专利名称：N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1h-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2e-2-丙烯酰胺及其 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及]\-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲味-3-基)乙基絲甲基]苯 基-2E-2-丙烯酰胺的制备方法及其所用原料。 相关
背景技术：
化合物N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]氨基I甲基苯 基-2E-2-丙烯酰胺(或者N-羟基-3-(4-([2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)-乙基氨 基-甲基}-苯基)-丙烯酰胺)具有如WO 02/22577中所述的下式
o
(I)
该化合物具有有价值的药理学性质；因此它可以用作例如在对抑制组蛋白 脱乙酰酶活性应答的疾病治疗中有用的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。制备该化 合物的那些发明人的以前尝试成功有限，因为反应产物中存在各种杂质和 副产物；除去这些杂质和副产物要求对所期望的产物进行冗长而乏味的反 复处理/重结晶。因此，迄今为止N-羟基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基) 乙基氨基j甲基]苯基卜2E-2-丙烯酰胺的合成复杂、耗时并且限于小规模合 成。
发明内容
本发明涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲味-3-基)乙基絲曱基苯基]-2E-2-丙烯酰胺的制备方法，包括步骤(a)在低于约-l(TC的温度下， 将氢氧化钠与(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-111-吲咪-3-基)-乙基氨基卜甲基I-苯基)-丙烯酸曱酯盐酸盐合并形成混合物；接着(b)向所述混合物中加入羟胺， 以形成N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)乙基I^J^曱基l苯基卜2E-2-丙烯酰胺。该方法还任选包括步骤(c)使N-羟基-3-4-[[2-(2-甲基-lH-吲 味-3-基)乙基]氨基j甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺结晶。在本发明的优选实施方 案中，步骤(c)包括子步骤(cl)将步骤(b)形成的反应混合物加热；
(c2 )搅拌该反应混合物；(c3 )向该反应混合物中加入水；(c4 )将该 反应混合物过滤、，得到滤液；(c5)调节滤液的pH值，至pH值为约10 至约11; (c6)向滤液中加入N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-丐l味-3-基)乙基
氨基j甲基I苯基I-2E-2-丙烯酰胺晶种；(c7)搅拌滤液直至得到悬浮液；
(c8)调节悬浮液的pH值，至pH值为约8.5至约9;以及(c9)搅拌悬 浮液。该方法还任选包括步骤(d)使N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基IM曱基j苯基-2E-2-丙烯酰胺分离。在优选实施方案中，步骤(d ) 包括子步骤(dl)将步骤(c)得到的结晶N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基l氨基l甲基]苯基l-2E-2-丙烯酰胺过滤；以及(d2)将结晶 N-羟基—3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基I氨基甲基苯基j-2E-2-丙烯酰 胺干燥。
本发明还涉及(E)-3-(4-U2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯 基)-丙烯酸甲酯盐酸盐的制备方法，包括步骤(a)将2-甲基色胺与 (E)-3-(4-甲酰基-苯基)-丙烯酸甲酯合并形成混合物；(b)将混合物在足以 形成亚胺中间体的温度和时间下搅拌；(c)还原亚胺中间体，以形成 (E)國3誦(4-(2画(2國曱基画lH-吲咮-3-基)画乙基絲卜曱基卜苯基)-丙烯酸甲酯，以 及向反应混合物中加入氩氯酸水溶液以形成所述盐酸盐。在本发明的优选 实施方案中，步骤(c)包括子步骤(cl)冷却混合物；(c2)向该混合 物中加入硼氬^f匕钠；和(c3)将该混合物与氢氯酸合并，以结晶/沉淀出 (E)—3-(4-([2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基氨基-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯盐 酸盐。在另一优选的实施方案中，子步骤(c3)包括子步骤(c3a)将子步骤(c2)的;&合物加热；(c3b)向该混合物中加入水；以及(c3c )向 混合物中加入氬氯酸以使(￡)-3-(4-{2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基氨基- 甲 基]-苯基)-丙烯酸曱酯盐酸盐结晶。该方法还任选包括步骤(d)加热和冷 却(￡)-3-(4-{[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯 盐酸盐的悬浮泉，以分解反应混合物中的残余胺-硼*物。在本发明的优 选实施方案中，步骤(d)包括子步骤(dl)将在步骤(c)中形成盐酸盐 时所形成的悬浮液加热；(d2)在子步骤(dl)的温度下搅拌悬浮液；(d3) 冷却悬浮液；以及(d4)在子步骤(d3)的温度下搅拌悬浮液。该方法还 任选包括步骤(e)使(E)-3-(4-U2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基氨基I-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐分离。在优选实施方案中，步骤(e)包括子步骤: (el)将步骤(d )的悬浮液过滤；以及(e2 )将(E)-3画(4-([2画(2-甲基-lH-巧l咪-3-基)-乙基氨基]-曱基]-苯基)-丙烯酸曱酯盐酸盐干燥。
