H,m),4.26(1H,brs),6.56(2H,d,J-8Hz),7.63(2H,d,J-8Hz),7.85(2H,d,J=8Hz),8.0.0(2H,d,J-8HZ).(6)N-[4-[3画[4-异丙基-2-[4-(三氟曱基)苯基]噻唑-5-基丙酰基苯基卜N-甲基甘氨酸乙酯使上述得到的3-[4-异丙基-2-[4-(三氟曱基)苯基噻唑-5-基-1-(4-曱基氨基苯基)丙烷-l-酮(40mg,0.0931mmo1)和二异丙基乙胺(80pL，0.462mmo1)溶解于无水二甲基甲酰胺(2mL)中后，加入溴乙酸乙酯(66mg，0.393mmo1)，110。C下搅拌16小时。冷却至室温，加入水并用乙酸乙酯提取。分取有机层，用饱和食盐水洗涤后，用无水确*酸钠干燥并蒸馏除去溶剂。将得到的残留物装入硅胶柱色谱中，从己烷乙酸乙酯(7:3，v/v)流分中得到黄色结晶的标题化合物(56mg，收率47%)。1H画R(CDC13，400MHz):S=1.25(3H',t,J=7Hz),1.33(6H,d,J=7Hz),3.14(3H,s),3.1—3.2(1H,m)，3.2—3.3(4H,m),4.12(2H,s),4.19(2H,a,J-7Hz),6.65(2H,d,J-8Hz),7.63(2H,d,J-8Hz),7.88(2H,d,J-8Hz),8.00(2H'd,J-8Hz).(7)N-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟曱基)苯基l噻唑-5-基丙酰基苯基卜N-甲基甘氨酸使上述得到的N-[4-[3-[4-异丙基-2-4-(三氟甲基)苯基噻唑-5-基丙酰基苯基卜N-甲基甘氨酸乙酯(54mg,0.104mmo1)溶解于乙醇(lmL)画THF(lmL)中后，加入1N氢氧化钠(208fiL，0.208mmo1),室温下搅拌20分钟。用水(2mL)稀释后，用1N盐酸水溶液中和。进一步在5'C下搅拌30分钟后，滤出析出物，然后用水洗涤。60°C下减压干燥2小时，得到黄色结晶的标题化合物(40mg，收率78%)。FAB—MS(m/e):491(M+1)1H固R(CDC13,400MHz):3=1,32(6H，d，J=.7Hz),3.1一3.2(4H'm),3，2—3.3(4H,m),4,17(2H',s)，6,66(2H,d,J=8Hz),7.63(2H,d,J=8Hz),7.89(2H,d,J=8Hz),7.99(2H,d,J=8Hz).实施例8N一4-『3-4-异丙基-2-4-(三氟甲基)苯基l噻唑-5-基l丙酰基l苯基l甘氨鹽(1)N-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟甲基)苯基l噻唑-5-基]丙酰基苯基甘氨酸乙酯使用l-(4-氨基苯基)画3画[4-异丙基-2-4國(三氟甲基)苯基噻唑匿5画基卜丙烷-l-酮，采用与实施例7(6)相同的方法得到标题化合物。淡黄色非晶质收率83%1HNMR(CDC13,400MHz):5=1,31(3H,t,J=7Hz),1.33(6H,d,J=7Hz),3,1—3.3(5H，m),3.95(2H,d，J=5Hz),4.27(2H,q,J=7Hz),4,82(1H,m),6.58(2H,d,J=8Hz),7.63(2H,d,J=8Hz),7.86(2H、d,J=8Hz),8.00(2H,d,J=8Hz),(2)N-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟曱基)苯基]噻唑-5-基]丙酰基]苯基甘氨酸使用N-4-3-[4-异丙基-2-4-(三氟曱基)苯基噻唑-5-基丙酰基]苯基l甘氨酸乙酯，采用与实施例7(7)相同的方法得到标题化合物。黄色结晶收率75%1H画R(CDC13,400MHz):S=1.33(6H,d,J=7Hz),722.17UH,3.1—3,34.06(2H，6.60(2H,7，63(2H,7.87(2H'7.99(2H,"，(5H,m),d，J=8Hz)，d,J=8Hz),d,J=8Hz),d,J=8Hz).