杂环GABA-α亚型选择性受体调节剂的制作方法

专利名称：杂环GABA-α亚型选择性受体调节剂的制作方法
专利说明杂环GABA-α亚型选择性受体调节剂 本发明涉及式I的新的取代的7-芳基吲唑及其可药用盐、所述化合物用于调节α2亚型GABAA受体的用途以及包含所述式I化合物的药物组合物，
其中 Y是(CH2)n、亚链烯基、CH(OR3)或C＝O； R1是包含至少一个环氮原子的五元杂环或五元杂芳基，其中所述五元杂芳基环或所述五元杂环任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、-(CH2)mCOX1、-(CH2)mSO2X2和氧代； X1是-OR3或-NR4R5； X2是C1-6烷基或-NR4R5； R2是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基； Ar是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自下述的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、-SO2NR4R5、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基和-NR6R7； R6和R7各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基； R3、R4和R5各自独立地是氢或C1-6烷基； m是0-4的整数；且 n是0-3的整数。
4-氨基丁酸(γ-氨基丁酸或GABA)，是脑中的重要抑制性递质，维持神经元兴奋和抑制之间的平衡。已经鉴别出三种主要类型的GABA受体GABAA、GABAB和GABAC受体。GABAA和GABAC受体是配体门控的离子通道(LGIC)，而GABAB受体是G-蛋白偶联受体。LGIC受体是包括α1-6、β1-3、γ1-3、ρ1-3、δ、ε、π和θ亚基的杂五聚体。每个亚基包括四个跨膜结构域。N-末端结构域和C-结构域是胞外的，激动剂/拮抗剂结合位点位于N-末端。在第3和第4跨膜区域之间有细胞内的环结构(M.Chabib和G.A.R.Johnston，J.Med.Chem.2000 43(8)1427-1447)。
虽然在继续研究以定义GABA LGIC受体的组成和解剖分布，然而已知主要的模体是具有不同α亚型的2α2βγ。含有α1亚基的亚型装配体存在于脑的大部分区域，被认为占大鼠中GABAA受体的40％。含有α2β2/3γ2和α3βnγ2/3寡聚物的亚型装配体被认为分别占大鼠中GABAA受体的约18％和17％(R.M.McKernan等人Trend Neurosci 1996 19139-143)。含有α5亚基的亚型装配体主要在海马区和皮质区表达，被认为占大鼠中GABAA受体的4％。最常见的受体亚型装配体是α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2装配体(H.Mohler等人Neuroch.Res.1995 20(5)631-636)。
所有已知的GABAA受体含有大量不同的调节位点，其中一种是苯并二氮

(BZ)结合位点。其它调节位点包括印防己毒素、巴比妥类、神经活性类固醇和乙醇的别构位点。BZ结合位点是最常研究的GABAA受体调节位点，并且是抗焦虑药物如地西泮通过其发挥作用的位点。早期的放射性配体结合研究表明存在两种不同的苯并二氮

结合位点BZ1和BZ2。BZ1亚型已经被证明与包含α1亚基与β亚基和γ2的GABAA受体在药理学上等同。这是含量最多的GABAA受体亚型。两种其它的主要种群是α2βγ2和α3β2/3γ2亚型。它们一起组成了另外约35％的总GABAA受体所有组成成分。在药理学上，α2βγ2和α3β2/3γ2亚型表现出与BZ2亚型等同。这些亚型的生理作用迄今仍不清楚，因为还未发现具有充分选择性的激动剂或拮抗剂。
巴比妥类和苯并二氮

类是临床上首先可用的GABA受体调节剂之一，并且是用于焦虑、抑郁和其它精神病以及抗惊厥的最常见处方药。苯并二氮

类具有相对较轻的副作用，提供了对于具有较强副作用的巴比妥类的替代选择。不幸的是，大多数早期的苯并二氮

类具有相对有限的亚型选择性，导致镇静、依赖性、认知受损、共济失调、增强乙醇作用、耐受和戒断。
遗传学和分子生物学的进步提供了更精确的受体亚型选择性的探针，有希望获得选择性更高的药物。含有α1、α2、α3或α5亚基的受体已经被划分为地西泮敏感型受体，而α4或α6被划分为地西泮不敏感型受体。具体而言，α1亚型与镇静有关，并且α1选择性配体具有作为镇静剂的潜能(R.M.McKernan等人Nature Neurosci.2000 3(6)587-592)。已经鉴别出能结合α1亚型的催眠/镇静化合物(D.J.Sanger和H.Depoortere，CNS DrugReviews，1998 47(5)323-340)。然而，镇静在抗焦虑药中是不期望的。
与苯并二氮

位点或其它别构位点选择性结合并增强GABA开放GABAA受体通道的能力的化合物是GABA受体的激动剂(或正向别构调节剂)。与别构位点相互作用但负向调节GABA作用的化合物称为反激动剂(负向别构调节剂)。反激动剂降低GABA开放受体通道的能力。与苯并二氮

位点选择性结合且对GABA活性没有作用或作用极小、但阻断作用于此位点的GABAA受体激动剂或反激动剂作用的第三类化合物称为拮抗剂。作用于苯并二氮

位点的激动剂具有抗焦虑、镇静和催眠作用，而在该位点充当反激动剂的化合物产生致焦虑(anxiogenic)、认知增强和促惊厥(proconvulsant)作用。
α1选择性GABAA受体激动剂阿吡坦和唑吡坦在临床上是催眠处方药，这进一步表明，至少一些与已知抗焦虑药物有关的镇静作用是通过含有α1亚基的GABAA受体介导。因此，相对于α1亚基而言，与α2和/或α3亚基的相互作用更具选择性的GABAA受体激动剂应当是引起镇静作用减少的有效抗焦虑药。同样，在α1亚型上为拮抗剂或反激动剂的药物也可能拮抗由α1调节剂引起的镇静或催眠作用。
选择性α2和α3配体更难以识别，这些受体之间的交叉活性是普遍的。已经报道了对α2/3的选择性是α1的十至一百倍的化合物(参见例如W.R.Carling等人，WO 0044752)。用点突变的小鼠品系进行的实验表明，α2而非α3亚型引起抗焦虑活性(U.Rudolph等人Trends Pharmacol.Sci.200122(4)188-194；K.L

w等人Science 2000 290131-134)；然而，α3-选择性反激动剂是致焦虑的和促惊厥的(I.J.Collins等人WO 9855480)。因为α2以及还可能有α3和α5的选择性配体能调节(BZ2)位点而不激活催眠镇静位点(BZ1)，所以它们能够充当一类新的非镇静的抗焦虑药。其它非-BZ选择性α2GABA调节剂也可表现出抗焦虑性质而没有多种所不希望的作用。
α5亚型主要位于海马，被认为与学习和认知相关。大约20％的海马GABA受体包含α5亚型。海马是与学习和记忆相关的脑区域。α5亚型反激动剂改善动物行为模型的记忆和认知；但是，其用途受到无选择性的化合物的促焦虑作用和惊厥作用的限制。选择性的α5亚型反激动剂可有效用于治疗阿尔茨海默病和相关的痴呆症(M.S.Chambers等人，J.Med.Chem.2003 46(11)2227-40)。
因此，需要GABAA受体的选择性配体。
本发明还提供了药物组合物、使用方法以及制备上述化合物的方法。
本发明的化合物和组合物可用于治疗和/或预防焦虑症，例如有或无广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐发作史的广场恐怖症、包括社交恐怖在内的恐怖症、强迫症、包括创伤后和急性应激紊乱在内的应激紊乱，以及泛化性焦虑症或物质诱导的焦虑症；抑郁或双相情感障碍，例如单次发作或复发性严重抑郁障碍、情绪恶劣、双相I型和双相II型躁狂症；精神分裂症；学习和认知紊乱，如阿尔茨海默病和注意力缺陷多动症；睡眠紊乱和生理节律紊乱，例如在受累于时差或倒班工作的个体中；惊厥或癫痫发作如癫痫症，以及疼痛。
除非另有说明，否则在本申请(包括说明书和权利要求书)中所用的下述术语具有下面所给出的定义。必需注意的是，除非清楚地进行了说明，否则在用于本说明书和所附权利要求中时，单数形式“一个”、“一种”和“该”等包括复数指示物。
“烷基”指的是仅由碳和氢原子组成的具有1至12个碳原子的一价直链或支链饱和烃部分。“低级烷基”指的是1至6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。“支链烷基”指的是异丙基、异丁基、叔-丁基。
“亚烷基”指的是1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“芳基”指的是由单-、二-或三环芳环组成的一价环状芳族烃部分。芳基可以如本文所定义的那样任选地被取代。芳基部分的实例非限制性地包括任选地被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、苯氧基苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。
“环烷基”指的是由单-或二环组成的一价饱和碳环部分。除非特别说明，否则环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中各取代基独立地选自羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。
“杂烷基”指的是本文所定义的烷基，包括支链C4-C7-烷基，其中一、二或三个氢原子被独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)的取代基所代替，应当理解的是，该杂烷基的连接点是通过碳原子来进行连接的，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。典型的实例非限制性地包括2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”指的是5至12个环原子的单环或二环基团，其具有至少一个包含一、二或三个选自N、O或S的环杂原子而剩余环原子是C的芳环，应当清楚地是，该杂芳基的连接点应当位于芳环上。该杂芳基环可以如本文所定义的那样任选地被取代。杂芳基部分的实例非限制性地包括任选地被取代的咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂

基、二氮杂

基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。
术语“卤代”和“卤素”在本文中可互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟代烷基(例如，-CF3)等。
“杂环基”指的是由一至三个环组成的包含一、二、三或四个选自氮、氧或硫的杂原子的一价饱和部分。所述的杂环基可以如本文所定义的那样任选地被取代。杂环基部分的实例非限制性地包括任选地被取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂

基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”或“杂环基”联用时，“任选地被取代的”指的是芳基、苯基、杂芳基或杂环基，其任选地被一个或多个、优选1-4个并且更优选1-3个独立的选自下述的取代基所取代C1-6烷基、C1-6杂烷基、-(CH2)mCOX1、-(CH2)mSO2X2、氧代(即＝O)、卤代烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、-SO2NR4R5、氰基、硝基和-NR6R7，其中m、X1、X2、R4和R5如本文所定义。
“离去基团”指的是具有合成有机化学中与其有关的常规含义的基团，即，在取代反应条件下可以被置换的原子或基团。离去基团的实例非限制性地包括卤素、链烷烃-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰氧基、任选地被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“任选的”或“任选地”指的是随后所描述的事件或情形可能发生但不一定发生，并且该描述包括所述事件或情形发生的情况和不发生的情况。
“疾病”和“疾病状态”指的是任何疾病、情况、症状、病症或适应征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在所述的与其相关的反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二噁烷、吡啶等。除非进行了相反的说明，否则在本发明的反应中所用的溶剂均为惰性溶剂。
“可药用的”指的是可用于制备药物组合物的物质，其通常是安全、无毒的并且在生物学或其它方面没有不利影响，并且包括对于兽医以及人药用而言是可接受的物质。
化合物的“可药用盐”是指如本文所定义的可药用的并且具有母体化合物的所需药理学活性的化合物。这类盐包括 与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐，或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐；或 当所述的母体化合物中存在酸性质子时，酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替所形成的盐或者与有机碱或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是与乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当清楚的是，在提及可药用盐时还包括本文所定义的该酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型)。
在这里可以互换使用的术语“前药”和“前体药物”指的是当该类前体药物施用于哺乳动物个体时能在体内释放式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前体药物是通过以可以在体内被裂解从而释放所述的母体化合物的方式，对式I化合物中所存在的一个或多个官能团进行修饰来制备的。前体药物包括其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基结合了可以在体内被裂解从而分别产生游离羟基、氨基或巯基的任何基团的式I化合物。前体药物的实例非限制性地包括式I化合物中羟基官能团的酯类(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯类(例如，N，N-二甲基氨基羰基)；氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-曼尼希碱、希夫碱和烯胺酮类；式I化合物中酮和醛官能团的肟类、缩醛类和烯醇酯类等，见Bundegaard，H.“前体药物的设计(Design of Prodrugs)”1-92页，Elsevier，纽约-牛津(1985)等。
“保护基团”或“保护基”指的是在与合成化学有关的常规含义中，可以选择性阻断多官能团化合物的反应部位之一从而使得可以在另一个未被保护的反应部位上选择性进行化学反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基团来阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基”在这里可以互换使用并且指的是那些在合成过程中用于保护氮原子免于发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的实例非限制性地包括三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄酯基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道怎样选择易于除去并且能经受住后续反应的基团。
“溶剂化物”指的是包含化学计量量或非化学计量量溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态中捕获固定摩尔比溶剂分子从而形成溶剂化物的倾向。如果所述的溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，当所述的溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。水合物是由一分子或多分子水与一分子所述物质组合形成的，其中所述的水保留其H2O的分子状态，该类组合能形成一种或多种水合物。
“个体”指的是哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指的是哺乳动物类的任何成员，非限制性地包括人；非人类灵长目动物如黑猩猩和其它猿类以及猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例非限制性地包括鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。
“治疗有效量”指的是当施用于个体来治疗疾病状态时足以对所述的疾病状态发挥该类治疗作用的化合物的量。所述的“治疗有效量”将随着所用的化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断以及其它因素而变化。
在提及变量时所用的术语“如上文所定义”以及“如本文所定义”包括该变量的广义定义以及优选的定义、更优选的定义及最优选的定义，如果有的话。
疾病状态的“治疗”包括 (i)预防该疾病状态，即，使得个体的疾病状态的临床症状不出现，所述的个体可能会患上所述疾病状态或者倾向于出现所述疾病状态但还没有经历或表现出所述疾病状态的症状， (ii)抑制该疾病状态，即，阻止所述疾病状态或其临床症状的形成，或 (iii)缓解该疾病状态，即，使得所述疾病状态或其临床症状临时或永久性消退。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”指的是在适宜的条件下加入或混合两种或多种试剂以制得所示和/或所需的产物。应当意识到产生所示和/或所需产物的反应不一定是由开始所加入的两种试剂的组合直接产生的，即，可在该混合物中产生一种或多种最终可形成所示和/或所需产物的中间体。
命名法和结构 一般而言，在本申请中所用的命名法是基于AUTONOMTM，第4.0版，一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。本文所示的化学结构是用ISIS