本发明还涉及2-甲基色胺的制备方法，包括步骤(a)在第一温度下， 提供苯肼和5-氯-2-戊酮在乙醇中的混合物；(b)向该混合物中加入乙醇， 并使所得混合物回流；(c)蒸馏乙醇；(d)向剩余溶液中加入水；(e) 将剩余溶液冷却，形成2-甲基色胺。在本发明的优选实施方案中，该方法 还包括步骤(f)将2-甲基色胺分离并纯化。在本发明的更优选实施方案中， 步骤(f)包括子步骤(fl)用甲苯洗涤剩余溶液；(f2)将2-曱基色胺分 离；(B)用甲苯洗涤2-甲基色胺；以及(f4 )干燥2-甲基色胺。
本发明的详细描述
本发明涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基I氨基j甲基苯 基-2E-2-丙烯酰胺的制备方法，包括步骤U)在低于约-10'C的温度下， 将(丑)-3-(4-{[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基氨基l-甲基]-苯基)-丙烯酸曱酯 盐酸盐与氢氧^f匕钠合并形成混合物；接着(b)向所述混合物中加入羟胺， 以形成N-羟基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-丐l哚-3-基)乙基^J^]曱基苯基-2E誦2-丙烯酰胺，如下式所示此外，本发明方法可以包括将N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基) 乙基氨基I甲基I苯基-2E-2-丙烯酰胺结晶并分离的步骤。本发明方法不要 求对反应产物进行耗时而复杂的反复处理/重结晶步骤。换句话说，本发明 方法可以在一个单独的工艺步骤中以高产率得到合格品质的N-羟基 一3画[4-[[[2-(2-甲基-lH-P5l咮-3-基)乙基#^]曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺。
在第一实施方案方法的第一步骤中，在低于约-iox:的温度下，将
(E)-3-(4-U2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)-乙基氨基-曱基卜苯基)-丙烯酸曱酯盐 酸盐与氢氧化钠合并形成混合物。更优选地，温度低于约-15'C。在一种实 施方案中，温度约为0'C。所述温度可以通过任何合适措施达到和保持。同 样，所述混合物可以在任意必须不含铁和重金属的合适容器中制得，在容 器中反应在惰性氛围下进行。重金属和铁(金属铁及其盐)会催化羟胺分
通常，(E)-3-(4-U2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基氨基-甲基-苯基)-丙烯 酸曱酯盐酸盐(或者称作3-(4-U2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基氨基-甲基卜 苯基)-(2E)-2-丙烯酸甲酯)以在甲醇中的悬浮液形式提供。优选地，将 (E)-3-(4-{[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐 酸盐置入加有甲醇的合适反应容器中，接着将所得悬浮液冷却到低于约-10 。C的温度。(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)画乙基絲-甲基-苯基)隱丙烯 酸曱酯盐酸盐可以才艮据本发明第二实施方案的方法制得。(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)-乙基氨基I-甲基I-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐优选定义为 l.O当量。通常，氢氧化钠以溶液，优选在甲醇中的溶液形式提供。氢氧化 钠是可商购原料。氢氧化钠的用量优选约2.5至约3,5当量。
优选地，经一定时间将氬氧化钠的甲醇溶液加入合适反应容器内的)-乙基氨基]-曱基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐 酸盐悬浮液中。更优选地，经约20-40分钟，优选30分钟加入氬氧化钠 溶液，同时保挣低于约-10'C的温度。
在第一实施方案方法的第二步骤中，将羟胺加入第一步骤得到的混合 物中，以形成N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基甲基苯 基]-2E-2-丙烯酰胺。在该步骤过程中保持第一步骤的温度，即低于约-10。C。
通常，羟臉以在水中的溶液形式提供。羟胺是可商购原料。羟胺的用 量优选约4至约13当量。优选地，经一定时间，将羟胺水溶液，例如50%水 溶液加入在合适反应容器内的(￡)-3-(4-{[2-(2-甲基-111-吲味-3-基)-乙基氨 基]-甲基]-苯基)-丙烯酸曱酯盐酸盐和氢氧化钠的混合物中。更优选地，经 约20-24分钟，优选约30分钟的时间将幾胺溶液加入，同时保持低于约 -10。C的温度。在步骤(b)的进行过程中，应该注意要以避免接触在步骤 (a )中用于氢氧化钠的任何装置或容器的方式将羟胺加入混合物中，例如 不应使用同一加料漏斗；换句话说，在将羟胺加入混合物中之前，应该避 免羟胺与氢氧4匕钠反应。此外，用于加入羟胺的所有容器和管道必须不含 铁和重金属。
在本发明的优选实施方案中，在步骤(a)的温度下搅拌混合物，直至 反应完成或接近完成；通常，反应完成要经历约7小时。反应完成可以通 过HPLC监测；在一种优选的实施方案中，转化率大于99.5%。
第一实施方案的方法还可以包括步骤(c):使N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱 基-lH-吲咮-3-基)乙基M甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺结晶。在本发明的优 选实施方案中，该步骤可以包括如下任何或所有如下子步骤(cl)将步骤 (b)形成的反应混合物加热；(c2 )搅拌该反应混合物；(c3 )向该反应 混合物中加入水；(c4)将该反应混合物过滤，得到滤液；(c5)调节滤 液的pH值，至pH值为约10至约ll; (c6)向滤液中加入N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)乙基Ml甲基苯基]-2E-2-丙烯酰胺晶种；(c7 )搅拌 滤液直至得到悬浮液；(c8)调节悬浮液的pH值，至pH值为约8.5至约9; 以及(c9)搅拌悬浮液。优选地，所有步骤(cl) - (c9)都在通过步骤