实施例9N-f4-f3-f3-异丙基-5-f4"三氟曱基)苯基l噻吩-2-基l丙酰基苯基，-N-甲基甘氨酸(1)N-(4-乙酰基苯基)-N-甲基甘氨酸乙酯将4-曱基氨基苯乙酮(277mg，1.86mmo1)和二异丙基乙胺(485fiL，2.79mmo1)溶解于无水DMF(10ml)中，加入溴乙酸乙酯(372mg，2.23mmo1)，在氮气环境、110。C下搅拌16小时。冷却至室温，加入二异丙基乙胺(162jiL,0.93mmo1)和溴乙酸乙酯(155mg，0.93mmo1)，110。C下搅拌16小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，并用水及饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，将得到的残留物装入硅胶柱色谱中，从己烷:氯仿(l:l，v/v)流分中得到茶色油状物的标题化合物(274mg,收率63%)。1H歸R(CDC13,40OMHz〉S=2，3.4,4.6.7.2.6(3H，51(3H,14(3H,12(2H,20(2H，65(2H,87(2H，t,s)s)s)q,d,=7Hz)J=7JIz)J=8Hz)J=8Hz)(2)N-4-[3-3-异丙基-5-4-(三氟甲基)苯基噻吩J-基丙烯酰基苯基卜N-曱基甘氨酸乙酯将上述得到的N-(4-乙酰基苯基)-N-曱基甘氨酸乙酯(92mg,0.389mmol)溶解于无水THF(2ml)中，加入分子筛(3A，粉末状)(200mg)，冷却至5。C。在氮气环境下滴加21wt"/o乙醇钠乙醇溶液(145jiL，0.389mmo1)，相同温度下搅拌10分钟。加入3-异丙基-5-(4-三氟曱基苯基)瘗吩-2-曱醛(116mg，0.389mmo1)的无水THF(10mL)溶液，在相同温度下搅拌30分钟。用1N盐酸水溶液中和后，用氯仿稀释。滤出不溶物后，用0.2N盐酸水溶液及饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏除去溶剂，将残渣装入硅胶柱色镨中，从己烷乙酸乙酯(9:1，v/v)流分中得到标题化合物(100mg)的粗品。(3)N-[4-[3-[3-异丙基-5-4-(三氟曱基)苯基l噻吩-2-基]丙酰基苯基-N-曱基甘氨酸乙酯将上述得到的N-4-[3-[3-异丙基-5-[4-(三氟曱基)苯基噻吩-2-基]丙烯酰基苯基卜N-曱基甘氨酸乙酯的粗品(100mg)溶解于四氢呋喃(5mL)和甲醇(4mL)中后，加入10%钯-活性炭(10mg)的曱醇混悬液(lmL),在氬气环境、室温下搅拌2小时。滤出不溶物，减压蒸馏除去溶剂。将残渣装入硅胶柱色谱中，从己烷乙酸乙酯(9:1，v/v)流分中得到无色油状物的标题化合物(37mg,2个工序收率18%)。1HNMR(CDC13,400MHz):S=1.2—1.3(9H,m)，3.0—3.1(1H,m),3.14(3H,s),3.2—3.3(4H,m),4.12(2H，s)4.19(2H,q,6.65(2H,d,7.20(1H，s)7.57(2H,d,7,64(2H,d，7.90(2H,d,74J=7Hz),J=9Hz)，J=8Hz),J=8Hz)，J=9Hz).(4)N-4-l3-3-异丙基-5-f4-(三氟曱基)苯基l噻吩-2-基l丙酰基l苯基l-N-曱基甘氨酸将上述得到的N-[4-[3-[3-异丙基-5-4-(三氟甲基)苯基I噻吩-2-基丙酰基苯基卜N-曱基甘氨酸乙酯(37mg,0.071mmo1)溶解于乙醇(0.5mL)-THF(0.5mL)中，加入1N氬氧化钠(143pL，0.143mmo1)并在室温下搅拌30分钟。用1N盐酸水溶液中和后，在5。C下搅拌20分钟。滤出析出的结晶，用水和冷乙醇洗涤后，50。C下减压干燥l小时，得到白色结晶的标题化合物(26mg,收率75%)。FAB—MS(m/e):490(M+1)1H醒R(CDC13,400MHz):5=1.25(6H,d,J=7Hz)，3.0—3.1(1H,m)，3.14(3H,s)，3.l一3，3(4H,m),4.18(2H,s),6.67(2H，d,J=8Hz),7，19(1H,s)，7.57(2H,d,J=8Hz),7.63(2H,d,J-.8Hz),7,91(2H，d,J=8Hz).