2.2版制备的。出现于文中的结构式中的碳、氧或氮原子上的任何开放价键表示存在氢原子。
在化学结构中存在手性碳时，该结构包括与该手性碳有关的所有立体异构体。
这里所提到的所有专利和公开物被全部引入本文作为参考。
本发明一方面提供了式I化合物或其可药用盐
其中 Y是(CH2)n、亚链烯基、CH(OR3)或C＝O； R1是包含至少一个环氮原子的五元杂环或五元杂芳基，其中所述五元杂芳基环或所述五元杂环任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、-(CH2)mCOX1、-(CH2)mSO2X2和氧代； X1是-OR3或-NR4R5； X2是C1-6烷基或-NR4R5； R2是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基； Ar是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自下述的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、-SO2NR4R5、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基和-NR6R7； R6和R7各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基； R3、R4和R5各自独立地是氢或C1-6烷基； m是0-4的整数；且 n是0-3的整数。
应当理解，本发明的范围不仅包含可能存在的多种异构体，而且还包含可能形成的多种异构体的混合物。此外，本发明的范围还包含式I化合物的溶剂化物和盐。
在某些实施方案中，R1是三唑基、咪唑基、吡咯烷基、四唑基、噁唑烷基、二氢咪唑基、吡唑基、噁二唑基、二氢噁唑基或噁二唑基，其各自任选地被取代。
在其它实施方案中，R1是[1，2，4]三唑-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、四唑-2-基、四唑-1-基、噁唑烷-1-基、四唑-5-基、[1，2，4]三唑-3-基、[1，2，3，]三唑-1-基、[1，2，3，]三唑-2-基、咪唑-2-基、[1，2，4]三唑-4-基、咪唑-4-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、吡唑-1-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、吡咯烷-1-基、4，5-二氢噁唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、噁唑-5-基或[1，2，4]三唑-2-基，其各自任选地被取代。
在其它实施方案中，R1是5-氨甲酰基-2H-[1，2，4]三唑-1-基；5-氨甲酰基-1H-咪唑-1-基；3-甲氧基羰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；5-甲氧基羰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；2-氧代吡咯烷-1-基；5-乙氧基羰基甲基-2H-四唑-2-基；5-乙氧基羰基甲基-1H-四唑-1-基；2-氧代噁唑烷-1-基；1-甲磺酰基甲基-1H-四唑-5-基；1-(2-羟基乙基)-1H-四唑-5-基；2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基；2-甲磺酰基甲基-2H-四唑-5-基；5-甲氧基羰基-1H-咪唑-1-基；5-乙氧基羰基-1H-咪唑-1-基；2H-[1，2，4]三唑-3-基；1H-[1，2，3]三唑-1-基；2H-[1，2，3]三唑-2-基；1H-四唑-5-基；2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基；1-甲基-1H-四唑-5-基；1H-咪唑-2-基；1H-咪唑-1-基；4H-[1，2，4]三唑-4-基；1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-2-基；3H-咪唑-4-基；4，5-二氢-1H-咪唑-2-基；1H-[1，2，4]三唑-3-基；1-甲基-1H-四唑-5-基；2-甲基-2H-四唑-5-基；2H-[1，2，4]三唑-3-基；1-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-1H-咪唑-2-基；1H-吡唑-1-基；[1，3，4]-噁二唑-2-基；1H-[1，2，4]三唑-1-基；1H-四唑-1-基；2，5-二氧代吡咯烷-1-基；1H-四唑-5-基；4，5-二氢噁唑-2-基；2H-四唑-2-基；3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基；噁唑-5-基；5-氨甲酰基甲基-1H-四唑-1-基；3-氨甲酰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；3-羟基甲基-2H-[1，2，4]三唑-2-基；3-乙氧基羰基甲基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；3-乙氧基羰基甲基-2H-[1，2，4]三唑-2-基；或5-(2-羟基乙基)-1H-四唑-1-基。
在另一项实施方案中，Y是(CH2)n。在该实施方案中，n优选是0、1或2。
在某些实施方案中，Y是C＝O。
在其它实施方案中，Y是CH(OR3)。在这些实施方案中，R3优选H、甲基或乙基。
在某些实施方案中，Y是亚链烯基。在这些实施方案中，Y优选亚乙烯基。
在另一项实施方案中，R2是C1-6烷基。R2优选是甲基。
在其它实施方案中，Ar是二取代芳基或二取代杂芳基。在这些实施方案中，Ar优选二取代的芳基，更加优选二取代的苯基，且更优选二卤代苯基，其中各卤代基是独立选择的。式I化合物中Ar的一个特别的实例是2，4-二氯苯基。
在其它实施方案中，Ar是2，4-二氯苯基且R2是甲基。
在式I的某些实施方案中，其中R2是甲基且Ar是二取代苯基，该化合物可以用式II表示
其中 Z1和Z2各自独立地是选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、-SO2NR4R5、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基和-NR6R7的取代基；且 Y、R1、R4、R5、R6和R7如本文所定义。
在式II的某些实施方案中，R1是三唑基、咪唑基、吡咯烷基、四唑基、噁唑烷基、二氢咪唑基、吡唑基、噁二唑基、二氢噁唑基或噁二唑基，其各自任选地被取代。在这些实施方案中，优选R1是[1，2，4]三唑-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、四唑-2-基、四唑-1-基、噁唑烷-1-基、四唑-5-基、[1，2，4]三唑-3-基、[1，2，3，]三唑-1-基、[1，2，3，]三唑-2-基、咪唑-2-基、[1，2，4]三唑-4-基、咪唑-4-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、吡唑-1-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、吡咯烷-1-基、4，5-二氢噁唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、噁唑-5-基或[1，2，4]三唑-2-基，其各自任选地被取代。更优选地，R1是5-氨甲酰基-2H-[1，2，4]三唑-1-基；5-氨甲酰基-1H-咪唑-1-基；3-甲氧基羰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；5-甲氧基羰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；2-氧代吡咯烷-1-基；5-乙氧基羰基甲基-2H-四唑-2-基；5-乙氧基羰基甲基-1H-四唑-1-基；2-氧代噁唑烷-1-基；1-甲磺酰基甲基-1H-四唑-5-基；1-(2-羟基乙基)-1H-四唑-5-基；2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基；2-甲磺酰基甲基-2H-四唑-5-基；5-甲氧基羰基-1H-咪唑-1-基；5-乙氧基羰基-1H-咪唑-1-基；2H-[1，2，4]三唑-3-基；1H-[1，2，3]三唑-1-基；2H-[1，2，3]三唑-2-基；1H-四唑-5-基；2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基；1-甲基-1H-四唑-5-基；1H-咪唑-2-基；1H-咪唑-1-基；4H-[1，2，4]三唑-4-基；1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-2-基；3H-咪唑-4-基；4，5-二氢-1H-咪唑-2-基；1H-[1，2，4]三唑-3-基；1-甲基-1H-四唑-5-基；2-甲基-2H-四唑-5-基；2H-[1，2，4]三唑-3-基；1-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-1H-咪唑-2-基；1H-吡唑-1-基；[1，3，4]-噁二唑-2-基；1H-[1，2，4]三唑-1-基；1H-四唑-1-基；2，5-二氧代吡咯烷-1-基；1H-四唑-5-基；4，5-二氢噁唑-2-基；2H-四唑-2-基；3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基；噁唑-5-基；5-氨甲酰基甲基-1H-四唑-1-基；3-氨甲酰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；3-羟基甲基-2H-[1，2，4]三唑-2-基；3-乙氧基羰基甲基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；3-乙氧基羰基甲基-2H-[1，2，4]三唑-2-基；或5-(2-羟基乙基)-1H-四唑-1-基。
在式II的其它实施方案中，Y是(CH2)n。在这些实施方案中，优选n是0、1或2。
在式II的某些实施方案中，Y是C＝O。
在式II的其它实施方案中，Y是CH(OR3)。在这些实施方案中，R3优选H、甲基或乙基。
在式II的某些实施方案中，Y是亚链烯基。在这些实施方案中，Y优选亚乙烯基。
在式II的其它实施方案中，Z1和Z2各自独立地是卤素。在这些实施方案中，Z1和Z2优选为氯。
在式I的某些实施方案中，其中R2是甲基且Ar是二取代苯基，该化合物可以用式III表示
其中Y和R1如本文所定义。
在式III的某些实施方案中，R1是三唑基、咪唑基、吡咯烷基、四唑基、噁唑烷基、二氢咪唑基、吡唑基、噁二唑基、二氢噁唑基或噁二唑基，其各自任选地被取代。在这些实施方案中，优选R1是[1，2，4]三唑-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、四唑-2-基、四唑-1-基、噁唑烷-1-基、四唑-5-基、[1，2，4]三唑-3-基、[1，2，3，]三唑-1-基、[1，2，3，]三唑-2-基、咪唑-2-基、[1，2，4]三唑-4-基、咪唑-4-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、吡唑-1-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、吡咯烷-1-基、4，5-二氢噁唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、噁唑-5-基，或[1，2，4]三唑-2-基，其各自任选地被取代。更优选地，R1是5-氨甲酰基-2H-[1，2，4]三唑-1-基；5-氨甲酰基-1H-咪唑-1-基；3-甲氧基羰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；5-甲氧基羰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；2-氧代吡咯烷-1-基；5-乙氧基羰基甲基-2H-四唑-2-基；5-乙氧基羰基甲基-1H-四唑-1-基；2-氧代噁唑烷-1-基；1-甲磺酰基甲基-1H-四唑-5-基；1-(2-羟基乙基)-1H-四唑-5-基；2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基；2-甲磺酰基甲基-2H-四唑-5-基；5-甲氧基羰基-1H-咪唑-1-基；5-乙氧基羰基-1H-咪唑-1-基；2H-[1，2，4]三唑-3-基；1H-[1，2，3]三唑-1-基；2H-[1，2，3]三唑-2-基；1H-四唑-5-基；2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基；1-甲基-1H-四唑-5-基；1H-咪唑-2-基；1H-咪唑-1-基；4H-[1，2，4]三唑-4-基；1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-2-基；3H-咪唑-4-基；4，5-二氢-1H-咪唑-2-基；1H-[1，2，4]三唑-3-基；1-甲基-1H-四唑-5-基；2-甲基-2H-四唑-5-基；2H-[1，2，4]三唑-3-基；1-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-1H-咪唑-2-基；1H-吡唑-1-基；[1，3，4]-噁二唑-2-基；1H-[1，2，4]三唑-1-基；1H-四唑-1-基；2，5-二氧代吡咯烷-1-基；1H-四唑-5-基；4，5-二氢噁唑-2-基；2H-四唑-2-基；3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基；噁唑-5-基；5-氨甲酰基甲基-1H-四唑-1-基；3-氨甲酰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；3-羟基甲基-2H-[1，2，4]三唑-2-基；3-乙氧基羰基甲基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；3-乙氧基羰基甲基-2H-[1，2，4]三唑-2-基；或5-(2-羟基乙基)-1H-四唑-1-基。
在式III的其他实施方案中，Y是(CH2)n。在这些实施方案中，优选n是0、1或2。
在式III的某些实施方案中，Y是C＝O。
在式III的其他实施方案中，Y是CH(OR3)。在这些实施方案中，R3优选H、甲基或乙基。
在式III的某些实施方案中，Y是亚链烯基。在这些实施方案中，Y优选亚乙烯基。
表1显示了本发明的代表性化合物，其中Ar是2，4-二氯苯基。











