专利名称：用于合成17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基-氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及合成不含溶剂化物的式(I)的17oc-乙酰氧基-11 P - [4- (N， N-二甲基-氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4， 9-二烯-3， 20-二酮 [CDB-2914]的新的工业生产方法，所述化合物是强的抗孕激素和抗糖 皮质激素药物。
合物,
相关图解上用罗马数字表示的分子式的化合物命名在对本发明方 法的说明中给出。
本发明的方法如下
i) 通过已知的方法使式(X)的3-(亚乙二氧基)-雌 -5(10)，9(11)-二烯-17-酮与在无水四氢呋喃中原地形成的乙炔钾反
应，
ii) 在三乙胺和乙酸的存在下使得到的式(IX)的3-(亚乙二氧 基)-17 a -乙炔基-17 e -鞋基-雌-5 (10) ， 9 (11) -二烯与苯基次磺酰氯 在二氯甲烷中反应，
iii) 使得到的式(VIII)的3-(亚乙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰 基)-19-去甲孕甾-5(10)， 9(11)， 17(20)， 20-四烯首先与曱醇中的甲 醇钠反应，随后与亚磷酸三甲酯反应，
iv) 使得到的式(VII)的3-(亚乙二氧基)-17a-羟基-20-甲氧基 -19-去甲孕甾-5(10)，9(ll)，20-三烯与甲醇中的氯化氢反应，然后
6v) 通过已知的方法使得到的式(VI) 3-(亚乙二氧基)-17 a -羟基 -19-去甲孕甾-5 (10) ， 9 (11) -二烯-20-酮在二氯甲烷中在原甲酸三甲 酯和对甲苯磺酸的存在下与乙二醇反应，
vi) 通过已知的方法一f吏得到的式(V)的3，3，20，20-双(亚乙二氧 基)-l7 oc -羟基-l9-去甲孕甾-5 (10) ， 9 (11) -二烯在吡啶和二氯甲烷的 混合物中在六氯丙酮的存在下与过氧化氢反应，
vii) 通过已知的方法使得到的包含5a，10a-和5P,10P-环氧 化物的约1: 1混合物的式(IV)的3， 3， 20， 20-双(亚乙二氧基)-17 a -羟 基-5， 10-环氧-19-去甲孕甾-9 (11)-烯从溶液分离，并在不分离异构体 的情况下在氯化亚铜(I)催化剂的存在下在四氩呋喃中与由4-溴 -N， N-二甲基-苯胺得到的格氏试剂反应，
vUi)通过已知的方法使得到的式(in)的3, 3， 20， 20-双(亚乙二 氧基)-5 ct ， 17 a -二羟基-l 1 P - [4- (N， N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲 孕甾-9 (11)-烯在水中与硫酸氢钾反应，
ix) 通过已知的方法将得到的式(II)的11 P-[4-(N，N-二甲基氨 基)-苯基]-l7 a -羟基-l9-去甲孕甾-4, 9-二烯-3, 20-二酮在高氯酸的 存在下用乙酸酐乙酰化，最后
x) 在70。C在乙醇和水的1:1混合物中从得到的包含溶剂化物的 式(I)化合物游离出不含溶剂化物的式(I)的化合物。
背景技术：
式(I)的化合物的合成最初描述在美国专利4， 954， 490中，从3-甲氧基-19-去曱孕甾-1， 3， 5(10)， 17(20)-四烯开始合成。首先如下合 成17a，20a-二醇用四氧化锇氧化17 (20)-双键，通过Birch还原 将其转化为3-甲氧基-19-去甲孕甾-2，5(10)-二烯-17oc，20cc-二醇。 然后用吡啶三溴化合物形成4,9-二烯结构，得到17a，20a-二羟基 -19-去甲孕甾-4，9-二烯-3-酮，将其用草酰氯氧化，得到17ot-羟基 -19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮。然后，通过酮的形成合成 3， 3， 20， 20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-5 (10) ， 9 (11) -二烯-17 ot —醇，并使该化合物与间氯过氧苯甲酸反应，得到5oc，10ot-环氧 -3， 3，20，20-双(亚乙二氧基)-19-去甲孕甾-9(11)-烯-17a-醇。后者 通过在CuCl催化剂的存在下与对(N，N-二甲基氨基)-苯基-溴化镁进 行格氏反应转化为3， 3， 20， 20-双(亚乙二氧基)-5 oc ， 17 oc -二羟基-ll 卩-[4- (N， N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9 (11)-烯，并且最后通 过用乙酸酐和磷酸的混合物进行酰化得到式(I)的化合物。这是一个 IO步骤的合成，其总收率为0.62°/。，因此不适于活性成分的工业生产。
根据美国专利US 5,929, 262，孕甾烷侧链通过所谓的SNAP方法 合成，所述方法描述在以下出版物中J. Am. Chem. Soc， 112， 6449-6450 (1990)。合成的起始原料为3， 3-(亚乙二氧基)-去曱雄甾 -5 (10) ， 9 (11)-二烯-17-酮，首先将其转化为17 oc-羟基，17 P -氰醇。 17a-羟基，17 氰醇在4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶的存在下与氯 -(氯甲基)-二甲基甲硅烷反应，得到17P-氰基-17ct-[(氯甲基)-二 曱基曱硅烷基]-雌-5 (10) ， 9 (11) -二烯，通过在二叔丁基联苯锂的存在