13(Cl)的加热所达到的温度下进行。
在步骤(C1)，当羟胺加入所述甲酯和氢氧化钠的混合物中时，形成
所述反应混合物。优选地，将该反应混合物加热到约(TC至约25。C的温度。 加热可以通过《壬何合适的措施完成。在步骤(c2)，在通过步骤(cl)的 加热所达到的温度下搅拌该反应混合物。优选地，将该反应混合物搅拌约 13小时。在本发明的一种优选实施方案中，重复步骤(cl)和(c2)以实 现逐步加热，即首先将反应混合物加热到约0。C至约5。C的温度并搅拌约4 -6小时，优选5小时，接着再将其加热到约20'C至约25。C的温度并再搅拌 约8-16小时。
在步骤(c3)，向反应混合物中加入水。通常，在约20。C-25。C的温 度下，经一定时间、更优选约30分钟加入软化水，以得到溶液。
在步骤(c4)，将反应混合物过滤以得到滤液。过滤可以利用任何合 适的装置或过滤介质来完成。步骤(c4)还任选包括子步骤洗涤过滤介 质并将洗涤液(wash)加入所得的滤液中。
在步骤(c5)，调节滤液的pH值，至pH值为约lO至约ll，更优选约 10.3至约10.7。为此通常加入含水氢氯酸。
在步骤(c6),向滤液中加入N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)
乙基氨基甲基]苯基]-:2E-:2-丙烯酰胺晶种。这通常通过引入N-羟基
一3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基氨基j曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺晶体 的含水悬浮液来完成。
在步骤(c7)，搅拌滤液直至得到悬浮液。优选地，将滤液搅拌约30 分钟至若干小时，直至结晶变得明显并可见。
在步骤(c8),调节悬浮液的pH值，至？11值为约8.5至约9。为此通常 加入含水氢氯酸。
在步骤(c9)，搅拌悬浮液，直至N-羟基-3-4-[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基]M甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺结晶。优选地，将悬浮液搅拌约30 分钟至若干小时，直至反应完成。第一实施方案的方法还可以包括步骤(d): 使N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基絲〗甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺分离。在本发明的优选实施方案中，该步骤可以包括如下任何或所有
如下子步骤(dl)将步骤(c)得到的结晶N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-l基)乙基I氨基甲基苯基-:2E-:2-丙烯酰胺过滤；以及(d2)将结晶 N-羟基各[4—[[[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基]氨基]甲基苯基卜2E-2-丙烯酰
胺干燥。
在步骤(dl)，将结晶N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基
甲基苯基l-2E-2-丙蹄酰胺过滤。过滤可以利用任何合适的措施完成。 通常用例如软4匕水和甲醇的1:1混合物洗涤滤饼。
在步骤U2),将结晶N-羟基各[一[[P-P-甲基-lH-吲哚各基)乙基
M甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺干燥。干燥可以利用任何合适的措施完成。 在45°C - 50°C/1 - 5 mbar下干燥约24小时通常足够。
本发明的第二实施方案涉及(E)-3-(4-([2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基 氨基-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐，第一实施方案中N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-丐l味-3-基)乙基]氨基]甲基苯基1-2￡-2-丙烯酰胺合成中所用的一 种原料的制备方法。具体地，本发明的第二实施方案涉及(E)-3-(4-([2-(2-甲基-lH-丐l咮-3-基)-乙基氨基I-甲基]-苯基)-丙烯酸曱酯盐酸盐的制备方 法，包括步骤(a)将2-甲基色胺与(E)-3-(4-甲酰基-苯基)-丙烯酸甲酯合 并形成混合物；(b)将混合物在足以形成亚胺中间体的温度和时间下搅拌； 以及(c)还原亚胺中间体，以形成(E)-3-(4-([2-(2-甲基-lH-P引哚-3-基)-乙
基氨基-甲基-苯基)-丙烯酸曱酯盐酸盐。
在第二实施方案方法的第一步骤，将2-甲基色胺与(E)-3-(4-甲酰基-苯 基)-丙烯酸甲酯合并形成混合物。优选温度为约20。C至约25t;。该混合物 可以在任何合适的容器中制得。通常，将2-曱基色胺与(E)-3-(4-甲酰基-苯 基)-丙烯酸甲酯二者溶解在溶剂如甲醇中，以得到混合物。
2-甲基色胺根据已知合成方法制得，或根据下面本发明第三实施方案 的方法制得。2-甲基色胺的用量优选为约0.9至约1.0当量。(E)-3-(4-甲酰 基-苯基)-丙烯酸甲酯可以从商业来源购买，或根据已知合成方法制得。 (E)-3-(4-甲酰基-苯基)-丙烯酸甲酯的用量优选为约1.0至约1.1当量。在第二步骤，将2-甲基色胺与(E)-3-(4-曱酰基-苯基)-丙烯酸曱酯的混 合物在足以形成亚胺中间体的温度和时间下搅拌