合成 本发明的化合物可以用下面所示和所描述的说明性合成反应流程图中所述的各种方法来进行制备。除非另有具体说明或者本文另有要求，在下面所举例的合成流程中所示变量与本文所定义的相同。
在制备这些化合物时所用的起始材料和试剂可得自商品供应商，如Aldrich Chemical公司，或者通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons纽约，1991，第1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，ElsevierScience Publishers，1989，第1-5卷和增刊；以及Organic Reactions，Wiley&Sons纽约，1991，第1-40卷中所述的操作来进行制备。下面的合成反应流程图仅仅是为了对可以合成本发明化合物的一些方法进行说明，可以对这些合成反应流程图进行许多改变，并且本领域技术人员在参考本申请所包含的公开内容时，这些改变对于本领域技术人员而言是显而易见的。
如果需要的话，可以用常规技术对这些合成反应流程图的起始材料和中间体进行分离和纯化，所述的技术非限制性地包括过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以用常规方法对这些材料进行定性，所述的常规方法包括物理常数和波谱数据。
除非有相反说明，否则这里所述的反应优选地在惰性气氛下于大气压下在约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，并且最优选和方便地在约室温(或环境温度)，例如约20℃的温度下进行。
下面的流程A说明了一种可用于制备本发明化合物的起始材料的合成流程。
流程A
如流程A中所示，醛类化合物A-1被还原为醇类化合物A-2。将醛还原为醇对于本领域技术人员而言是众所周知的。该还原反应可以使用基于硼氢化物的还原剂如硼氢化钠来进行。通常在基于硼氢化物的还原反应中使用醇溶剂，例如甲醇。然后，例如通过用亚硫酰氯来处理该醇，将醇类化合物A-2转化为氯化物即化合物A-3。应该理解，通过用其它芳基或杂芳基基团代替7位的2，4-二氯苯基基团，可以使用流程A的方法来制备多种不同的起始化合物。
如下文流程B所示，所述氯化物A-3可以接着用来制备式I、II和III化合物的多种不同的R1基团。
流程B
用碱例如NaH、三乙胺、DBU等将R1-H化合物(即B-1)去质子化。用氯化物A-3(见流程A)处理去质子化的R1-H，得到多种式I、II和III的化合物。该方法特别适用于这类式I、II和III的化合物，即其中R1是三唑基、咪唑基、吡咯烷基、噁唑烷基、二氢咪唑基、吡唑基、噁二唑基、二氢噁唑基或噁二唑基并且R1的氮原子与流程B所示的质子相连的化合物。任选地，如果需要制备其他的式I、II或III的化合物，任何存在于R1中的官能团都可以进一步转化。
下文的流程C阐述了一种制备式I、II和III化合物的方法，其中R1是四唑基团。
流程C
例如，通过在氧化锰和硫酸镁的存在下用氨处理化合物C-1，将化合物C-1(与上文流程A中的A-1相同)的醛基团(即C＝O基团)转化为氰基基团。通常该反应是在室温下、在异丙醇-四氢呋喃溶剂混合物中进行。然后通过用三烷基锡叠氮化物(例如Bu3SnN3)在甲苯溶剂中在升高温度下、例如100℃下处理化合物C-2，将化合物C-2的氰基基团转化为四唑基团。如果需要，可以将化合物C-3的四唑基团烷基化，以提供不同烷基取代的四唑基团。
流程D阐述了另一种制备式I、II和III的化合物的方法。
流程D
在流程D中，例如用氰化钠在二甲基亚砜中处理化合物D-1(与流程A中的化合物A-3相同)来制备氰基化合物D-2。然后如上文流程C所述将化合物D-2转化为四唑化合物D-3。
下文中流程E阐述了另一种制备本发明化合物的方法。
流程E
用碱(例如丁基锂)处理氮被保护的化合物E-1，然后用化合物A-1(见流程A)处理，得到醇E-2。例如，通过用硫酸处理来去除氮的保护基团，然后获得去保护的化合物E-3。通过用三烷基硅烷(例如三乙基硅烷)在三氟乙酸的存在下处理E-3，可以去除(即还原)化合物E-3的醇基团。将醇基团还原为饱和烷基基团是本领域技术人员众所周知的。可以用任何合适的醇还原反应将化合物E-3转化为E-4。或者，例如用氧化锰将化合物E-2的醇基团氧化，并除去氮的保护基团，得到酮化合物E-5。可以使用本领域技术人员已知的多种反应中的任何一种反应将化合物E-5的氮原子进一步衍生化来制备化合物E-6。
如上文中流程E所示，用化合物E-1来提供咪唑-2-基基团。应该理解，通过使用1，2-二保护的咪唑化合物，可以制备如下文流程F所示的咪唑-4-基基团。
流程F
类似地，可以通过保护R1基团的适宜位置来引入多种R1基团。
下文流程G阐述了一种引入4，5-二氢-2H-咪唑-2-基基团的方法。
流程G
在P2S5的存在下用1，2-二氨基乙烷处理化合物G-1(与流程D的D-2相同)，得到化合物G-2，其可以进一步被修饰，例如二氢咪唑基的氮原子可以用任何本领域技术人员已知的标准烷基化或酰化条件将其烷基化或酰化。
制备本发明的某些化合物的另一种方法如下文中流程H所示。
流程H
化合物H-1(与流程A的A-1相同)用甲苯磺酰基甲基异氰化物在碳酸钾的存在下处理，从醛官能团制备噁唑烷基基团。用甲酰胺处理化合物H-2来制备咪唑基取代的化合物H-3。
制备本发明的某些化合物的另一种方法在下文流程I中阐述。
流程I
用原甲酸三甲酯处理化合物I-1，得到亚胺化合物I-2。将亚胺化合物I-2与2-氨基乙醛缩二甲醇反应，得到化合物I-3，然后用四氯化钛将其环化以提供化合物I-4。
或者，用1，2-二甲酰基肼在三甲基硅基氯化物和碱的存在下处理化合物I-1以提供三唑取代的化合物I-5，如下所述。