下进行分子内加成并且随后使得到的产物与盐酸反应而将其转化为 17 oc -羟基-19-去甲孕甾-4， 9-二烯-3， 20-二酮。17 a-羟基-19-去甲孕 甾-4， 9-二烯-3， 20-二酮不经进一步纯化通过在催化量的对曱苯磺酸 的存在下与乙二醇和原甲酸三甲酯反应转化为3， 3， 20， 20-双(亚乙二 氧基)-17a-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯。随后的反应步骤 是在六氟丙酮和磷酸氩二钠的存在下用30%过氧化氢将5(10)-双键氧 化为环氧化物。然后通过在CuCl催化剂的存在下与对-(N，N-二甲基氨 基)-苯基溴化镁进行格氏反应得到3， 3， 20, 20-双(亚乙二氧基)-5 a ， 17 a -二羟基-l 1 P - [4- (N， N-二甲基氨基) -苯基]-19-去甲孕甾-9-烯，并且通过在对曱苯磺酸催化剂的存在下用三氟醋酐和乙酸进行酰 化来合成式(I)的化合物，在9步骤过程的第一步骤中，从环境保护的 角度看，所应用的试剂是危险的(在合成氰醇时使用碱金属氰化物和金 属锂)并且反应温度为-70C，这对于工业生产来说是不利的。合成的 总收率是13%。专利申请W0 2004/078709描述了对上述方法的以下改进从根据 上述方法得到的17 ot -羟基-19-去甲孕甾-4， 9-二烯首先通过与乙酸 和三氟醋酐的混合物反应合成17a-乙酰氧基衍生物。下一个步骤是 在对曱苯磺酸的存在下用乙二醇和原甲酸三乙酯从3位的桥氧基形成 酮缩醇，得到3，3-(亚乙二氧基)-17a-乙酰氧基-19-去甲孕甾 -5 (10) ， 9 (11)-二烯-20-酮。在六氟丙酮和磷酸氢二钠的存在下用30 % 过氧化氢转化为5a， 10ot-环氧化物衍生物并且通过只使用2当量的 试剂得到5cx-羟基-17a-乙酰氧基-3，3-(亚乙二氧基)-11 P -[4- (N， N-二曱基氨基) -苯基]-19-去曱孕甾-9 (10) -烯-20-酮，这与 上述方法形成对比。通过用乙酸水溶液水解得到式(I)的最终产物。
式(I)的化合物的13-乙基类似物的合成描述在以下出版物中 Steroids 63: 50-57 (1998)。合成的起始原料为左炔诺孕酮(17 oc-乙 炔基-17 0-羟基-13-乙基-甾-4-烯-3-酮)，并且反应序列如下首先 形成3，3-(亚乙二氧基)-酮缩醇，用吡啶三溴化物由3，3-(亚乙二氧 基)-酮缩醇经△5(1°)-衍生物合成17 a -乙炔基-17 P -羟基-l 3-乙基-甾 -4，9-二烯-3-酮。然后合成17P-硝酰基衍生物，随后使其在乙酸亚 汞的存在下与甲酸和二甲基甲酰胺的混合物反应，得到17a-甲酰基 氧基-13-乙基-18， 19-二去曱孕齒-4， 9-二烯-3， 20-二酮，将其用碳酸 氢钾水解，得到17a-羟基-13-乙基-18，19-二去曱孕甾-4，9-二烯 -3,20-二酮，随后将后者转化为3，3，20，20-双(亚乙二氧基)衍生物。
格氏反应、酮缩醇的水解和酰化)。合成17P-硝酰基衍生物和形成侧 链的收率29%，合成的总收率是3. 5%。该处理的另一个缺点在于合成 的中间体是通过柱色谱法纯化的，这对于工业规模来说是非常昂贵的。
在出版物Bioorg. Med. Chem. Lett,， 1997， 2229-2234中，描 述了 17oc-乙炔基衍生物的合成并且描述了由其合成5a，10ot-环氧化物，其从3，3-(亚乙二氧基)-19-去甲雄甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮开始，所述3，3-(亚乙二氧基)-19-去曱雄甾-5(10)，9(11)-二烯 -17-酮也是我们的发明方法的起始原料。
在美国专利US 4， 041， 055中描述了孕甾烷侧链(包括在一系列皮 质激素化合物中)的合成方法，根据该专利，在三乙胺的存在下用苯 基次磺酰氯从17oc-乙炔基-雄甾烷衍生物得到21-(苯基亚磺酰基)-孕甾烷衍生物，随后通过Michael加成得到20-甲氧基-21-(苯基亚磺 酰基)衍生物。后者与亚磷酸三甲酯反应得到17oc-羟基-20-酮-孕甾 烷衍生物并且通过酸水解得到17oc-羟基-20-酮-孕甾烷。
发明内容
已知式(IX)的3-(亚乙二氧基)-17 oc-乙炔基-17 p -羟基-雌 -5 (10) ， 9 (11)-二烯可以从式(X)的3-(亚乙二氧基)-雌-5 (10), 9 (1 1)-二烯-17-酮合成，式(X)的3-(亚乙二氧基)-雌-5(10)，9(1 l)-二 烯-l7-酮是一种可以容易地大量得到的工业产品。我们的发明的基础 是发现式(VIII)的新的3-(亚乙二氧基)-21-(苯基亚磺酰基)-19-去 甲孕甾-5 (10) ， 9 (11) ， 17 (20) ， 20-四烯可以从式(IX)的3-(亚乙二氧 基)-17 oc-乙炔基-17 P -羟基-雌-5 (10) ， 9 (ll)-二烯开始合成，在比美 国专利4, 041,055所述温度(-70匸)更高的温度在三乙胺和乙酸的存 在下与苯基次磺酰氯反应具有好的收率。式(VII)的新的3-(亚乙二氧 基)-17 oc -羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5 (10) ， 9 (1 1) ， 20-三烯可以 由式(VIII)的化合物先加入曱醇随后与亚磷酸三甲酯反应而得到。式 (VI)的新的3-(亚乙二氧基)-17 ot -羟基-19-去甲孕甾-5 (10) ， 9 (11) 一 二烯-20-酮从20-曱氧基衍生物通过用盐酸水解来合成。已知的式(V) 的 3， 3， 20, 20-双(亚乙二氧基)-17 oc -羟基-19-去甲孕甾 -5 (10) ， 9 (11) -二烯由式(VI)的化合物在原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸 的存在下与乙二醇进行酮缩醇形成反应得到。期望的式(I)的产物从式
(V)的化合物以4个步骤合成，但是只需要分离2个中间体。首先合成