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优选地，将混合物在约20。C至约25。C的温度下搅拌约1小时。在第二实施 方案方法的步骤(c)，用硼氢化钠还原亚胺中间体，以形成(E)-3-(4-([2-(2-甲基-lH-吲味-3-基)-乙基氨基]-甲基卜苯基)-丙烯酸曱酯，随后该甲酯作为 盐酸盐结晶/沉淀出。在本发明的优选实施方案中，步骤(c)包括子步骤: (cl)冷却混合物；(c2)向该混合物中加入硼氬化钠；和(c3 )将该混 合物与氢氯酸合并，以结晶/沉淀出(E)-3-(4-{2-(2-甲基-lH-吲味-3-基)-乙基 氨基-甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐。
在本发明的一种实施方案中，在子步骤(cl)之前用溶剂如曱醇稀释 混合物。子步骤(cl)的冷却可以通过任何已知措施完成，例如冰浴、冷 却夹套等。优逸地，将混合物冷却到约-10。C至约-20。C，优选约-15。C的温 度。
子步骤(c2)的硼氢化钠添加优选在保持子步骤(cl)温度的同时， 经一定时间逐份完成。更优选地，添加时间约l小时，温度保持在约-15。C 至约-10""C。优选地，硼氩化钠以固体形式以约0.4至约0.7当量的量加入。
在子步骤(c3 )，将该混合物与酸如氢氯酸合并，以沉淀出 (E)-3-(4-{[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)-乙基氨基]-曱基卜苯基)-丙烯酸甲酯盐 酸盐。优选地，该子步骤在将子步骤(c2)的混合物搅拌一段时间之后进 行。根据本发明，与氢氯酸的合并可以以若干种方式完成。 一种优选的方 式包括将混合物緩慢加入经预冷却的氢氯酸水溶液中；通过该氢氯酸溶液 冷却到约0。C至约5。C的温度。另一与氢氯酸合并的优选方式包括子步骤(c3a)将子步骤(c2)的 混合物加热；(c3b)向该混合物中加入水；以及(c3c)向混合物中加入 氢氯酸以使(E)-3-(4-([2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯基)-丙 烯酸甲酯盐酸盐沉淀。在子步骤(c3a)，将混合物经约20-45分钟，优 选约25分钟加熱到约20。C至约25。C的温度。在子步骤(c3b)，緩慢加入 水，优选在将子步骤(c3a)的混合物搅拌一段时间之后进行。在子步骤 (c3c )，优选氢氯酸含水，并且逐份緩慢加入。优选地，第1份氢氯酸的 量为将反应混合物的pH值调节到8.5所需的。加入该氢氯酸溶液，使得温 度保持在20-25°C。接着，在该温度下将反应混合物搅拌至少1小时，以 允许产物结晶，之后可以再加入氢氯酸。
第二实施方案的方法还可以包括步骤(d):加热和冷却(￡)-3-(4-{[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基氨基-甲基-苯基)-丙烯酸曱酯盐酸盐的悬浮液， 以改善品质并提高可过滤性。在优选的实施方案中，该步骤可以包括任何 或所有如下子步骤(dl)将在步骤(c)中还原亚胺中间体并且加入氢氯 酸形成盐酸盐时所形成的悬浮液加热；(d2)在子步骤(dl)的温度下搅 拌悬浮液；(d3)冷却悬浮液；以及(d4)在子步骤(d3 )的温度下搅拌 悬浮液。优选地，子步骤(dl)的温度为约60。C至约65。C，并且加热历经 约30分钟至约45分钟的时间完成。优选地，子步骤(d2)的搅拌进行约 5分钟至约30分钟。优选地，子步骤(d3)的温度为约-15。C至约-10。C， 并且经约45分钟至约1小时的时间完成。优选地，子步骤(d4)的搅拌进 行约30分钟至若干小时。在本发明的特别优选实施方案中，所有子步骤 (dl) - (d4)重复l次或多次；实际上，在过滤产物之前，沉淀物的温 度在-15。C和65。C之间振荡。
本发明第二实施方案的方法还可以包括步骤(e):使(E)-3-(4-U2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)-乙基氨基l-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐分离。在优 选实施方案中，该步骤可以包括任何或所有如下子步骤(el)将步骤(d) 的悬浮液过滤；以及(e2 )将(E)-3-(4-U2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)-乙基氨基-甲基-苯基)-丙烯酸曱酯盐酸盐干燥。在步骤(el)，将从步骤(d)得到的结晶(E)-3-(4-U2-(2-曱基-lH-吲 味_3-基)-乙基氣基l-甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐的悬浮液过滤。过滤可 以利用任何合适的措施完成。通常用例如软化水和甲醇的经预冷(约 -10°C)混合物或经预冷(约-15'C)的曱醇洗涤滤饼。
在步骤(e2),将结晶(E)-3-(4-U2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基氨基l曙 甲基l-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐干燥。干燥可以通过任何合适的措施完成。 特别优选在50。C和减压下干燥。
本发明的第三实施方案涉及在(￡)-3-(4-{[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙 基氨基]-甲基]-苯基)-丙烯酸曱酯盐酸盐的合成中适用的原料的制备方法。 具体地，本发明的第三实施方案涉及2-甲基色胺的制备方法，包括步骤 (a)在第一温度下，提供苯肼和5-氯-2-戊酮在乙醇中的混合物；(b)向 该混合物中加入乙醇，并使所得混合物回流；(c)蒸镏乙醇；(d)向剩 余溶液中加入水；(e)将剩余溶液冷却，形成2-甲基色胺。
在第三实施方案方法的第一步骤中，苯肼和5-氯-2-戊酮的混合物在第 一温度下提供在乙醇中。苯肼、5-氯-2-戊酮和乙醇是可商购原料。对于本 发明的目的，优逸使用等摩尔量的苯肼和5-氯-2-戊酮。因此，苯肼的用量 优选约.5至约1.5， 5-氯-2-戊酮的用量优选约l至约2。在本发明的优选实 施方案中，步骤(a)包括子步骤(al)提供苯肼在乙醇中的溶液；(a2 ) 溶液温热到约30。C至约40。C的温度，更优选约30。C-40'C的温度；(a3) ^A应保持在约35。C至约45。C的温度下，同时向反应混合物中加入5-氯-2-戊酮， 通常经约15 - 45分钟添加；以及(a4 )使反应在步骤(a3 )的温度 下保持约30-60分钟。在该步骤中，小心控制温度和时间参数对于控制杂 质重要。