实施例10N-l4-3-〖2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基l丙酰基l苯基l-N-曱基甘氨酸(1)N-4-3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基丙烯酰基苯基-N-甲基甘氨酸乙酯使用2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基噁唑基-4-曱醛和N-(4-乙酰基苯基)-N-曱基甘氨酸乙酯，采用与实施例9(2)相同的方法得到标题化合物。黄褐色结晶75收率49%画R(CDC13,40OMHz1.27(3H,t，/=7Hz),1，39(6H,d,/=7Hz),3.18(3H,s),3.3一3.5(1H,m),4，16(2H,s)，4.22(2H,q,/=7HZ)，6.71.(2H,d,/=9Hz)'6.97(1H，dd,/=2Hz,8Hz)7-13(1H,d,/=2Hz),7.66(1H,d,/=15Hz)7.71(1H,d，/=15Hz)7.76(1H，d,/=8Hz),8.03(2H,d,/=9HZ),11，38(1H(2)]\-[4-[3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基]丙酰基1苯基卜]\-曱基甘氨酸乙酯使用上述得到的N-[4-[3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基丙烯酰基苯基卜N-甲基甘氨酸乙酯，采用与实施例9(3)相同的方法得到标题化合物。微黄色结晶收率53%W画R(CDC1a,40OMHz):S=1.25(3H,t,/=7Hz)，1.31(6H,d，/==7Hz),2.93(2H，t,/=7Hz),3.13(3H,s),3.1一3.3，m)，3.25(2H'/=7Hz),4.11(2H,，4.19(2H,q，/=7Hz)'6.64(2H,/=9Hz),6.90(1H'dd,/=1Hz，8Hz)7,05(1H,d，/=lHz)，7,68(1H,d,/.=8Hz)，7.88(2H，d,/=9Hz),11.53(1s).(3)N-[4-[3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基丙酰基苯基卜N-曱基甘氨酸使用上述得到的N-[4-[3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基丙酰基I苯基]-N-曱基甘氨酸乙酯，采用与实施例9(4)相同的方法得到标题化合物。淡黄色结晶收率85%熔点166-168'CFAB—MS(m/e):457(M+l)NMR(CDC13，40OMHz1.31(6H,d，/=7Hz),2.93(2H,t,/=7Hz),3.14(3H，s),3.1—3.3(1H,m),3，26(2H,t，/=7Hz),4.18(2H,s),6.66.(2H,d，/=9Hz),6.90(1H,dd,/-2Hz,9Hz)7,04(1H,d,/=2Hz),777.68(1H,d.,/=9Hz)，7.89(2H,d,/.=9Hz).实施例113-4-[3-4-异丙基-2-[4-(三氟曱基)苯基l-5-噻唑基l丙酰基1-2-乙基苯基l丙酸(1)3-[2-乙基-4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟曱基)苯基-5-噻唑基丙烯酰基1苯基丙烯酸曱酯使用4-异丙基-2-[4-(三氟曱基)苯基噻唑-5-曱醛和3-(4-乙酰基-2-乙基苯基)丙烯酸曱酯，采用与实施例1(5)相同的方法得到标题化合物。黄色结晶收率55%(2个步骤)(2steps)W醒R(CDC13,400MHz):S=1.29(3H,t，/=8Hz),1.39(6H,d,/=7Hz),2.88(2H，q,/=8Hz),3.4-3.5(1H,m),3.84(3H,s),6.47(1H,d,/=15Hz),7.28(1H,d,/=15Hz),7.7-7.8(3H,m),7.8—7.9(2H,m),8.0—8.2(4H,m).(2)3-[2-乙基-4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟曱基)苯基卜5-噻唑基丙酰基苯基丙酸甲酯使用上述得到的3-[2-乙基-4-[3-4-异丙基-2-[4-(三氟曱基)苯基卜5-遙唑基丙烯酰基苯基丙烯酸曱酯，采用与实施例1(6)相同的方法得到标题化合物。