制备本发明的某些化合物的另一种方法在下文流程J中阐述。
流程J
在流程J中，首先用丁基锂处理化合物Ph3PCH2OCH3。然后，所得的阴离子用醛化合物J-1处理来制备同系的醛化合物J-2。然后将醛J-2与甲苯磺酰基甲基异氰化物反应，得到二氢噁唑烷基取代的化合物J-3。化合物J-3可以通过用氨在异丙醇溶剂中处理来将其转化为咪唑基取代的化合物J-4。
制备本发明的某些化合物的另一种方法在下文流程K中阐述。
流程K
用碱(例如氢化钠)将(EtO)2POCH2CN去质子化，并将所得阴离子与醛化合物K-1(与流程A中的A-1相同)反应来制备氰基丙烯酸酯化合物K-2。然后例如用硼氢化钠还原双键，得到氰基化合物K-3。无论氰基化合物是通过亚甲基还是亚乙基与吲唑核部分相连，其都可以按照流程K的后半部分所阐述的方法转化为三唑基团。因此，用盐酸处理氰基化合物K-4来制备亚胺化合物K-5。然后通过用甲酰肼处理化合物K-5来将所述亚胺基转化为三唑基基团。
本发明的某些二氢噁唑基或噁二唑基取代的化合物可以按照下文流程L中所阐述的方法来制备。
流程L
酯化合物L-1可以通过将其转化为酰卤并将该活化的酰基化合物与肼反应从而转化为酰肼化合物L-2。然后将酰肼化合物L-2与原甲酸三甲酯反应以提供[1，3，4]-噁二唑基化合物L-3。或者，化合物L-1与乙醇胺的酰基转移反应提供了酰胺化合物L-4。然后酰胺L-4的分子内环化反应提供了4，5-二氢噁唑化合物L-5。所述的分子内环化反应通常是通过用甲磺酰氯在碱例如三乙胺的存在下处理酰胺L-4来进行。
下文的流程M阐述了一种制备本发明的[1，3，4]-噁二唑基取代的吲唑化合物的方法。
流程M
用碱如氢化钠处理乙酰胺肟，然后加入酯化合物M-1制备[1，3，4]-噁二唑基基团。
下文的流程N显示了一种合成2，5-二氧代吡咯烷基(即吡咯烷-2，5-二酮)取代的式I、II和III化合物的方法。
流程N
将氨基基团与琥珀酸酐反应，然后用醋酸酐进行分子内环化来制备2，5-二氧代吡咯烷基取代的吲唑N-2。
流程A至N的方法可能有许多变通方法，其对于本领域技术人员而言是显而易见的。例如，吲唑环系统上的2，4-二氯苯基基团可以被其它芳基或杂芳基基团所代替。尽管在上述流程中通常表示为甲酯或乙酯，但是显而易见也可以用其它酯，例如丙酯、异丙酯、丁酯或其它烷基酯代替。
制备本发明化合物的具体细节在下文的实施例部分描述。
用途 本发明的化合物是GABAA受体的正向别构调节剂，其在α1亚型存在下能选择性地调节α2亚型，因此预期在治疗多种应激相关的疾病、情绪障碍中有效，例如治疗和/或预防焦虑症，例如有或无广场恐怖症的惊恐性障碍、无惊恐发作史的广场恐怖症、包括社交恐怖在内的恐怖症、强迫症、包括创伤后和急性应激紊乱在内的应激紊乱，以及泛化性焦虑症或物质诱导的焦虑症；抑郁或双相情感障碍，例如单次发作或复发性严重抑郁障碍、情绪恶劣、双相I型和双相II型躁狂症；精神分裂症；学习和认知紊乱，如阿尔茨海默病和注意力缺陷多动症；睡眠紊乱和生理节律紊乱，例如在受累于时差或倒班工作的个体中；惊厥或癫痫发作如癫痫症，以及疼痛。
例如，在Goodman & Gilman’s，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第10版，McGraw-Hill，纽约，2001，19章447-483中描述了这类以及其它治疗用途。
给药与药物组合物 本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明化合物或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物以及至少一种可药用的载体，并且该药物组合物还任选地包含其它治疗和/或预防性的成分。
一般而言，本发明的化合物是通过具有相似用途的物质的任何可接受的给药方式以治疗有效量进行给药。适宜的剂量范围通常为每天1-500mg，优选地为每天1-100mg，并且最优选地为每天1-30mg，其取决于许多因素，例如被治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式、给药所针对的适应症、以及主治医生的偏好和经验。治疗该类疾病的本领域普通技术人员在不必进行过度实验的情况下根据其自身的常识和本申请所公开的内容就可确定对于给定疾病而言本发明化合物的治疗有效量。
本发明的化合物可以以药物制剂的形式给药，所述的药物制剂包括适合于口服(包括含服和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂或者是适合于通过吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式通常为使用常规日剂量方案的口服给药，所述方案可以根据疾病的程度对其进行调整。
可以将本发明的化合物与一种或多种常规助剂、载体或稀释剂制备成药物组合物和单位剂量的形式。所述的药物组合物和单位剂量形式可以含有或不含有其它活性化合物或成分并且由常规比例的常规成分所组成，所述的单位剂量形式可包含与所用的所需日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。所述的药物组合物可以以固体如片剂或填充胶囊、半固体、粉末、缓释制剂，或液体如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充的口服用胶囊的形式使用；或者是用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是用于胃肠外应用的无菌注射液的形式。因此，每片包含约一(1)毫克活性成分，或者更广泛地说，包含约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是适宜的代表性的单位剂量形式。
本发明的化合物可以被制备成各种口服给药的剂型。所述的药物组合物和剂型可以包含本发明的化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。就粉剂而言，所述的载体通常为精细粉碎的固体，其是与精细粉碎的活性成分的混合物。就片剂而言，通常将活性成分与具有必要结合力的载体以适宜比例进行混合并将其压制成所需的形状和大小。所述的粉剂和片剂优选地包含约百分之一(1)至约百分之七十(70)的活性化合物。适宜的载体非限制性地包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括用包封材料作为载体配制的活性化合物的制剂，其提供了一种其中含或不含载体的活性成分被与之相关的载体所包围的胶囊。同样，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适合于口服给药的固体形式。
适合于口服给药的其它形式包括液体形式的制剂(包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、水性混悬液)、或在临用前被转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中进行制备或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性成分溶解于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来进行制备。水性混悬液可以通过将精细粉碎的活性成分用粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂分散于水中来进行制备。固体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂，并且除活性成分外还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可以被制备为用于胃肠外给药(例如，通过注射，例如推注或连续输注)的形式并且可以被制备为在安瓿、预装注射器、小容量输液中的单位剂型或制备为在含有添加的防腐剂的多剂量容器中的剂型。所述的组合物可以采取诸如在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或水性的载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯类(例如油酸乙酯)，并且其可以包含制剂成分如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末形式，其是通过对无菌固体进行无菌分离获得的或者通过对溶液进行冷冻干燥获得的，用于在使用前以适宜的溶媒例如无菌无热原的水进行构建。
本发明的化合物可以被配制为以软膏剂、乳膏剂或洗剂或经皮贴剂用于对表皮局部给药的形式。例如，软膏剂和乳膏剂可以用添加有适宜增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质来进行配制。洗剂可以用水性或油性基质来进行配制并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于在口腔中局部给药的制剂包括包含在进行了矫味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄耆胶)中的活性剂的锭剂；包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；和包含在适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明的化合物还可制备成以栓剂给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，使之冷却并固化。
本发明的化合物也可以制备成用于阴道给药的形式。除活性成分以外还含有本领域内已知载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可制备成经鼻给药的形式。通过常规方法如采用滴管、吸管或喷雾器将溶液或悬浮液直接应用于鼻腔。制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或吸管的多剂量形式时，可以对患者施用预定体积的溶液或悬浮液。当采用喷雾器时，可以例如通过计量的雾化喷雾泵来施用。
本发明的化合物可制备成气雾剂给药，特别是对呼吸道和包括鼻内给药的时候。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米级或更小。该粒径可以通过本领域已知的方法例如微粉化来获得。活性成分以含有适宜抛射剂的加压包装形式提供，所述的抛射剂例如为氯氟化碳类(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)的粉末混合物。粉末载体会在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在于例如明胶或凸泡包装的胶囊或药筒中，粉末可借助吸入器从其中给药。
如果需要，制剂可以用适合于将活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣制备。例如，本发明的化合物可以制备成经皮或皮下药物传递装置。当有必要使化合物缓释和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传递系统是有利的。透皮传递系统中的化合物通常附着在皮肤粘着性的固态支撑物上。所感兴趣的化合物也可与渗透促进剂如氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)结合。缓释传递系统可通过手术或注射经皮下植入皮下层中。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或生物可降解聚合物如聚乳酸中。
所述的药物制剂优选地为单位剂量形式。在该类形式中，制剂被细分为包含适宜数量活性组分的单位剂量。所述的单位剂量形式可以是进行了包装的制剂，所述的包装包含离散数量的制剂，例如进行了包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。所述的单位剂量形式还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适宜数量的任何一种所述制剂的包装形式。
在RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，宾西法尼亚中对其它适宜的药用载体及其制剂进行了描述。在下面对包含本发明化合物的代表性药物制剂进行了描述。
通过浏览下述的实施例，本发明的其它目的、优点和新特点对本领域技术人员来说是显而易见的，这些实施例并不意味着对本发明范围有任何限制。
实施例 实施例1(方法A) 合成7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛
将搅拌下的7-溴-2-甲基-2H-吲唑(8.1g，38mmol)在无水THF(75mL)中的溶液冷却到-78℃，加入2M二异丙基酰胺锂(即，LDA)(34.5mL，1.8当量)。反应在-78℃搅拌90分钟，在0℃搅拌25分钟，再冷却到-78℃，滴加二甲基甲酰胺(即，DMF)(9mL)，并将反应加温到室温过夜。反应用NH4Cl(水溶液)猝灭，有机物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，除去溶剂。产物从乙酸乙酯析出，残余部分在硅胶柱上使用己烷/乙酸乙酯纯化，得到合并的总产物量为6.52g(71％产率)。
合成7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛
将乙二醇二甲醚(180mL)、0.5M Na2CO3(165mL)、7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛(6.52g，27mmol)、2，4-二氯苯硼酸(6.77g，1.3当量)和四(三苯基膦)钯(947mg，3mol％)合并，在85℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却，并分配在乙酸乙酯和水/盐水中，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，除去溶剂。产物从乙酸乙酯中析出，残余部分在硅胶柱上使用己烷/乙酸乙酯纯化，得到合并的总产物量为7.87g(95％产率)。
合成3-氯甲基-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑
向7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛(1g，3.3mmol)的浆体中历经3分钟分批加入NaBH4(151mg，1.2当量)。将溶液搅拌1小时，分配在1M HCl和乙酸乙酯中，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，除去溶剂。将粗的物质悬浮于CHCl3(40mL)中，加入SOCl2(1.2g)，反应在60℃下搅拌2小时。将反应物冷却，除去溶剂，产物在硅胶柱上使用己烷/乙酸乙酯纯化，得到701mg(66％产率)。
合成7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-2H-吲唑
向1，2，4-三唑(92mg，1.1当量)在无水DMF(5mL)的溶液中加入NaH(60mg，60％在矿物油中的分散液)，搅拌10分钟，加入3-氯甲基-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑(392mg，1.2mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液，并将该反应在80℃下搅拌1小时。将该反应物倒入3M的NH4Cl水溶液中并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，除去溶剂。产物在硅胶柱上使用乙酸乙酯纯化，得到361mg(84％产率)。
实施例2(方法B) 2-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-2H-[1，2，4]三唑-3-甲酸甲酯(I-4)和1-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸甲酯(I-3)的合成
向1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯(54mg，1.15当量)在无水DMF(3mL)的溶液中加入NaH(19mg，60％在矿物油中的分散液)并搅拌该混合物10分钟。将3-氯甲基-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑(120mg，0.4mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液加入该混合物并在80℃下搅拌反应45分钟。将该反应混合物倒入3M的NH4Cl中并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，除去溶剂。产物在硅胶柱上使用己烷/乙酸乙酯纯化，得到各59mg的标题异构体(79％产率)。
2-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-2H-[1，2，4]三唑-3-甲酰胺(I-1)的合成