在笫三实施方案方法的第二步骤中，向所述混合物中加入乙醇，并使 所得混合物回流。乙醇的加入量优选约10至约20份。通常，立即将反应 混合物加热回流，并保持至少50 - 60分钟。回流之后，通常经约20分钟 将反应混合物冷却到室温。
在第三实施方案方法的第三步骤中，蒸條乙醇。蒸馏可以利用任何合适的措施完成；对此，真空蒸馏特别优选。通常通过测量烧瓶中的体积， 对乙醇进行部分蒸馏。
在第三实施方案方法的第四步骤中，向剩余溶液中加入水。水的加入 量优选约10至约20份。在典型工艺中，在相同条件下通过脱乙醇继续蒸 馏，接着向剩余混合物中加入额外的水。水的加入量优选约10至约20份。
在第三实施方案方法的第五步骤中，将剩余溶液冷却，形成2-甲基色 胺。通常，将剩余溶液冷却到低于约25。C的温度。
第三实施方案的方法还可以包括步骤(f)将2-甲基色胺分离并纯化。 在本发明的优选实施方案中，步骤(f)包括子步骤(fl)用甲苯洗涤剩余 溶液；(f2)将2-曱基色胺分离；(B )用甲苯洗涤2-甲基色胺；以及(f4) 干燥2-甲基色胺。
在步骤(fl ),用甲苯洗涤剩余溶液。在步骤(f2)，将2-曱基色胺分 离。分离可以通过任何合适的措施完成。在步骤(f3)，用甲苯，优选冷 曱苯(即S(TC)洗涤2-曱基色胺。在步骤(f4),干燥2-甲基色胺。干燥 可以通过任何合适的措施完成。特别优选在45。C下真空干燥，直至LOD 小于1%。
第三实施方案的方法可以用于制备(￡)-3-(4-{[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐的合成中的原料2-甲基色胺。
现在参照下面实施例来证明本发明的具体实施方案。应该理解到^^开 这些实施例仅为了说明本发明，绝不应视为限制本发明的范围。
实施例l
N画羟基-3-[4-[2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)乙基絲甲基苯基-2E-
2-丙烯酰胺的制备 将(丑)-3-(4-{[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基氨基卜甲基]-苯基)-丙烯酸 曱酯盐酸盐(卯g， 233.8 mmol)置入四颈反应烧瓶中，并加入甲醇(475 g )。将该悬浮液冷却到-15。C。将氢氧化钠(28.2 g， 705 mmol )的曱醇(419.2g)溶液加入-15。C的悬浮液中(加料时间约30分钟)，接着加入在此温度 下的羟胺溶液(100,3 g的50%水溶液，对应于50.15g羟胺，1518mmo1) (加料时间约3d分钟)。注意对于氢氧化钠溶液和羟胺溶液，重要的是 分别使用不同的加料漏斗。在-15。C下再继续搅拌7小时，直至根据HPLC 达到大于99.5面积％的转化率。将反应混合物温热到0。C，在0-5。C下搅拌 5小时，温热到20。C，并在20-25。C下继续搅拌8小时。经30分钟向20 - 25°C 的悬浮液中加入软化水(225g),得到溶液。将该溶液过滤，并且用软化 水(225 g)洗涤过滤器和过滤管道。通过加入氢氯酸水溶液(约140 g的7.8 m/m。/。水溶液)，将溶液的pH值调节到10.3 - 10.7。加入作为N-羟基 -3-[4-[2-(2-甲基-111-吲哚-3-基)乙基氨基曱基苯基-2￡-2-丙烯酰胺游离 碱(80g)在水(5g)中的悬浮液的晶种，并将混合物在20-25。C下搅拌 约30分钟，直至形成悬浮液。接着通过加入20-25""C的氩氯酸水溶液(约 108g的7.8m/my。软化水溶液)，将该悬浮液的pH值调节到8.5 - 9.0,并在 20-25。C下继续搅拌至少30分钟。通过过滤分离固体产物，并用软化水和 甲醇(140mL)的l:l (v/v)混合物洗涤滤饼。在45 - 50°C/5 mbar下将湿 的产物干燥24小时，得到N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-丐l咮-3-基)乙基M] 甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺。产量81.15 g,理论值的99.3。/。。 HPLC分析 表明产物纯度为97.6面积％，包含i:2。/。w/w水。羟胺含量为345 ppm，这对 于制备羟胺含量小于5 ppm的对应乳酸盐足够。
实施例2
(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-11^引哚-3-基)-乙基絲誦曱基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐的制备 将2-甲基色胺(100 g， 573.8 mmol)和(E)-3-(4-甲酰基-苯基)-丙烯酸 甲酯(115g， 604.6 mmol)溶解在甲醇(1250 mL )中。在20-25。C下将 溶液搅拌l小时，以形成亚胺中间体。用甲醇(1250mL)稀释溶液，并将 溶液冷却到-15。C。在将温度保持在-15。C至-10。C的同时，经约l小时将硼氩 化钠(16.25 g, 429.5 mmol)分成若干份加入。在此温度下将反应混合物 再搅拌30分钟，并通过将反应混合物緩慢加到O - 5。C的氢氯酸预冷溶液(在
20337 g水和198 g甲醇中的488 g浓氢氯酸)上来结束反应。形成悬浮液。用 甲醇U0g)冲洗加料漏斗，并在1小时内将温度升到60-65。C。将悬浮液 在60-65。C下搅拌l小时，并在1小时内将温度降到-15-C。将悬浮液在-15'C 至-l(TC下搅拌l小时，并通过过滤分离产物。用水(300 mL)和甲醇(600 mL)的预冷混合物(-10。C)分成若干份洗涤湿的滤饼。在50。C下减压干 燥湿的产物，得到(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基-苯 基)-丙烯酸甲酯盐酸盐作为产物。根据HPLC，该产物具有通常大于99面积 %的纯度。IR、 NMR和HR-MS证实是所提出的结构。熔点在251-252'C 下开始分解。
实施例3