黄色油状物收率60%W麵R(CDC1"400MHz):S-1,26(3H,t,/=8Hz)，1.34(6H,d,/=7Hz),2.61(2H,t,/=8Hz),2..72(2H,q,/=8Hz),3.02(2H,t,/=8Hz)，3.1—3.2(1H,m),3.2—3.4(4H,m),3,68(3H，s),7,24(1H,d，/=8Hz),7.64(2H,d,/=8Hz),7.73(1H,dd,/-2Hz,8Hz),7,80(1H，d，/=2Hz)，8.00(2H,d,/-8Hz).(3)3-[4-[3-[4-异丙基-2-[4-(三氟曱基)苯基-5-噻唑基丙酰基卜2-乙基苯基丙酸使用上述得到的3-[2-乙基-4-[3-4-异丙基-2-4-(三氟甲基)苯基卜5-噻唑基丙酰基苯基l丙酸曱酯，采用与实施例1(7)相同的方法得到标题化合物。淡黄色结晶收率74%FAB—MS(迈/e):504(M+l)工HNMR(CDC13,400MHz):3=1,26(3H,t，/=7Hz)，1,33(6H,d,/=7Hz),2.6-2.8(4H,m),3.03(2H,t，/=8Hz),793.l一3.2(1H,m),3.2—3.4(4H,m),7.26(1H,d,8Hz),7.64(2H,d，/=8Hz),7.74(1H,dd,/-8Hz,2Hz),7.80UH'd,/=2Hz),8.00(2H,d./=8Hz).实施例123-『4-3-f2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基l丙酰基1-2-曱基苯基l丙逸(1)3-[4-[3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基丙烯酰基卜2-曱基苯基丙烯酸甲酯使用2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基噁唑-4-曱醛和3-(4-乙酰基-2-乙基苯基)丙烯酸曱酯，采用与实施例1(5)相同的方法得到标题化合物。淡褐色结晶收率61%W固R(CDC13,400MHz):S-1.41(6H，d,/=7Hz),2.54(3H,s),3.3-3.5(1H，m)，3.84(3H，s),6.47(1H,d,/=16Hz),6.98(1H,dd,/=2Hz,9Hz),7.13(1H,d,/==2Hz),7.64(1H,d,/-15Hz),7.67(1H,d,/=9Hz),7.73(1H,d,/=15Hz),7.77(1H,d,/=8Hz),7.8—7.9(2H,m)，7.99(1H,d,/=16Hz),11.27(1H,s).(2)3-[4-[3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基丙酰基l-2-曱基苯基丙酸曱酯使用上述得到的3-[4-[3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基丙烯酰基卜2-甲基苯基I丙烯酸曱酯，采用与实施例1(6)相同的方法得到标题化合物。无色油状物收率47%<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>(3)3-4-[3-2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基丙酰基-2-甲基苯基丙酸使用上述得到的3-[4-3-[2-(4-氯-2-羟苯基)-5-异丙基-4-噁唑基丙酰基-2-曱基苯基丙酸曱酯，采用与实施例1(7)相同的方法得到标题化合物。