将2-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-2H-[1，2，4]三唑-3-甲酸甲酯(87mg，0.2mmol)、NaCN(10mg)和7M NH3的甲醇(30mL)溶液的混合物在封口的烧瓶中合并，在50℃下搅拌过夜。除去溶剂并将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷纯化，得到71mg产物(85％产率)。
2-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-2H-[1，2，4]三唑-3-基-甲醇(I-57)的合成
将2-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-2H-[1，2，4]三唑-3-甲酸甲酯(87mg，0.2mmol)和LiBH4(10mg)的混合物在甲醇(20mL)中搅拌过夜。将该反应物倒入水中并用10％的丁醇在二氯甲烷中的溶液萃取。除去溶剂并将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇纯化，得到41mg产物(51％产率)。
实施例3(方法C) 7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲腈的合成
向醛化合物(548mg，1.79mmol)的THF(7mL)溶液中加入NH3/IPA(2M，3.6mL，7.2mmol)。然后加入MnO2(1.56g，17.94mmol)和MgSO4(3.22g，26.7mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜并用CH2Cl2稀释。反应混合物经硅藻土过滤，固体用CH2Cl2洗涤两次。浓缩滤液并将残余物在SiO2上纯化，用10-18％ EtOAc的己烷溶液洗脱25分钟，得到白色固体产物(403mg，74％)。
7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(2H-四唑-5-基)-2H-吲唑(I-54)的合成
向腈化合物(403mg，1.33mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入Bu3SnN3(0.55mL，2mmol)。将该混合物在100℃下搅拌过夜并冷却至室温。将混合物在水和CHCl3之间分配。用CHCl3萃取水层。合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在SiO2上纯化，用含有0.5％ HOAc的4％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到产物(250mg，54％)。
7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2H-吲唑(I-52)的合成
向上述四唑(250mg，0.726mmol)的DMF(2mL)溶液中加入MeI(0.23mL，3.69mmol)和K2CO3(1.13g，8.18mmol)。将该混合物在室温下搅拌2天，分配在EtOAc和水之间。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在SiO2上纯化，用10-18％EtOAc的己烷溶液洗脱25分钟，得到产物(116mg，44％)。
实施例4(方法D) [7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-乙腈的合成
向氯化物(2.27g，7.0mmol)的DMSO(50mL)溶液中加入NaCN(1.2g，24.5mmol)。在65℃下搅拌该混合物1小时并将其在EtOAc和水之间分配。干燥(MgSO4)并浓缩有机层。将残余物在SiO2上纯化，用35-50％EtOAc的己烷溶液洗脱30分钟，得到产物(1.22g，55％)。
7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(2H-四唑-5-基甲基)-2H-吲唑(I-53)的合成
向腈(1.22g，3.86mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入Bu3SnN3(1.80mL，6.57mmol)。将该混合物在110℃下搅拌过夜并冷却至室温。将该混合物在水和CHCl3之间分配。用CHCl3萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在SiO2上纯化，用含有0.5％HOAc的10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到产物(1.25g，90％)。
7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)-2H-吲唑(A，I-33)和[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-甲醇(B，I-32)的合成
向四唑(154mg，0.430mmol)的DMF(3mL)溶液中加入MeI(0.20mL，3.20mmol)和K2CO3(0.66g，4.77mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜并将其在EtOAc和水之间分配。有机层干燥(MgSO4)并浓缩。残余物固化。用10％EtOAc的己烷溶液研磨并过滤，得到产物A(47mg，29％)。滤液经制备型TLC(厚度0.5mm，20×20cm2，50％EtOAc/己烷)纯化，得到产物B(42mg，25％)。
7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(2-甲硫基甲基-2H-四唑-5-基甲基)-2H-吲唑(A)和7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(1-甲硫基甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-吲唑(B)的合成
在100℃下将四唑(349mg，0.97mmol)在氯甲基甲基硫醚(3mL)中搅拌2.5小时并冷却至室温。将该混合物在EtOAc和水之间分配。有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物在SiO2上纯化，用35-60％的EtOAc/己烷洗脱，得到产物A(243mg，58％)。产物B在其他流份中，将其保留并浓缩。然后将残余物经制备型TLC(厚度0.5mm，20 x 20cm2，60％EtOAc/己烷)纯化，得到产物B(46mg，11％)。
7-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-甲磺酰基甲基-2H-四唑-5-基甲基)-2-甲基-2H-吲唑(I-12)的合成
向所述硫醚(243mg，0.579mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入mCPBA(<77％，365mg，<2.1mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时并将其在EtOAc和NaHCO3溶液之间分配。用盐水洗涤有机层并干燥(MgSO4)。除去溶剂并将残余物在SiO2上纯化，用50-60％ EtOAc/己烷洗脱30分钟，得到砜(160mg，61％)。
实施例5(方法E) 2-{[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-羟基甲基}-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(I-35)的合成
向1-(二甲基氨磺酰基)咪唑在无水THF(20mL)的冷却(-78℃)溶液中加入2M的BuLi(0.6mL，1.2当量)并搅拌45分钟。将该溶液加温至0℃持续10分钟，冷却至-78℃，并将7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛在无水THF(10mL)中的溶液加入该反应混合物，将其加温至室温过夜。将该反应混合物分配在水/盐水和乙酸乙酯之间，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并除去溶剂。将残余物在硅胶柱上纯化，得到400mg产物(82％产率)。
[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(1H-咪唑-2-基)-甲醇(I-28)的合成
将2-{[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-羟基甲基}-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(191mg，0.4mmol)溶于乙醇(14mL)、H2O(12mL)和H2SO4(3mL)中。将该溶液在80℃下搅拌2.5小时后，将其倒入水中，用NaHCO3部分地中和，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，除去溶剂，并将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇纯化，得到88mg产物(60％产率)。
7-(2，4-二氯苯基)-3-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-2H-吲唑(I-21)的合成
将2-{[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-羟基甲基}-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(80mg，0.2mmol)溶于最少量的TFA中，并加入几滴三乙基硅烷。将该混合物加热至70℃并搅拌过夜。用NaOH碱化该反应物，用乙酸乙酯萃取，并通过HPLC纯化。
[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(1H-咪唑-2-基)-甲酮(I-30)的合成
将2-{[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-羟基甲基}-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(100mg，0.2mmol)加入乙醇(30mL)和10％的NaOH(20mL)的溶液中，回流3小时。冷却该反应混合物，将其倒入水中并用二氯甲烷萃取。将该萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，除去溶剂，并将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷纯化，得到57mg产物(74％产率)。
[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-[1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-2-基]-甲酮(I-24)的合成
将碳酸乙烯酯(800mg，9mmol)搅拌并加热至100℃，加入[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(1H-咪唑-2-基)-甲酮(80mg，0.2mmol)并搅拌该反应物4小时。将该反应混合物冷却，吸附在硅胶上，洗脱得到59mg的产物(66％产率)。
实施例6(方法F) [7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(3H-咪唑-4-基)-甲醇(I-27)和7-(2，4-二氯苯基)-3-[乙氧基-(3H-咪唑-4-基)-甲基]-2-甲基-2H-吲唑(I-26)的合成
将2-(叔丁基二甲基硅基)-5-{[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-羟基甲基}-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(287mg，0.5mmol)溶于乙醇(10mL)和3M HCl(12mL)的溶液中并回流1小时。冷却该反应物，用NH4OH中和，倒入水中，并用二氯甲烷萃取有机物。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，除去溶剂。残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇纯化，得到35mg的醇(19％产率)和60mg的乙基醚(31％产率)。
实施例7(方法G) [7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇的合成
在氮气氛下将1-甲氧基甲基-1，2，4-三唑(82mg，0.72mmol)(按照E.Regel，Liebigs Ann.Chem.，1977，159制备)在17mL无水THF中的溶液在干冰-丙酮浴中冷却至-78℃，并加入0.46mL的1.6M正丁基锂的己烷溶液。搅拌该溶液1.5小时后加入0.34mL的HMPA，然后加入7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛(150mg，0.49mmol)在2mL无水THF中的溶液。将该溶液在-78℃下搅拌1小时，然后加温至室温过夜。将该反应混合物倒入50mL饱和氯化铵溶液中，用3×30mL的乙酸乙酯萃取，合并，用50mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干，得到302mg残余物。经快速色谱法在硅胶上用丙酮/二氯甲烷(1:4)纯化，得到62mg(30％产率)的[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇，为无色油状物，(M+H)+＝418。
[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲酮(I-19)的合成
用二氧化锰(65mg，0.75mmol)处理[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(62mg，0.15mmol)在4mL二氯甲烷中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌14小时。过滤该混合物并蒸发溶剂。残余物经快速色谱法在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(1:4)洗脱纯化，得到49mg(80％产率)的[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲酮，为黄色固体，(M+H)+＝416。
[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲酮(I-15)的合成
将[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲酮(40mg，0.096mmol)、2mL甲醇和2mL的6M盐酸的混合物在氮气下加热至90℃持续1小时。冷却后该混合物用25mL饱和碳酸氢钠溶液稀释，过滤，用水洗涤并干燥。经快速色谱柱在硅胶上用甲醇/二氯甲烷(3:97)纯化，得到22mg的[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲酮，为黄色固体，mp284-285℃。
实施例8(方法H) 7-(2，4-二氯苯基)-3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-2H-吲唑(I-29)的合成
将五硫化磷(16mg，3.5mol％)和[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-乙腈合并在乙二胺(5mL)中，并在95℃下搅拌4小时。冷却该反应物，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，除去溶剂。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇纯化，得到291mg的产物(81％产率)。
实施例9(方法I) 7-(2，4-二氯-苯基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-2H-吲唑(I-36)的合成 将7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛(120mg，0.393mmol)、甲苯磺酰基甲基异氰酸酯(76.77mg，0.393mmol)和碳酸钾(54.35mg，3.393mmol)在1.5mL甲醇中的混合物在N2下加热回流1小时。将该反应混合物冷却至室温，在减压条件下除去溶剂。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(2次)。合并的乙酸乙酯萃取物用MgSO4干燥。蒸干后得到134.0mg(99％)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-噁唑-5-基-2H-吲唑(I-51)，为黄色固体，其不经进一步纯化直接使用。