10式(IV)的5a，10a-环氧化物，然后通过在CuCl催化剂的存在下进行 格氏反应将其转化为式(III)的5 oc -羟基-l 1- [4- (N， N-二甲基氨基)-苯基]衍生物。在酸水解之后，得到式(II)的17ot-羟基-IIP - [4- (N， N-二甲基-氨基)-苯基]-孕甾-4， 9-二烯-3， 20-二酮，将后者用 乙酸酐/高氯酸的混合物酰化，得到所需的式(I)的化合物，将其转化 为不含溶剂化物的形式。
我们的发明的方法可以优选如下进行使式(X)的3-(亚乙二氧 基)-雌-5(10)， 9(11)-二烯-17-酮在无水四氢呋喃中在-5到+5iC的温 度，优选在Q到-2。C的温度与乙炔钾反应，乙炔钾由叔丁醇钾和乙炔 原地形成。得到的式(IX)的3-(亚乙二氧基)-17ct-乙炔基-17 p-羟基 -雌-5 (10) ， 9 (11) -二烯在二氯甲烷溶液中在-10到、优选0到-5 。C的温度在1. 3当量三乙胺和1. 2当量乙酸的存在下与1. 3当量的苯 基次磺酰氯的氯仿溶液反应。得到的式(VIII)的3-(亚乙二氧 基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5 (10) ， 9 (11) ， 17 (20) ， 20-四 烯首先与在甲醇中的0. 5当量的曱醇钠反应，然后在50到60匸、优 选62到64C的温度与1. 1当量的磷酸三甲酯反应。得到的式(VII)的 3-(亚乙二氧基)-17 oc -羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾 -5 (10)，9(11)，20-三烯在20到25。C的温度用含0. 08当量氯化氢的甲 醇水解。得到的式(VI)的3-(亚乙二氧基)-17oc-羟基-19-去甲孕甾 -5 (10)，9(11)-二烯-20-酮在对甲苯磺酸的存在下在20到25t:的温度 与10当量乙二醇和6当量原甲酸三甲酯在二氯甲烷中反应。得到的式 (V)的3， 3， 20， 20-双(亚乙二氧基)-17 ot -羟基-19-去曱孕甾 -5 (10)，9(11)-二烯在-10到+10。C、优选0到-2X:的温度在0.25当量 六氯丙酮的存在下在吡啶和二氯甲烷的混合物中与5当量的50%过氧 化氢溶液反应。得到的包含5oc， 10a-和5P，10p-环氧化物的55:45 混合物的式(IV)的3， 3， 20， 20-双(亚己二氧基)-17 oc -羟基-5， 10-环 氧-19-去甲孕甾-9(1 l)-烯无需纯化和分离异构体而在下一个步骤中 反应。式(IV)的环氧化物混合物与5当量的4-(N，N-二甲基氨基)-苯
ii基溴化镁在四氢呋喃中在CuCl催化剂的存在下在15到2ox:的温度反 应，其中所述4- (N， N-二甲基氨基)-苯基溴化镁得自4-溴-N， N-二甲基 -苯胺和镁。得到的式(III)的3， 3， 20， 20-双(亚乙二氧基)-5 cx ， 17 a-二羟基-11 P - [4- (N， N-二甲基氨基)-苯基]-l9-去甲孕甾-9 (11)-烯与 在水中的2.5当量的石克酸氢钾在0到5X:的温度反应，然后反应混合 物用二氯甲烷提取。得到的式(II)的11 p-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯 基]-17 ct-羟基-19-去甲孕甾-4， 9-二烯-3， 20-二酮的二氯甲烷溶液直 接在合成的最后步骤中用于17-羟基的酰化。式(II)的化合物的溶液 与10当量的乙酸酐在1.5当量的70%高氯酸的存在下在-10到-40r、 优选-25到-30X:的温度反应1小时。得到的式(I)的粗品17cc-乙酰氧 基-11 p -[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去曱孕甾-4，9-二烯 -3，20-二酮从异丙醇重结晶，然后在乙醇和水的1:1混合物中从得到 的包含溶剂化物的式(I)化合物游离不含溶剂化物的化合物。 我们的发明的优点如下
1) 其可以使用市场上可买到的起始原料以工业规模实施。
2) 它是一个9步骤工艺，但是只需要分离7个中间体。
3) 在侧链的合成中使用苯基次磺酰氯对一系列去甲甾类应用了 新的工艺。从工业实用性的角度，其优点在于反应经由式(VIII)和(VII) 的新的中间体在Q到-5'C进行，而不是在根据文献合成类似化合物时 使用的-7(TC进行。
4) 无需分离式(IV)的化合物的5a，10a-和5P，10p-环氧化物 的同分异构混合物，因为在合成过程中形成的副产品可以容易地在下 一个步骤中分离。
5) 在70。C的乙醇和水的1:1混合物溶剂中得到不含溶剂化物的 产物，所述溶剂与在文献中描述的使用易燃、易爆、工业上不适用的 乙醚相比危险性更^f氐。
图l表示式(I)。 图2表示式(11)。
12图3表示式(ni)。
图4表示式(IV)。 图5表示式(V)。 图6表示式(VI)。
图7表示式(vn)。 图8表示式(vni)。
图9表示式(IX)。 图IO表示式(X)。
通过以下非限制性实施例说明我们的发明的方法。
具体实施方案 实施例1
3- (亚乙二氧基)-17 oc -乙炔基-17 P -羟基-雌-5 (10) ， 9 (11) -二烯
(IX)
在氮气下，叔丁醇钾(60 g)溶解于无水四氢呋喃(lSOOmL)并且在 20。C将乙炔鼓泡到溶液中，维持30分钟，然后将溶液冷却到0-(-2) 。C并且继续鼓泡乙炔另外的30分钟。然后在继续鼓泡乙炔的同时加入 式(X)的化合物(119. 4 g， 0.38 mol)。将反应混合物搅拌1小时并且 将氮气鼓泡通过混合物，以便除去过量的乙炔。加入饱和氯化铵溶液 (750 mL)并将反应混合物搅拌IO分钟。分离有机层并将水相用四氢呋 喃(300 mL)提取。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(150 mL)洗涤，浓 缩到600 mL的体积并且倾倒在水水(4 L)中。将得到的混合物搅拌30 分钟，将沉淀的晶体产物滤出并且在40匸千燥，得到122. 8 g(95 %) 标题化合物。产物的纯度为最低95 n/。(依据HPLC)。