白色结晶收率93%熔点141-144°CFAB—MS(m/e):456(M+1)WNMR(CDC13,400MHz):S=1.32(6H,d,/=7Hz),2.37(3H,s)，2.65(2H,t，/=8Hz),2.95(2H,t,/=7Hz),2.99(2H,t,/-8Hz),3..1—3.3(1H,m),3.33(2H,t,/=7Hz),6.90(1H,dd，/=2Hz,8Hz),7.04(1H，d,/-2Hz)'7.24(1H,d,/=8Hz),7,68(1H,d,/=8Hz),7.7—7.8(2H,m),实施例133一『4-f3-f5-异丙基-2-(2-羟苯基)-4-噁唑基l丙酰基1-2-曱基苯基l丙酸(1)3-[4-[3-[5-异丙基-2-(2-羟苯基)-4-噁唑基l丙酰基卜2-甲基苯基丙酸甲酯使3-[4-[3-[5-异丙基-2-(2-曱氧基苯基)-4-噁唑基丙酰基-2-曱基苯基]丙酸曱酯(24mg,0.0534mmo1)溶解于二氯甲烷(1.2mL)中，0。C下加入lM三氯硼烷-二氯曱烷溶液(127jiL,0.127mmo1)。室温下搅拌24小时后，加入冰水(5mL)并用氯仿提取。用饱和碳酸钠82水溶液和水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，并将得到的残渣装入硅胶柱色谱中，从己烷乙酸乙酯(3:1,v/v)流分中得到白色结晶的标题化合物(4mg，收率17%)。白色结晶收率17%腿R(CDC13,40OMH1.32(6H，d,/-7Hz)'2.36(3H,2,59(2H,t,/=7Hz)，2.9一3.0(4H,m),3.1—3.3(1H,m),3.34(2H,t,/=7Hz),3,68(3H,"，6.92(1H,t,/=8Hz),7.03(1H,d，/=8Hz),7.21(1H,d,z),7.2—7.3(1H,m)，7.7一7*8(3H,m),(2)3-[4-[3-[5-异丙基-2-(2-羟苯基)-4-噁唑基丙酰基卜2-曱基苯基I丙酸使用上述得到的3-4-3-[5-异丙基-2-(2-羟苯基)-4-噁唑基丙酰基-2-曱基苯基丙酸曱酯，采用与实施例1(7)相同的方法得到标题化合物。白色粉末收率75%FAB—MS(边/e)工H画R(CDC1E83:422(M+1)40OMHz):S=1..32(6H,d，/=7Hz)，2.37(3H,s),2.65(2H,t,/=7Hz),2.9—3.0(4H,m),3.1—3.3(1H，m),3.(2H,t,/=7Hz)，6.92(1H,t,/=8Hz),7.02(1H,d,/=8Hz),7.2—7.3(2H,m)，7.7—7,8(3H，m).实施例14药理实验(1)I.试验方法采用以下方法测定试验化合物(实施例化合物)的PPAR激活作用。在CV-1细胞(ATCC)中导入受体表达质粒(pSG5-GAL4-hPPARa、y或S(LBD)、荧光素酶表达质粒(pUC8-MH100x4-TK-Luc)和p-半乳糖苷酶表达质粒(pCMX-p画GAL)(Kilewer，S.A.et.al.，(1992)Nature,358:771-774)。使用脂质转染试剂(Lipofectamine2000(Invitrogen))进行基因导入后，在供试化合物的存在下培养约40小时。将可溶性细胞用于荧光素酶活性和p-GAL活性测定中。用p-GAL活性对荧光素酶活性进行校正，以用GW-590735(PPARa选择性激动剂)处理后的细胞的荧光素酶活性值为100%计算PPARa的相对配体活性、以用Rosiglitazone处理后的细胞的荧光素酶活性值为100%计算PPAR^/的相对配体活性、以用GW-501516处理后的细胞的荧光素酶活性值为100%计算PPARS的相对配体活性，并求出EC50。II.试验结果试验结果如表38所示。[表38<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>PPAR活性以对照药为100%时的试验化合物10^M计的相对值a:GW-590735106MY:Rosiglitazone1(T5MS:GW-501516107M(但是，实施例3和8的试验化合物为10"M计的测定值)由表38可知，试验化合物表现出优秀的PPARS激活剂作用，特别是实施例5的化合物表现出强效且选择性的PPAR6激活剂作用。实施例15药理实验(2)采用与实施例14的(1)相同的试验方法进行试验，其结果如表39所示。试验结果[表39<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>PPAR活性以对照药为100%时的试验^合物10^M计的相对值a:GW-590735106MY:Rosiglitazone1(T5M8:GW-50151610_7M(但是，实施例13的试验化合物为10"M计的测定值)由表39可知，试验化合物表现出优秀的PPAR8激活剂作用。