在N2下将7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-噁唑-5-基-2H-吲唑(134.0mg，0.389mmol)在2.0mL甲酰胺中的溶液在油浴中于160℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温并滤出沉淀。将沉淀溶于乙酸乙酯中，用水洗涤后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。柱色谱(0-80％EtOAc/己烷)纯化，得到不纯的固体。
将该固体溶于温热的THF(1.0mL)中并用1.0M HCl的乙醚溶液处理。滤出所得沉淀，通过并行合成法进一步纯化，得到7.49mg的7-(2，4-二氯-苯基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-2H-吲唑。
实施例10(方法J) 7-(2，4-二氯-苯基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-2H-吲唑(I-45)的合成 向7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛(80.0mg，0.262mmol)在2.0mL的7.0M氨的MeOH溶液中的溶液中逐滴加入乙二醛(40％水溶液，57.0μl，0.393mmol)。将该黄色混悬液在室温下搅拌6天。在减压条件下除去溶剂并将残余物溶于水中，然后用二氯甲烷(3次)萃取。将合并的二氯甲烷萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。柱色谱(0-60％AcOEt/庚烷)纯化，得到8.0mg褐色油，其略有不纯。将该油通过并行合成法进一步纯化，得到4.9mg(5.45％)的7-(2，4-二氯-苯基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-2H-吲唑。
实施例11(方法K) N-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-甲亚氨酸甲酯的合成
将7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基胺(75mg，0.26mmol)、5mL甲苯和90微升原甲酸三甲酯的混合物加热至100℃持续5小时。蒸发溶剂，得到95mg粗的N-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-甲亚氨酸甲酯，(M+H)+＝334。
N-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-N′-(2，2-二甲氧基-乙基)-甲脒的合成
将N-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-甲亚氨酸甲酯(85mg，0.25mmol)溶于8mL甲醇和0.19mL(1.74mmol)的2-氨基乙醛缩二甲醇中，混合物在氮气下在85℃加热3小时。蒸干溶剂，得到125mg粗的N-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-N′-(2，2-二甲氧基-乙基)-甲脒，(M＝H)+＝407。
7-(2，4-二氯-苯基)-3-咪唑-1-基-2-甲基-2H-吲唑(I-22)的合成
向N-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-N′-(2，2-二甲氧基-乙基)-甲脒(100mg，0.25mmol)在2mL二甲氧基乙烷的溶液中加入0.34mL(0.34mmol)的1M四氯化钛的二氯甲烷溶液，并将该褐色混合物在氮气下加热至100℃持续2小时。冷却至室温后，用50mL水稀释，用2.5M氢氧钠碱化，以3×30mL二氯甲烷萃取，合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发至干。残余物经快速柱色谱在硅胶上用甲醇/二氯甲烷(3:97)纯化，得到53mg(57％产率)的7-(2，4-二氯-苯基)-3-咪唑-1-基-2-甲基-2H-吲唑，mp63-89℃。
实施例12(方法L) 7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-[1，2，4]三唑-4-基-2H-吲唑(I-23)的合成
将7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基胺(75mg，0.26mmol)在2mL无水吡啶中的混合物用1，2-二甲酰基肼(68mg，0.77mmol)、0.49mL(3.9mmol)的氯-三甲基硅烷和随后用0.25mL(1.8mmol)三乙胺处理。将该混合物在微波反应器中在150℃下照射30分钟。蒸干溶剂，残余物用30mL水处理，用2×25mL的乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。残余物通过快速色谱纯化，用丙酮/二氯甲烷(1:4)洗脱，得到50mg(56％产率)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-[1，2，4]三唑-4-基-2H-吲唑，mp118-121℃。
实施例13(方法M) [7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-乙醛的合成
将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(494mg，1.44mmol)在10mL无水THF中的混悬液在氮气氛下冷却至-78℃，并用0.98mL(1.57mmol)的1.6M正丁基锂的己烷溶液处理，搅拌该褐色溶液10分钟。将7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛(0.40g，1.31mmol)在4mL无水THF中的溶液加入，并将所得的浅褐色溶液加温至室温过夜。14小时后，将该混合物倒入60mL饱和氯化铵溶液中并用2×50mL的乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/己烷(1:4)洗脱，得到203mg(46％产率)的7-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-甲氧基-乙烯基)-2-甲基-2H-吲唑，为黄色油，(M+H)+＝333。将该中间体(200mg，0.60mmol)溶于4mL THF中的溶液在氮气下用0.5mL(1.0mmol)的2M盐酸处理，在80℃下搅拌14小时。蒸干溶剂，残余物用10g冰、30mL饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用2×25mL的乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得到190mg粗的[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-乙醛，为黄色油，(M+H)+＝319。
7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氢-噁唑-5-基甲基]-2H-吲唑的合成
在氮气下向在冰浴中冷却的[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-乙醛(180mg，0.56mmol)在4mL乙醇的溶液中加入110mg(0.56mmol)甲苯磺酰基甲基异氰化物和3mg氰化钠。搅拌该不均匀的黄色混合物并加温至室温过夜。在减压条件下除去溶剂。残余物用10g冰和40mL饱和碳酸氢钠溶液处理，并用2×25mL的乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。残余物经快速柱色谱在硅胶上用乙酸乙酯/己烷(1:3)纯化，得到87mg(30％产率)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氢-噁唑-5-基甲基]-2H-吲唑，为黄褐色固体，(M+H)+＝514。
7-(2，4-二氯-苯基)-3-(3H-咪唑-4-基甲基)-2-甲基-2H-吲唑(I-25)的合成
在一个15mL厚壁试管中放入溶于5mL 2M氨的异丙醇溶液中的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氢-噁唑-5-基甲基]-2H-吲唑(77mg，0.15mmol)，在冰浴中冷却并通入氨气直至饱和。将该试管封口并加热至100℃持续6小时。蒸干溶剂，并将残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，用甲醇/二氯甲烷(5:95)洗脱，得到6mg(10％产率)的7-(2，4-二氯-苯基)-3-(3H-咪唑-4-基甲基)-2-甲基-2H-吲唑，为深色固体，(M+H)+＝357。
实施例14(方法N) 3-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙烯腈的合成
将氢化钠(126mg，60％，在矿物油中，3.15mmol)用己烷洗涤并悬浮于20mL无水THF中。将该混悬液在氮气下在冰浴中冷却。向该混悬液中逐滴加入0.51mL(0.557g，3.15mmol)的(氰基甲基)膦酸二乙酯。移去冰浴，将所得溶液在室温下搅拌30分钟，随后加入800mg(2.62mmol)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛在20mL无水THF中的溶液，并将所得混合物搅拌14小时。将该反应混合物倒入50mL饱和氯化铵溶液中，用100mL水稀释，并先后用150mL乙酸乙酯和75mL二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得到866mg(90％产率)的3-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙烯腈，为黄色固体，mp258-259℃(乙酸乙酯)。
3-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙腈的合成
将100mg(0.305mmol)的3-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙烯腈在4mL的THF和4mL异丙醇中的混悬液用46mg(1.22mmol)硼氢化钠处理，并将所得混悬液加热至100℃持续4小时。除去溶剂。残余物用50mL水稀释并用1M盐酸将pH调至pH6。将该混合物先后用50mL乙酸乙酯和25mL二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(3:7)洗脱，得到40mg(40％产率)的3-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙腈，为白色固体，mp192-193℃。
实施例15(方法O) 7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-[2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-2H-吲唑(I-34)的合成
将200mg(0.605mmol)的3-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙腈在6mL二氯甲烷和74微升(58mg，1.26mmol)无水乙醇中的溶液在氮气下在冰浴内冷却。通入氯化氢气体约5分钟或直至该溶液饱和。将该烧瓶紧密封口并在5℃下贮存4天。快速过滤晶体并简单干燥，得到240mg的乙基亚氨酸盐。
将36mg(0.6mmol)甲酰肼在4mL无水吡啶中的混合物用0.2g粉末状的分子4A筛处理，并在室温下搅拌30分钟。将该混合物转移至装有240mg(0.6mmol)上述亚氨酸盐的烧瓶中，并将该不均匀的混合物在氮气下于室温搅拌14小时并随后加热至90℃持续16小时。蒸干溶剂并用40mL乙酸乙酯和25mL饱和碳酸氢钠溶液处理残余物，过滤该混合物以除去分子筛。分离滤液并用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(5:95)洗脱，得到69mg(30％产率)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-[2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-2H-吲唑，为白色固体，mp92-116℃。
实施例16(方法P) 7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰肼的合成
将85mg(0.25mmol)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯的3mL甲醇溶液和16mg(0.38mmol)氢氧化锂单水合物的1mL水溶液的混合物在氮气下加热至90℃持续3小时，然后冷却至室温并酸化至产物沉淀。过滤该混合物，用水洗涤，并在减压条件下干燥，得到77mg(90％产率)酸产物，(M+H)+＝321。
将该酸(75mg，0.23mmol)悬浮于3mL氯仿中，加入0.050mL(83mg，0.70mmol)亚硫酰氯、一滴DMF，并置于氮气氛下，加热至70℃持续16小时。蒸发溶剂，残余物进一步与甲苯共沸蒸馏，在真空中干燥，得到79mg酰氯产物。
在0℃下向该酰氯(75mg，0.23mmol)在3mL二氯甲烷的溶液中加入0.098mL(0.7mmol)三乙胺和0.037mL(37mg，1.2mmol)无水肼。移去冰浴并将反应混合物在室温下搅拌20小时，用40mL二氯甲烷稀释。将所得混合物用40mL水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并浓缩。残余物通过快速色谱用甲醇/二氯甲烷(5:95)纯化，得到61mg(78％产率)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰肼，为白色固体，(M+H)+＝335。
7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-[1，3，4]噁二唑-2-基-2H-吲唑(I-39)的合成
将84mg(0.25mmol)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰肼、1mL(0.97g，9.1mmol)原甲酸三甲酯和48mg(0.25mmol)对甲苯磺酸单水合物的混合物置于氮气下并加热至115℃持续10小时。蒸干溶剂，将残余物溶于50mL乙酸乙酯中，用30mL饱和碳酸氢钠溶液和30mL盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，并浓缩。残余物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(5:95)洗脱，得到34mg(39％产率)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-[1，3，4]噁二唑-2-基-2H-吲唑，为白色固体，mp199-201℃。
实施例17(方法Q) 7-(2，4-二氯-苯基)-3-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-2-甲基-2H-吲唑(I-48)的合成
将150mg(0.448mmol)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯在3mL甲苯中的溶液用6mg氰化钾和35微升(36mg，0.58mmol)乙醇胺处理。将该混合物加热至130℃持续90分钟。蒸干溶剂，残余物用40mL水处理，充分混合，过滤，并真空干燥，得到161mg的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，为白色固体，mp188-190℃。将该中间体(140mg，0.38mmol)溶于5mL二氯甲烷和0.54mL(388mg，3.84mmol)三乙胺中，置于氮气氛下，在冰浴内冷却，用37微升(55mg，0.48mmol)甲磺酰氯处理。将该混合物缓慢加温至室温过夜。14小时后，将该混合物加热至60℃持续16小时，然后冷却至室温，并用30mL饱和碳酸氢钠溶液稀释。分离水层并用2×30mL二氯甲烷萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。残余物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1:4)洗脱，得到59mg(39％产率)的7-(2，4-二氯-苯基)-3-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-2-甲基-2H-吲唑，为白色固体，mp162-167℃。
实施例18(方法R) 7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2H-吲唑(I-50)的合成
向14mg(0.36mmol)的60％氢化钠在矿物油中的溶液、27mg(0.36mmol)乙酰胺肟和100mg粉末状4