实施例2
3-(亚乙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去曱孕甾 -5 (10) ， 9 (11) 17 (20) ， 20-四烯(VIII)向式(IX)的化合物(122. 5 g， 0. 36mol)、三乙胺(151 mL)和乙酸 (24.6 niL)在二氯甲烷(2200 niL)中的悬浮液滴加苯基亚磺酰基氯 (67. 9 g， 0. 47 mol)的氯仿(170 mL)溶液，同时保持温度为0到-5X:。 将反应混合物搅拌10分钟，然后加入水(250raL)和曱醇(100mL)。分 离有机层，用1N盐酸和水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩到185 mL的 体积。向残余物加入二异丙醚(120 mL)并将混合物冷却到5X:。将沉 淀的晶体滤出并且在低于6(TC千燥，得到144 g(88 %)标题化合物。 产物的纯度为最低95 y。(依据HPLC)。
熔点176-180匸。
实施例3
3-(亚乙二氧基)-17 ot -羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾 -5 (10) ，9 (11)， 20-三烯(VII)
向甲醇钠(8. 67 g， 0. 16 mol)的甲醇(4320 mL)溶液加入式(VIII) 的化合物(144 g， 0.321 mol)。将反应混合物在62-64"C搅拌3小时， 然后加入亚磷酸三甲酯(42 mL， 0.35 mol)并且继续在62-64匸搅拌2 小时。将反应混合物冷却到20。C并且倾倒在氯化钠(288 g)的水(14L) 溶液中。将沉淀的晶体产物滤出，用水洗涤并且在4 0 。C干燥，得到8 0. 2 g(67 %)标题化合物。产物的纯度为最低95 y。(依据HPLC)。
熔点128-132C。
实施例4
3-(亚乙二氧基)-17 oc-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(ll)-二烯 -20-酮(VI)
将式(VII)的化合物(80 g， 0.27 mol)在1N盐酸(18 mL)和甲醇 (800 mL)的混合物中的悬浮液在20-25匸搅拌40分钟，然后加入10 。C的水(800 mL)并将反应混合物搅拌30分钟。将沉淀的晶体产物滤出， 用水洗涤并且在60"C干燥，得到73 g(95 %)标题化合物。产物的纯度 为98 %(依据HPLC)。
14熔点140-140'C。 实施例5
3, 3， 20， 20-双(亚乙二氧基)-17 ot -羟基-19-去甲孕甾 -5 (10)，9(11)-二烯(V)
向式(VI)的化合物(73 g， 0. 2 mol)的二氯甲烷(580 mL)溶液中加 入乙二醇(126 mL， 2.26 mol)、原曱酸三甲酯(132 mL， 1.21 mol)和 对甲苯磺酸(4. 85 g)。将反应混合物在20-25C搅拌2小时，然后加 入饱和碳酸氢钠溶液(380 mL)并且继续搅拌30分钟。分离有机层，用 水(400 mL)洗涤，用石克酸钠干燥并且浓缩到175mL的体积。加入包含 0.5 %吡啶的甲醇(230 mL)并将溶液浓缩到175 mL的体积以便除去二
氯甲烷。将得到的晶体悬浮液冷却到o-2x:,搅拌2小时，将沉淀的
产物滤出并且在5(TC干燥，得到71. 5 g(87 %)标题化合物。产物的纯 度为98 Q/d(依据HPLC)。 熔点172-174"C。
实施例6
3， 3, 20， 20-双(亚乙二氧基)-17 oc -羟基-5 ot ， 10 ot -环氧-19-去曱 孕甾-9 (ll)-烯(IV)
在氮气下，在0-(-2)T向式(V)的化合物(71 g， 0.176 mol)在二 氯曱烷(360 mL)和吡啶(l. 8 mL)中的溶液加入六氯丙酮(6. 5 mL， 0. 043 mol)和50 %过氧化氢溶液(51.5 mL， 0.9 mol)并将反应混合物在0-2 。C搅拌3小时。然后加入二氯甲烷(1800 mL)和包含疏代疏酸钠(160 g) 的冰-水(1440 mL)并将混合物在0-10X:搅拌30分钟。分离有;f几层， 用水(300 mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，得到83g产物，为 5cc， lOot-和5 P ， 10P-环氧化物的55: 45混合物。将得到的环氧化物 粗品混合物不经进一步纯化用于下一个步骤。
实施例7
153， 3， 20， 20-双(亚乙二氧基)-5 oc , 17 a -二羟基-ll P — [4- (N, N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9 (11)-烯(III)
将镁屑(23.3 g， 0.97 mol)和1， 2-二溴乙烷(0. 35 mL)在四氢呋 喃(44 mL)中的混合物在40-50X:搅拌5分钟，然后将反应混合物冷却 到15°C并且加入4-溴-N，N-二甲基苯胺(176 g, 0.88 mol)的四氢呋 喃(1050 mL)溶液，加入的速率为保持温度低于15X:。然后将反应混 合物在16-18iC搅拌2小时，得到格氏试剂溶液。
将在前述步骤中得到的环氧化物混合物(74 g， 0.176 mol)溶解于 二氯曱烷(300 mL)并且加入氯化亚铜(I) (4 g)。将反应混合物在20-25 。C搅拌15分钟，然后冷却到15。C并且在45分钟时间内加入格氏试剂 的溶液。将反应混合物在20-25X:搅拌2小时，然后倾倒在包含氯化 铵(170 g)的水(1400 mL)中。分离有机层，水相用二氯曱烷提取(2x200 mL)，合并的有机层用水洗涤(5x500 mL)，用硫酸钠千燥并且浓缩。在 回流温度下将残余物溶解于乙酸乙酯(200 mL)，将溶液冷却到-5'C并 将得到的晶体悬浮液在这个温度保持5小时。将沉淀的产物滤出并且 在60。C干燥，得到41.7 g(46 %)标题化合物。产物的纯度为最低95 % (依据HPLC)。