8权利要求1.下述通式(I)表示的化合物或其盐式中，W1和W2可以相同或不同，表示CH或氮原子；X表示NR5或CR6R7，其中，R5表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被碳原子数1～8的烷氧基取代的碳原子数1～8的烷基、3～7元环的环烷基、被3～7元环的环烷基取代的碳原子数1～8的烷基、被苯基取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的酰基或碳原子数2～8的烯基；R6和R7可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数1～8的烷基；Y表示-(CR8R9)n-，其中，R8和R9可以相同或不同、表示氢原子或碳原子数1～8的烷基，n表示1～4，或者X和Y可以结合起来表示-(CR10＝CR11)-或亚乙炔基，其中R10和R11可以相同或不同、表示氢原子或碳原子数1～8的烷基；Z表示羧基或四唑基；G表示O、S或CR12R13，其中，R12和R13可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数1～8的烷基；A表示选自噻唑、噁唑、咪唑、吡唑、噻吩、呋喃或吡咯的5元杂环，其可以具有选自以下基团的取代基碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数2～8的酰基、碳原子数6～10的芳基或者5或6元环的杂环基；B表示碳原子数1～8的亚烷基链，其可以具有选自以下基团的取代基碳原子数1～8的烷基、3～7元环的环烷基、碳原子数1～8的烷氧基、或卤原子，其中，当B为碳原子数2以上的亚烷基链时，也可以具有双键或三键；R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数2～8的烯基、碳原子数2～8的炔基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数2～8的酰基、碳原子数6～10的芳基或者5或6元环的杂环基；R3和R4可以相同或不同，表示氢原子或碳原子数1～8的烷基；m表示0～3的整数。2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中，Wi和W"都为CH。3.权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，X为CR6117。4.权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，X为CH2。5.权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，X为NR5。6.权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，X为NH。7.权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中，X为N(碳原子数1~8的烷基)。8.权利要求17中任一项所述的化合物或其盐，其中，Y为CH2。9.权利要求1~8中任一项所述的化合物或其盐，其中，Z为羧基。10.权利要求1~9中任一项所述的化合物或其盐，其中，G为O。11.权利要求1~10中任一项所述的化合物或其盐，其中，A为瘗唑，所述噻唑可以具有选自下列基团的取代基碳原子数18的烷基、碳原子数28的烯基、碳原子数28的炔基、碳原子数18的烷氧基、面原子、被囟原子取代的碳原子数18的烷基、被卣原子取代的碳原子数18的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数28的酰基、碳原子数610的芳基或者5或6元杂环基。12.权利要求1~11中任一项所述的化合物或其盐，其中，B为乙烯链。13.