(E)-3-(4-{[2-(2-甲基画lH-吲咮-3-基)-乙基氨基]-甲基國苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐的制备 将2-甲基色胺(50 g, 287 mmol)和(E)-3-(4-甲酰基-苯基)-丙烯酸曱酯 (54.6g， 287mmo1)悬浮在曱醇(514g)中。在20 - 25。C下将溶液搅拌l 小时，以形成亚胺中间体。在约20分钟内将溶液冷却到-15。C。在将温度保 持在-15。C至-10。C的同时，在约l小时内将硼氢化钠(5.43g, 143.5mmo1) 分成若干份加入。在此温度下将反应混合物再搅拌30分钟，并在约25分钟 内将温度升到20-25。C。在20-25。C下将反应混合物搅拌30分钟，并在温 度保持20-25。C的同时緩慢加入水(80 g)。向反应混合物中緩慢加入氢 氯酸水溶液(在50g水中的70.5g浓HCl)，使得温度保持在20-25。C,并 且可以控制氢气逸出。在此情况下加料需要约l小时。在30分钟内加入第二 份氢氯酸水溶液(在50g水中的70.5g浓HCl)，并在30分钟内将温度升到 65°C。将悬浮液在65。C下搅拌30分钟，并在45分钟内将温度降到-15。C。在 -15。C下搅拌10分钟之后，将温度再升到65。C，并在此温度下将悬浮液搅拌 30分钟。最后，在45分钟内将悬浮液冷却到-15。C，并在此温度下再继续搅 拌30分钟。通过过滤分离产物。用预冷(-15。C)甲醇(2x150 g)洗涤湿 的滤饼。在50。C下减压干燥湿的产物，得到(E)-3-(4-U2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基)-乙基氨基l-甲基I-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐作为产物。根据HPLC,该产物具有通常大于99面积％纯度。IR、 NMR和HR-MS证实是所提出的结构。 熔点在251-252。C下开始分解。
实施例4
(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-111-吲哚-3曙基)-乙基氨基]-曱基]-苯基)-丙烯酸曱酯盐酸盐的制备 将2-曱基色胺(50 g， 287 mmol)和(E)-3-(4-甲酰基-苯基)-丙烯酸甲酯 (54.6g， 287mmo1)悬浮在甲醇(514g)中。在20 - 25。C下将溶液搅拌l 小时，以形成亚胺中间体。在约20分钟内将溶液冷却到-15。C。在将温度保 持在-15。C至-l(TC的同时，在约l小时内将硼氩化钠(5.43g， 143.5 mmol) 分成若干份加入。在此温度下将反应混合物再搅拌30分钟，并在约25分钟 内将温度升到20-25。C。在20-25。C下将反应混合物搅拌30分钟，并在温 度保持20-25。C的同时緩慢加入水(80 g)。通过緩慢加入20-25。C的氢 氯酸水溶液(约37.3 g的21.6 m/m %水溶液)直至溶液的pH值达到8.5,将 反应混合物的pH值调节到8.5。在此情况下加料需要约30分钟。在完成加料 之后，在20-25'C下将反应混合物搅拌l小时，以允许结晶。在此阶段，可 以向溶液中引入(￡)-3-(4-{2-(2-曱基-111-吲哚-3-基)-乙基氨基-曱基-苯 基)-丙烯酸曱酯盐酸盐晶体，以加速结晶。得到悬浮液。在20-25。C下30 分钟内向悬浮液中加入第二份氢氯酸水溶液(36 g的21.6 m/m。/oHCl水溶 液)，接着在20-25。C下30分钟内加入第三份含水氢氯酸(167.7 g的21.6 m/m。/nHCl水溶液)。将悬浮液加热到65'C。接着，将悬浮液冷却到-15。C， 并在-10。C至-15。C下搅拌30分钟，以完成结晶。通过过滤分离产物，并用 预冷(-15。C)甲醇(2x150 g)洗涤湿的滤饼。在50。C下减压干燥湿的产 物，得到(E)-3-(4画([2醫(2-甲基-lH画吲咪-3-基)画乙基絲-曱基l國苯基)-丙烯酸 甲酯盐酸盐作为产物。才艮据HPLC，该产物具有通常大于99面积％的纯度。 IR、 NMR和HR-MS证实是所提出的结构。熔点在251 - 252。C下开始分
实施例5 2-曱基色胺的制备
22将苯肼(64.92 g， 0.60 mol)和乙醇(278 g, 350 ml， 200强度(proof)) 加入2L圆底烧瓶中。将溶液在氮气下搅拌，并温热到35。C。反应保持在35 -45。C下，并从滴液漏斗加入5-氯-2画戊酮(74.54 g， 0.60 mol， 97% )。 将温度保持在35-41。C下，并在30分钟内完成5-氯-2-戊酮的加入。接着反 应在35-40。C下保持30分钟。接下来，向反应混合物中加入乙醇(556g， 700 ml, 190强度)。将反应混合物立即加热回流，并保持50分钟。然后经 20分钟将反应》'昆合物冷却到室温。
接着装备烧瓶以进行真空蒸馏。在35-45。C的水浴中，35mmHg下蒸 馏乙醇，至先前设定的350 ml刻度(收集685 g， 820 ml馏出物)。向剩余 溶液中加入去离子水(500g)。在相同条件下继续蒸馏，至先前设定的450 ml刻度(收集332g, 360ml馏出物)。向雾状剩余混合物中加入去离子水 (400 g)。将混合物冷却到^f氐于25。C，并用甲苯(2x347 g， 400 ml)洗 涤所得混合物。
通过过滤分离产物(2-曱基色胺)。用甲苯(130 g, 150 ml，冷却至￡0'。) 洗涤滤饼。在45T下真空干燥产物，直至LOD小于l % 。理论产量是104.5 g， 实际产量是49.2 g。
尽管以上已参照具体实施方案描述了本发明，但显然在不偏离本文所 公开的本发明构思的情况下，可以进行许多变化、修改和改变。因此，意 在涵盖所有这些落在所附权利要求的精神和宽范围内的变化、修改和改变。
权利要求
1. 一种制备N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的方法，包括如下步骤(a)在低于约-15℃的温度下，将氢氧化钠与(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐合并形成混合物；接着(b)向所述混合物中加入羟胺，以形成N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺。
2. 权利要求l的方法，其中步骤(a)中的温度低于约-10'C。
3. 权利要求1的方法，其中(E)-3-(4-U2-(2-甲基-lH-丐l哚-3-基)-乙基氨 基]-曱基I -苯基)-丙烯酸曱酯盐酸盐以在甲醇中的悬浮液形式提供。
4. 权利要求l的方法，其中氢氧化钠以在曱醇中的溶液形式提供。