熔点228-232°C。
实施例8
11 P -[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-17 a-羟基-19-去甲孕甾 -4， 9-二烯-3， 20-二酮(II )
在+5C向石克酸氢钾(27. 5 g， 0.2 mol)的水(230 mL)溶液加入式 (ni)的化合物(41.7 g， 0.077 mol)并将反应混合物在这个温度搅拌 4小时。然后加入二氯甲烷(230 mL)和氢氧化钾(4, 3 g)的水(40 mL) 溶液，分离有机层并且用硫酸钠干燥。加入硅胶(7. 5 g)并将二氯甲 烷溶液在20-25X:搅拌30分钟，然后过滤。将滤液浓缩到100 mL的 体积，并将如此得到的包含11 P - [4- (N， N-二甲基氨基)-苯基]-17 a-羟基-19-去甲孕甾-4， 9-二烯-3， 20-二酮的溶液用于下一个步骤。
16实施例9
17 ct -乙酰氧基-11 H4- (N， N-二甲基氨基) -苯基]-l 9-去甲孕甾 -4， 9-二烯-3， 20-二酮(I)
将乙酸酐(73 mL， 0.77 mol)冷却到-10"C并且加入70 %的高氯酸 (10. 8 mL， 0. 124 mol)。将如此得到的溶液冷却到-30X:并且加入在前 述步骤中得到的式(II)的化合物的二氯甲烷(IOO mL)溶液，加入速率 为保持温度为-20到-30X:，然后将反应混合物在这个温度搅拌1小时。 混合物用(TC的二氯甲烷(300 niL)稀释并且倾倒在包含乙酸钠(lO. 25 g， 0.125 mol)的水(400 mL)中。分离有机层，用水洗涤(3x100 mL)， 用硫酸钠干燥并且减压浓缩。得到的黄色浆状物质从异丙醇(150 mL) 结晶，得到27 g溶剂化物形式的标题化合物，包含5-10 %溶剂。将 这个物质溶解于60'C的乙醇(230 mL)然后温热到70C并且加入经过离 子交换的水(260 mL)。将氮气鼓泡通过如此得到的溶液，将其在70匸 保持14小时。不含溶剂化物的晶体产物逐渐地从溶液中沉淀出来。将 晶体在70n过滤，用70X:的水洗涤并且在40C干燥，得到24g(66。/。) 标题化合物。产物的纯度为99 M依据HPLC)。
熔点184-186X:。
实施例10
3- (亚乙二氧基)-17 oc -乙炔基-17 p -羟基-雌-5 (10) ， 9 (11) -二烯
(IX)
在氮气下，将叔丁醇钾(22.6 kg)溶解于无水四氢呋喃(565 L)并 且在20。C将乙炔鼓泡到溶液中，维持30分钟，然后将溶液冷却到0- (-2) 。C并且继续鼓泡乙炔另外的30分钟。然后在继续鼓泡乙炔的同时加入 式(X)的化合物(45 kg, 143mol)。将反应混合物搅拌1小时并且将氮 气鼓泡通过混合物，以便除去过量的乙炔。加入饱和氯化铵溶液(280 L) 并将反应混合物搅拌20分钟。分离有机层并将水相用四氢呋喃(110 L) 提取。合并的有机层用饱和氯化铵溶液(55 L)洗涤，浓缩到220 L的体积并且倾倒在水水(1500 L)中。将得到的混合物搅拌30分钟，将沉 淀的晶体产物滤出并且在40。C干燥，得到47.4 kg(97.2 %)标题化合 物。产物的纯度为最低95 0/。(依据HPLC)。
实施例11
3-(亚乙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾 -5 (10), 9 (11) 17 (20) ， 20-四烯(VIII)
向式(IX)的化合物(40 kg， 117mol)、三乙胺(49 L)和乙酸(8 L) 在二氯甲烷(720 L)中的悬浮液滴加苯基次磺酰氯(22. 1 kg， lWmol) 的氯仿(55L)溶液，同时保持温度为O到-5匸。将反应混合物搅拌IO 分钟，然后加入水(8QL)和甲醇(32L)。分离有机层，用1N盐酸和水 洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩到28L的体积。向残余物加入二异丙醚 (40 L)并将混合物冷却到5°C。将沉淀的晶体滤出并且在低于60匸干 燥，得到45.8 kg(87. 3 %)标题化合物。产物的纯度为最低95 °/。(依 据HPLC)。
熔点176-180r。
实施例12
3-(亚乙二氧基)-17 a -羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾 -5(10)， 9(11)， 20-三烯(VII)
向甲醇钠(1.2 kg， 22.2 mol)的甲醇(600 L)溶液加入式(VIII) 的化合物(20 kg， 44.6 mol)。将反应混合物在62-64匸搅拌3小时， 然后加入亚磷酸三甲酯(5. 8 L， 48.6mol)，并且继续在62-64"C搅拌 2小时。将反应混合物冷却到20X:并且倾倒在氯化钠(40 kg)的水(1940 L)溶液中。将沉淀的晶体产物滤出，用水洗涤并且在40C干燥，得到 12.5 kg (75. 3 W标题化合物。产物的纯度为最低95 % (依据HPLC)。
熔点128-132°C。
实施例133-(亚乙二氧基)-17 oc -羟基-19-去甲孕甾-5 (10) ， 9 (11) -二烯 -20-酮(VI)
将式(VII)的化合物(56 kg， 150 mol)在1N盐酸(12. 6 L)和甲醇 (560 L)的混合物中的悬浮液在20-25t:搅拌40分钟，然后加入IO匸 的水(560 L)并将反应混合物搅拌30分钟。将沉淀的晶体产物滤出， 用水洗涤并且在60'C干燥，得到51.1 kg(95 %)标题化合物。产物的 纯度为98 %(依据HPLC)。