权利要求1~12中任一项所述的化合物或其盐，其中，W和W可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1~8的烷基、碳原子数2~8的烯基、碳原子数18的烷氧基、卣原子、被卣原子取代的碳原子数18的烷基、或被卣原子取代的碳原子数18的烷氧基。14.权利要求1~12中任一项所述的化合物或其盐，其中，W和W可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数1~8的烷基、卤原子、或被卣原子取代的碳原子数1~8的烷基。15.权利要求1~14中任一项所述的化合物或其盐，其中，W和W都为氢原子。16.权利要求1~14中任一项所述的化合物或其盐，其中，m为0。17.下述通式(II)表示的化合物或其盐式中，Ga表示O、S或CH2;Aa表示选自噻唑、噁唑、或噻吩的5元杂环，其可以具有选自以下基团的取代基碳原子数18的烷基、碳原子数18的烷氧基、卤原子、被囟原子取代的碳原子数18的烷基、被卣原子取代的碳原子数18的烷氧基、羟基、硝基、或碳原子数28的酰基；Ba表示碳原子数1~8的亚烷基链，其中，当Bb表示碳原子数2以上的亚烷基链时，也可以具有双键；Rla和R"可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数18的烷基、碳原子数18的烷氧基、囟原子、被面原子取代的碳原子数18的烷基、被卣原子取代的碳原子数18的烷氧基、羟基、硝基、或碳原子数2~8的酰基。18.权利要求17所述的化合物或其盐，其中，G"为0。19.权利要求17或18所述的化合物或其盐，其中，Aa为噻唑，所述瘗唑可以具有选自下列基团的取代基碳原子数18的烷基、碳原子数18的烷氧基、卣原子、被面原子取代的碳原子数1~8的烷基、被卣原子取代的碳原子数1~8的烷氧基、羟基、硝基、或碳原子数2~8的酰基。20.权利要求17~19中任一项所述的化合物或其盐，其中，Ba为乙烯链。21.权利要求17~20中任一项所述的化合物或其盐，其中，Rla和R^可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数18的烷基、碳原子数18的烷氧基、卣原子、被囟原子取代的碳原子数1~8的烷基、或被卤原子取代的碳原子数1~8的烷氧基。22.下述通式(III)表示的化合物或其盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中，Gb表示O、S或CH2;Ab表示选自噻唑、噁唑、或噻吩的5元杂环，其可以具有选自以下基团的取代基碳原子数18的烷基、碳原子数18的烷氧基、卤原子、被卣原子取代的碳原子数18的烷基、被卤原子取代的碳原子数18的烷氧基、羟基、硝基、或碳原子数28的酰基；Bb表示碳原子数1~8的亚烷基链，其中，当Bb表示碳原子数2以上的亚烷基链时，也可以具有双键；R化和R化可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数18的烷基、碳原子数18的烷氧基、囟原子、被面原子取代的碳原子数18的烷基、被卣原子取代的碳原子数18的烷氧基、羟基、硝基、或碳原子数2~8的酰基；R化表示氢原子或碳原子数1~8的烷基。23.权利要求22所述的化合物或其盐，其中，Gb为O。24.权利要求22或23所述的化合物或其盐，其中，Ab为噻唑，所述噻唑可以具有选自下列基团的取代基碳原子数18的烷基、碳原子数1~8的烷氧基、面原子、被卣原子取代的碳原子数18的烷基、被卣原子取代的碳原子数18的烷氧基、羟基、硝基、碳原子数2~8的酰基。25.权利要求22~24中任一项所述的化合物或其盐，其中，Bb为乙烯链。26.权利要求22~25中任一项所述的化合物或其盐，其中，Rlb和R化可以相同或不同，表示氢原子、碳原子数18的烷基、碳原子数18的烷氧基、面原子、被卣原子取代的碳原子数18的烷基、或被卣原子取代的碳原子数18的烷氧基。27.过氧化物酶体增殖剂激活受体S的激活剂，其含有权利要求1~26中任一项所述的化合物或其盐作为有效成分的。28.药物组合物，其含有权利要求1~26中任一项所述的化合物或其盐以及至少一种制药学上允许的赋形剂。29.PPARS的激活方法，其特征在于将有效治疗剂量的权利要求1~26中任一项所述的化合物或其盐，给予需要所述化合物或其盐的患者。