5. 权利要求1的方法，其中经约30分钟将氢氧化钠加入 (E)-3-(4-{[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯基)-丙烯酸曱酯盐 酸盐中。
6. 权利要求l的方法，其中氢氧化钠的用量为约2.5至约3.5当量。
7. 权利要求l的方法，其中羟胺以在水中的溶液形式提供。
8. 权利要求l的方法，其中羟胺的用量为约4至约13当量。
9. 权利要求l的方法，其中经约30分钟将羟胺加入混合物中。
10. 权利要求l的方法，还包括在步骤(a)的温度下搅拌直至反应完 成或接近完成的步骤。
11. 权利要求1的方法，还包括步骤(c):使N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲 基-lH-丐l咮-3-基)乙基]^J^曱基I苯基-2E-2-丙烯酰胺结晶。
12. 权利要求ll的方法，其中步骤(c)包括如下子步骤 (cl)将步骤(b)形成的反应混合物加热；(c2)搅拌反应混合物；(c3)向反应混合物中加入水；(c4)将反应混合物过滤，得到滤液； (c5)调节滤液的pH值，至pH值为约IO至约11; (c6 )向滤液中加入N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)乙基絲] 甲基苯基I-2E-2-丙烯酰胺晶种；(c7 )搅拌滤液直至得到悬浮液；(c8)调节悬浮液的pH值，至pH值为约8.5至约9;以及(c9 )搅拌悬浮液。
13. 权利要求12的方法，其中所有子步骤(cl) — (c9)在通过子步 骤(cl)的加热达到的温度下进行。
14. 权利要求12的方法，其中将反应混合物加热到约0。C至约25'C的 温度。
15. 权利要求12的方法，其中重复子步骤(cl)和(c2)以实现逐步 力口热。
16. 权利要求12的方法，其中在子步骤(c5)将滤液的pH值调节至 约10.3至约10.7。
17. 权利要求11的方法，还包括步骤(d):使]\-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基M甲基苯基I-2E-2-丙烯酰胺分离。
18. 权利要求17的方法，其中步骤(d)包括如下子步骤(dl)将步骤(c)得到的结晶N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲咪-3-基) 乙基]^J^甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺过滤；以及(d2)将结晶N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)乙基I絲曱基I 苯基j-2E-2-丙蜂酰胺干燥。
19. 权利要求18的方法，其中洗涤在子步骤(dl)得到的滤饼。
20. —种制备(￡)-3-(4-{[2-(2-甲基-111-吲哚-3-基)-乙基氨基-曱基-苯 基)-丙烯酸曱酯盐酸盐的方法，包括如下步骤(a )将2-甲基色胺与(E)-3-(4-曱酰基-苯基)-丙烯酸甲酯合并形成混合物；(b )将混合物在足以形成亚胺中间体的温度和时间下搅拌；(c)还原亚胺中间体，以形成(E)-3-(4-([2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基M卜甲基-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐。
21. 权利要求20的方法，其中步骤(a)的温度为约20。C至约25。C。
22. 权利要求20的方法，其中在步骤(a)中将2-曱基色胺与(￡)-3-(4-曱酰基-苯基)-丙烯酸曱酯溶解在曱醇中。
23. 权利要求20的方法，其中在约20。C至约25'C的温度下将混合物 搅拌约1小时。
24. 权利要求20的方法，其中步骤(c)包括如下子步骤 (cl)冷却混合物；(c2)向》花合物中加入硼氢化钠；和(c3)将混合物与氢氯酸合并，以使(E)画3-(4-([2-(2-甲基-lH-丐l咮画3陽 基)-乙基M-甲基j-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐沉淀。
25. 权利要求24的方法，其中在子步骤(cl)之前用溶剂稀释混合物。
26. 权利要求24的方法，其中在子步骤(cl)将混合物冷却到约-15x:的温度。
27. 权利要求24的方法，其中在子步骤(c2)逐份加入硼氩化钠。
28. 权利要求24的方法，其中在子步骤(c2 )，在将温度保持在约-15。C 至约-l(TC的同时，经约l小时加入硼氢化钠。
29. 权利要求24的方法，其中硼氬化钠以固体形式加入。
30. 权利要求24的方法，其中在将子步骤(c2)的混合物搅拌一段时 间之后进行子步骤(c3)。
31. 权利要求24的方法，其中子步骤(c3)通过向预冷氢氯酸中緩慢 加入混合物来进4亍。
32. 权利要求31的方法，其中将氢氯酸冷却到约0。C至约5。C的温度。
33.权利要求24的方法，其中子步骤(c3)包括如下子步骤(c3a)将子步骤(c2)的混合物加热； (c3b)向混合物中加入水；以及(c3c )向混合物中加入氢氯酸以使(E)-3-(4-U2-(2-甲基-lH-P引咮-3-基)-乙基M-甲基I-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐沉淀。
34. 权利要求33的方法，其中在子步骤(c3a)，经约25分钟将混合 物加热到约20'C至约25。C的温度。
35. 权利要求33的方法，其中在将子步骤(c3a)的混合物搅拌一段 时间之后，緩慢加水。
36. 权利要求33的方法，其中氢氯酸逐份加入。
37. 权利要求34的方法，其中氢氯酸经约1.5小时加入。
38. 权利要求35的方法，其中第一份氢氯酸经约l小时加入，第二份 氢氯酸经约30分钟加入。
39. 权利要求20的方法，还包括步骤(d):使(E)-3-(4-U2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)-乙基氨基-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐结晶。