熔点140-140"C。
实施例14
3, 3， 20， 20-双(亚乙二氧基)-17 oc -羟基-19-去甲孕甾 -5(10)，9(11)-二烯(V)
向式(VI)的化合物(49. 3 kg， 137 mol)的二氯甲烷(390 L)溶液 加入乙二醇(85 L， 1527 mol)、原甲酸三甲酯(89 L， 818 mol)和对 曱苯磺酸(3. 28kg)。将反应混合物在20-25'C搅拌2小时，然后加入 饱和碳酸氢钠溶液(260 L)并且继续搅拌30分钟。分离有机层，用水 (270 L)洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩到118 L的体积。加入包含O. 5 %吡啶的甲醇(150L),然后蒸发以除去二氯甲烷。得到的晶体悬浮液 冷却到0-(-2)C，搅拌2小时，将沉淀的产物滤出并且在50*€千燥， 得到48.33 kg(87 %)标题化合物。产物的纯度为98 % (依据HPLC)。
熔点172-174匸。
实施例15
3， 3， 20， 20-双(亚乙二氧基)-17 a -羟基-5 a ， 10 a -环氧-19-去甲 孕齒-9(11)—烯(IV)
在氮气下，在0-(-2)r向式(V)的化合物(20 kg， 49. 7mol)在二 氯甲烷(IOO L)和吡啶(O. 5 L)中的溶液加入六氯丙酮(l. 8 L， 12 mol) 和50 %过氧化氢溶液(14. 5 L， 253 mol)并将反应混合物在0-2t:搅拌 3小时。然后加入二氯甲烷(500 L)和包含硫代硫酸钠(50 kg)的冰-水(400 L)并将混合物在0-10。C搅拌30分钟。分离有机层，用水(85L) 洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，得到23. 3kg的产物，为5oc，10 oc-和5 P ， 10p-环氧化物的55: 45混合物。得到的粗品环氧化物混合 物不经进一步纯化用于下一个步骤。
实施例16
3， 3， 20， 20-双(亚乙二氧基)-5 cx ， 17 oc-二羟基-ll P -[4-(N， N-二甲基氨基)-苯基]-l9-去曱孕甾-9 (11)-烯(III)
将镁屑(6. 55 kg， 272 mol)和1，2-二溴乙烷(0. 1 L)在四氢呋喃 (13 L)中的混合物在40-50。C搅拌5分钟，然后将反应混合物冷却到 15°C并且加入4-溴-N，N-二甲基苯胺(49. 5 kg, 247 mol)的四氢呋喃 (300 L)溶液，加入速率为保持温度低于15"C。然后将反应混合物在 16-18。C搅拌2小时，得到格氏试剂溶液。
将在前述步骤中得到的环氧化物混合物U0.8 kg， 49.7 mol)溶解 于二氯曱烷(85 L)并且加入氯化亚铜(1. 12公斤)。将反应混合物在 20-25。C搅拌15分钟，然后冷却到15C并且在45分钟时间内加入格 氏试剂的溶液。将反应混合物在20-25"C搅拌2小时，然后倾倒在包 含氯化铵(48 kg)的水(400 L)中。分离有机层，水相用二氯曱烷提取 (2x60 L)，合并的有机层用水洗涤(5x140 L)，用硫酸钠干燥并且浓 缩。在回流温度下将残余物溶解于乙酸乙酯(60 L)，将溶液冷却到-5 。C并将得到的晶体悬浮液在这个温度保持5小时。将沉淀的晶体产物 滤出并且在60匸干燥，得到12.6 kg(47 W标题化合物。产物的纯度 为最低95 M依据HPLC)。
熔点228-232匸。
实施例17
11 P -[4-(^卜二甲基氨基)-苯基]-17 ct-羟基-19-去甲孕甾 -4，9-二烯-3,20-二酮(II)
在+5。C向硫酸氢钾(7. 12， 51. 8 mol)的水(60 L)溶液加入式(III)的化合物(ll. 7 kg, 21. 7mol)并将反应混合物在这个温度搅拌4小时。 然后加入二氯甲烷(60 L)和氩氧化钾(l. 11 kg)的水(10 L)溶液，分离 有机层并且用硫酸钠干燥。加入硅胶(2 kg)并将二氯甲烷溶液在20-25 。C搅拌30分钟，然后过滤。将滤液浓缩到26 L的体积并将如此得到 的溶液用于下一个步骤。
实施例18
17 a -乙酰氧基-l 1 H4- (N, N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾 -4， 9-二烯-3， 20-二酮(I)
将乙酸酐(18.9 L， 199 mol)冷却到-10。C并且加入70 %高氯酸 (2.8 L， 32.1 raol)。将如此得到的溶液冷却到-30C并且加入在前述 步骤中得到的式(II)的化合物的二氯甲烷(26 L)溶液，加入速率为保 持温度为-20到-30"C,然后将反应混合物在这个温度搅拌1小时。混 合物用0'C的二氯甲烷(80 L)稀释并且倾倒在包含乙酸钠(2. 65 kg， 32.4 mol)的水(100 L)中。分离有机层，用水洗涤(3x25 L)，用硫酸 钠干燥并且减压浓缩。得到的黄色浆状物从异丙醇(40L)结晶，得到 7 kg的溶剂化物形式的标题化合物，包含5-10 %溶剂。在60'C将这 个物质溶解于乙醇(60 L)，然后温热到70。C并且加入经过离子交换的 水(67 L)。将氮气鼓泡通过如此得到的溶液，将其在70XM果持14小 时。不含溶剂化物的晶体产物逐渐地从溶液状沉淀出来。将晶体在70 。C过滤，用70。C的水洗涤并且在40"C干燥，得到6.6 kg(64 %)标题 化合物。产物的纯度为99 y。(依据HPLC)。
熔点184-186'C。
2权利要求