30.由PPAR5介导的疾病的治疗和/或预防方法，其特征在于将有效治疗剂量的权利要求1~26中任一项所述的化合物或其盐，给予需要所述化合物或其盐的患者。31.权利要求30所述的治疗和/或预防方法，其特征在于，由PPAR3介导的疾病为高脂血症、脂质异常症、高胆固醇血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL和/或non-HDL血症、高VLDL血症、脂蛋白异常症、低载脂蛋白A-I血症、动脉粥样硬化症、动脉硬化性疾病、冠状动脉疾病、脑血管疾病、末梢血管疾病、代谢综合症、X综合征、内脏脂肪型肥胖等肥胖、糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、糖耐量减低、高胰岛素血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌梗塞、心肌病、高血压、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、血栓、阿尔茨海默氏病、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、多发性硬化症、肾上腺脑白质营养不良、皮肤炎、银屑病、痤疮、皮肤老化、毛发异常、炎症、关节炎、哮喘、过敏性肠综合征、溃疡性大肠炎、克罗恩病、胰腺炎、以及包括结肠癌、大肠癌、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌的癌症。32.权利要求30所述的治疗和/或预防方法，其特征在于，由PPAR&介导的疾病为各种脂质异常症、代谢综合症、内脏脂肪型肥胖等肥胖、动脉粥样硬化症及其相关疾病或糖尿病。33.权利要求1~26中任一项所述的化合物或其盐在用于制备治疗和/或预防由PPAR8介导的疾病的药物中的用途。34.权利要求33所述的用途，其中，由PPAR3介导的疾病为高脂血症、脂质异常症、高胆固醇血症、高TG血症、低HDL血症、高LDL和/或non-HDL血症、高VLDL血症、脂蛋白异常症、低栽脂蛋白A-I血症、动脉粥样硬化症、动脉石更化性疾病、冠状动脉疾病、脑血管疾病、末梢血管疾病、代谢综合症、X综合征、内脏脂肪型肥胖等肥胖、糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、糖耐量减低、高胰岛素血症、糖尿病并发症、心力衰竭、心肌梗塞、心肌病、高血压、脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、血栓、阿尔茨海默氏病、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、多发性硬化症、肾上腺脑白质营养不良、皮肤炎、银屑病、痤疮、皮肤老化、毛发异常、炎症、关节炎、哮喘、过敏性肠综合征、溃疡性大肠炎、克罗恩病、胰腺炎、以及包括结肠癌、大肠癌、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌的癌症。35.权利要求33所述的用途，其中，由PPAR5介导的疾病为各种脂质异常症、代谢综合症、内脏脂肪型肥胖等肥胖、动脉粥样硬化症及其相关疾病或糖尿病。全文摘要一种用作PPARδ激活剂的通式(II)表示的化合物或其盐。式中，G^a表示O、CH₂等；A^a表示噻唑、噁唑、或噻吩，其可以具有选自以下基团的取代基碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基等；B^a表示碳原子数1～8的亚烷基链；其中，当B^a表示碳原子数2以上的亚烷基链时，也可以具有双键；R^1a和R^2a表示氢原子、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、卤原子、被卤原子取代的碳原子数1～8的烷基等。文档编号C07D263/32GK101466687SQ200780022190公开日2009年6月24日申请日期2007年4月18日优先权日2006年4月18日发明者佐久间诏悟,增井诚一郎,山川富雄,望月信孝,潮田胜俊,高桥理惠申请人:日本化学医药株式会社