40. 权利要求39的方法，其中步骤(d)包括如下子步骤 (dl)将在步骤(c)还原亚胺中间体时所形成的悬浮'^口热； (d2)在子步骤(dl)的温度下搅拌悬浮液；(d3)冷却悬浮液；以及(d4)在子步骤(d3)的温度下搅拌悬浮液。
41. 权利要求40的方法，其中子步骤(dl )的温度为约60。C至约65°C。
42. 权利要求40的方法，其中子步骤(d3 )的温度为约-15。C至约-10。C。
43. 权利要求40的方法，其中子步骤(dl) - (d4)重复一次或多次。
44. 权利要求40的方法，还包括步骤(e):使(E)-3-(4-U2-(2-曱基-lH-吲咮-3-基)-乙基M卜甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐分离。
45. 权利要求40的方法，其中步骤(e)包括如下子步骤 (el)将步骤(d)的悬浮液过滤；以及(e2 )将(E)-3-(4-U2-(2-甲基國lH-吲哚-3-基)-乙基絲曙甲基卜苯基)-丙 烯酸曱酯盐酸盐干燥。
46. 权利要求45的方法，其中洗涂子步骤(el)得到的滤饼。
47. —种制备2-甲基色胺的方法，包括如下步骤(a)在第一温度下，提供苯肼和5-氯-2-戊酮在乙醇中的混合物；(b )向所逸混合物中加入乙醇，并使所得混合物回流；(c) 蒸馏乙醇；(d) 向剩余溶液中加入水；以及(e) 将剩余溶液冷却，形成2-甲基色胺。
48. 权利要求47的方法，其中步骤(a)包括如下子步骤 (al)提供苯肼在乙醇中的溶液；(a2 )将溶液温热到约30。C至约40。C的温度；(a3)使反应保持在约35。C至约45。C的温度下，同时向反应混合物中 加入5-氯-2-戊酮；以及(a4)使反应在步骤(a3 )的温度下保持约30分钟。
49. 权利要求47的方法，其中将反应混合物立即加热至回流，并保持 50分钟。
50. 权利要求47的方法，其中在步骤(c)之前，经约20分钟将反应 混合物冷却到室温。
51. 权利要求47的方法，其中将乙醇部分蒸馏。
52. 权利要求47的方法，其中在步骤(e)之前，继续蒸馏，并向剩 余混合物中加入额外的水。
53. 权利要求47的方法，其中将剩余溶液冷却到低于约25。C的温度。
54. 权利要求47的方法，还包括如下步骤 (f)将2-甲基色胺分离并纯化。
55. 权利要求54的方法，其中步骤(f)包括如下子步骤 (n)用甲苯洗涤剩余溶液；(f2)将2-甲基色胺分离；(f3)用甲苯洗涤2-曱基色胺；以及(f4)干燥2-甲基色胺。
56. 权利要求55的方法，其中在步骤(B)中使用冷的甲苯。
57. 权利要求55的方法，其中在45。C真空下进行干燥，直至干燥损失 率小于1%。
58. —种制备(E)-3-(4-([2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基-苯 基)-丙烯酸甲酯盐酸盐的方法，包括如下步骤(a) 将2-曱基色胺与(E)-3-(4-甲酰基-苯基)-丙烯酸甲酯合并形成混合物；(b) 将混合物在足以形成亚胺中间体的温度和时间下搅拌；(c) 还原亚胺中间体；以及(d )引种，以形成(E)-3-(4-U2-(2-甲基-lH-吲咮-3-基)-乙基絲j-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐。
59. 权利要求58的方法，其中步骤(a)的温度为约20'C至约25。C。
60. 权利要求58的方法，其中在步骤(a)中将2-曱基色胺与(E)-3-(4-甲酰基-苯基)-丙烯酸甲酯溶解在甲醇中。
61. 权利要求58的方法，其中在步骤(b)，将混合物在约20'C至约 25。C的温度下搅拌约30分钟。
62. 权利要求58的方法，其中步骤(c)包括如下子步骤 (cl)冷却混合物；(c2)向混合物中加入硼氢化钠；和 (c3)将混合物与氢氯酸合并。
63. 权利要求58的方法，其中在子步骤(cl)之前用溶剂稀释混合物。
64. 权利要求62的方法，其中在子步骤(cl)将混合物冷却到约-15 。C的温度。
65. 权利要求62的方法，其中在子步骤(c2)逐份加入硼氬化钠。
66. 权利要求62的方法，其中在子步骤(c2 )，在将温度保持在约-15。C 至约-10。C的同时，经约l小时加入硼氢化钠。
67. 权利要求62的方法，其中硼氢化钠以固体形式加入。
68. 权利要求62的方法，其中子步骤(c3)通过向预冷氢氯酸中緩'隄 加入混合物来进行。
69. 权利要求68的方法，其中将氢氯酸冷却到约0。C至约5。C的温度。
70. 权利要求69的方法，其中子步骤(c3)包括如下子步骤(c3a)将予步骤(c2)的混合物加热； (c3b)向混合物中加入水；以及 (c3c) 向混合物中加入氢氯酸。
71. 权利要求70的方法，其中在子步骤(c3a)，经约25分钟将混合 物加热到约20。C至约25。C的温度。
72. 权利要求70的方法，其中在将子步骤(c3a)的混合物搅拌一段 时间之后，緩慢加水。
73. 权利要求70的方法，其中氢氯酸逐份加入。
74. 权利要求58的方法，其中步骤(d)包括如下子步骤 (dl)将在步骤(c)还原亚胺中间体时所形成的悬浮'^口热； (d2)在子步骤(dl)的温度下搅拌悬浮液；(d3)冷却悬浮液；以及(d4)在子步骤(d3)的温度下搅拌悬浮液。
75. 权利要求74的方法，其中子步骤(dl)的温度为约65。C。
76. 权利要求74的方法，其中子步骤(d3 )的温度为约-15'C至约-10。C。
77. 权利要求71的方法，其中子步骤(dl) - (d4)重复一次或多次。
78. 权利要求71的方法，还包括步骤(e):使(￡)-3-(4-{[2-(2-甲基-111-吲咪-3-基)-乙基M卜甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐分离。
全文摘要
本发明涉及通过新的合成方法制备N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，以及其原料(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]甲基]苯基)丙烯酸甲酯盐酸盐和2-甲基色胺。
文档编号C07D209/16GK101466674SQ200780021725
公开日2009年6月24日 申请日期2007年6月7日 优先权日2006年6月12日
发明者D·J·帕克, J·S·鲍伊瓦, J·斯莱德, M·阿克莫格鲁 申请人:诺瓦提斯公司