1. 用于合成不含溶剂化物的式(I)的17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基-氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮的生产方法，所述方法经由从式(VI)的3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-20-酮的酮缩醇形成使得到的式(V)的3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯的5，10位的环氧化物形成，使得到的式(IV)的3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯与得自溴代-N，N-二甲基-苯胺的格氏试剂反应，将如此形成的式(III)的3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯脱保护，将得到的式(II)的11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-17α-羟基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮乙酰化和最后将所需产物的不含溶剂化物的形式游离出来，其特征在于i)通过已知的方法使式(X)的3-(亚乙二氧基)-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮与在无水四氢呋喃中原地形成的乙炔钾反应，ii)在三乙胺和乙酸的存在下使得到的式(IX)的3-(亚乙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌-5(10)，9(11)-二烯与苯基次磺酰氯在二氯甲烷中反应，iii)使得到的式(VIII)的3-(亚乙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯的异构体混合物首先与甲醇中的甲醇钠反应，随后与亚磷酸三甲酯反应，iv)使得到的式(VII)的3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，20-三烯与甲醇中的氯化氢反应，然后v)通过已知的方法使得到的式(VI)的3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-20-酮在二氯甲烷中在原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸的存在下与乙二醇反应，vi)通过已知的方法使得到的式(V)的3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯在吡啶和二氯甲烷的混合物中在六氯丙酮的存在下与过氧化氢反应，vii)通过已知的方法使得到的包含5α，10α-和5β，10β-环氧化物的约1:1混合物的式(IV)的3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯在氯化亚铜(I)催化剂的存在下在四氢呋喃中与由4-溴-N，N-二甲基-苯胺得到的格氏试剂反应，不分离异构体，viii)通过已知的方法使得到的式(III)的3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯在水中与硫酸氢钾反应，ix)通过已知的方法将得到的式(II)的11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-17α-羟基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮在高氯酸的存在下用乙酸酐乙酰化，最后x)在70℃在乙醇和水的1:1混合物中从得到的包含溶剂化物的式(I)化合物游离出不含溶剂化物的式(I)的化合物。
1.用于合成不含溶剂化物的式(I)的17oc-乙酰氧基-lip - [4- (N， N-二甲基-氨基) -苯基]-19-去甲孕甾-4， 9-二烯-3， 20-二酮 的生产方法，所述方法经由从式(VI)的3-(亚乙二氧基)-17a-羟基 -19-去甲孕甾-5 (10) ， 9 (11) -二烯-20-酮的酮缩醇形成使得到的式(V) 的 3， 3， 20， 20-双(亚乙二氧基)-17 a -羟基-19-去甲孕甾 -5(10)，9(11)-二烯的5，10位的环氧化物形成，使得到的式(IV)的 3， 3， 20， 20-双(亚乙二氧基)-17 a -羟基-5， IO-环氧-19-去甲孕甾 -9 (11)-烯与得自溴代-N， N-二甲基-苯胺的格氏试剂反应，将如此形成 的式(III)的3， 3， 20， 20-双(亚乙二氧基)-5 oc ， 17 cc -二羟基-ll 0 -[4- (N， N-二曱基氨基)-苯基]-19-去曱孕甾-9 (11) -烯脱保护，将得到 的式(II)的11 p -[4- (N, N-二甲基氨基)-苯基]-17 oc -羟基-l9-去甲 孕齒-4， 9-二烯-3，20-二酮乙酰化和最后将所需产物的不含溶剂化物 的形式游离出来，其特征在于i) .通过已知的方法使式(X)的3-(亚乙二氧基)-雌 -5 (10) ， 9 (ll)-二烯-17-酮与在无水四氢呋喃中原地形成的乙炔钾反 应，ii) 在三乙胺和乙酸的存在下使得到的式(IX)的3-(亚乙二氧 基)-17 oc -乙炔基-17 P -羟基-雌-5 (10), 9 (11) -二烯与苯基次磺酰氯 在二氯曱烷中反应，iii) 使得到的式(VIII)的3-(亚乙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰 基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(ll)，17(20)，20-四烯的异构体混合物首 先与曱醇中的甲醇钠反应，随后与亚磷酸三甲酯反应，iv) 使得到的式(VII)的3-(亚乙二氧基)-17ot-羟基-20-甲氧基 -19-去甲孕甾-5 (10) ， 9 (11) ， 20-三烯与甲醇中的氯化氢反应，然后v) 通过已知的方法使得到的式(VI)的3-(亚乙二氧基)-17oc-羟 基-19-去甲孕甾-5 (10)，9(11)-二烯-20-酮在二氯甲烷中在原甲酸三 甲酯和对甲苯磺酸的存在下与乙二醇反应，vi) 通过已知的方法使得到的式(V)的3，3，20，20-双(亚乙二氧 基)-17 oc -羟基-19-去甲孕齒-5 (10) ， 9 (11) -二烯在吡啶和二氯曱烷的 混合物中在六氯丙酮的存在下与过氧化氢反应，vii) 通过已知的方法使得到的包含5a， 10oc-和5 P ，lOp-环氧 化物的约1: 1混合物的式(IV)的3， 3， 20， 2 0-双(亚乙二氧基)-17 a-羟 基-5， 10-环氧-19-去曱孕甾-9(11)-烯在氯化亚铜(I)催化剂的存在下 在四氢呋喃中与由4-溴-N，N-二甲基-苯胺得到的格氏试剂反应，不分 离异构体，viii) 通过已知的方法使得到的式(III)的3， 3,20， 20-双(亚乙二 氧基)-5 a ， 17 a -二羟基-ll P - [4- (N， N-二曱基氨基) -苯基]-19-去曱 孕甾-9 (11)-烯在水中与硫酸氢钾反应，ix) 通过已知的方法将得到的式(II)的lip-[4-(N，N-二甲基氨 基)-苯基]-17 a -羟基-19-去甲孕甾-4， 9-二烯-3， 20-二酮在高氯酸的 存在下用乙酸酐乙酰化，最后x) 在70X:在乙醇和水的1:1混合物中从得到的包含溶剂化物的 式(I)化合物游离出不含溶剂化物的式(I)的化合物。
2. 权利要求1的方法，其特征在于在步骤ii)中使用苯基次磺酰 氯的氯仿溶液。
3. 权利要求1的方法，其特征在于在步骤ii)中在0-5"C进行与 苯基次磺酰氯的反应。
4. 权利要求1的方法，其特征在于在步骤ii)中在1. 2当量乙酸 的存在下进行与苯基次磺酰氯的反应。
5. 权利要求1的方法，其特征在于在步骤iii)中在62-64C进行 与甲醇钠和亚磷酸三甲酯的反应。
6. 式(VII)的3-(亚乙二氧基)-17ot-羟基-20-甲氧基-19-去甲 孕甾-5(10)，9(ll),20-三烯。
7. 式(VIII)的3-(亚乙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲 孕甾-5(10)， 9(11)， 17(20)， 20-四烯。
全文摘要
本发明涉及用于合成不含溶剂化物的式(I)的17α-乙酰氧基-11β-[4-(N，N-二甲基-氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮[CDB-2914]的新的生产方法，所述化合物是强的抗孕激素和抗糖皮质激素药物。本发明还涉及在所述方法中用作中间体的式(VII)和(VIII)的化合物。本发明的方法如下i)通过已知的方法使式(X)的3-(亚乙二氧基)-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮与原地形成的乙炔钾在无水四氢呋喃中反应，ii)使得到的式(IX)的3-(亚乙二氧基)-17α-乙炔基-17β-羟基-雌-5(10)，9(11)-二烯与苯基次磺酰氯在二氯甲烷中在三乙胺和乙酸的存在下反应，iii)使得到的式(VIII)的3-(亚乙二氧基)-21-(苯基-亚磺酰基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，17(20)，20-四烯的异构体混合物首先与在甲醇中的甲醇钠反应，然后与亚磷酸三甲酯反应，iv)使得到的式(VII)的3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-20-甲氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)，20-三烯与甲醇中的氯化氢反应，然后v)通过已知的方法使得到的式(VI)的3-(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-20-酮在原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸的存在下与二氯甲烷中的乙二醇反应，vi)通过已知的方法使得到的式(V)的3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯在六氯丙酮的存在下与在吡啶和二氯甲烷混合物中的过氧化氢反应，vii)通过已知的方法使得到的包含5α，10α-和5β，10β-环氧化物的约1∶1混合物的式(IV)3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-5，10-环氧-19-去甲孕甾-9(11)-烯从溶液分离，并在不分离异构体的情况下在氯化亚铜(I)催化剂的存在下在四氢呋喃中与由4-溴-N，N-二甲基-苯胺得到的格氏试剂反应，viii)通过已知的方法使得到的式(III)的3，3，20，20-双(亚乙二氧基)-5α，17α-二羟基-11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-9(11)-烯在水中与硫酸氢钾反应，ix)通过已知的方法将得到的式(II)的11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-17α-羟基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮在高氯酸的存在下用乙酸酐乙酰化，最后x)在70℃在乙醇和水的1∶1混合物中从得到的包含溶剂化物的式(I)化合物游离出不含溶剂化物的式(I)的化合物。
文档编号C07J21/00GK101466723SQ200780021915
公开日2009年6月24日 申请日期2007年5月18日 优先权日2006年6月14日
发明者C·莫尔纳, E·玛格亚利, G·维士奇, J·科索尔戈伊, L·丹克斯, Z·图巴 申请人:吉瑞工厂