分子筛的混合物中加入4mL无水THF。将该混合物置于氮气下，加热至60℃持续1小时。然后向所得混合物中加入100mg(0.30mmol)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯在2mL无水THF中的溶液。然后将所得混合物在85℃下加热回流3小时，冷却至室温，过滤，并用30mL乙酸乙酯洗涤该固体。滤液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。残余物通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1:9)洗脱，得到74mg(69％产率)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2H-吲唑，为白色固体，mp178-178.5℃。
实施例19 如下表所示的那样制备用于通过各种途径进行给药的药物组合物。在这些表中所用的“活性成分”或“活性化合物”指的是一种或多种式I化合物。
用于口服给药的组合物 将这些成分混合并分装到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊近似于总日剂量。
用于口服给药的组合物 将上述成分合并，并采用溶剂如甲醇制粒。然后，将颗粒干燥，用适宜的压片机将其制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
用于口服给药的组合物 将这些成分混合，从而形成一种用于口服给药的混悬液。
胃肠外制剂 将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在搅拌下向其中加入足够量的氯化钠以使该溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液加至所需体积，通过0.2微米的膜滤器过滤并在无菌条件下对其进行包装。
栓剂制剂 将这些成分一起在蒸气浴上熔化并进行混合，倒入模具中，每粒总重量2.5g。
局部制剂 将水以外的所有成分合并到一起并在搅拌下将其加热至约60℃。然后，在强烈搅拌下，在约60℃下向其中加入足够量的水以使得这些成分乳化，然后向其中加入适量的水至约100g。
鼻喷雾制剂 制备一些包含约0.025-0.5％的活性化合物的水性混悬液作为鼻喷雾制剂。这些制剂任选地包含无活性的成分如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖等。可以向其中加入盐酸来调节其pH。该鼻喷雾制剂可以通过每次启动通常传递约50-100微升制剂的鼻喷雾计量泵来进行传递。典型的给药方案为每4-12小时喷2-4次。
实施例20 35S-TBPS结合试验 该结合试验是基于K.Gee等人，Eur.J.Pharmacol.1987 136419-423所报道的试验。
匀浆物制备按照Gee等人(出处同上)以前描述的改良方法进行含有GABAA α1β2γ2或GABAA α2β3γ2构建体的HEK293细胞的膜制备。将在D-PBS(无钙/镁)缓冲液(调节至pH7.4)中的全部HEK293细胞于7,280×g离心20分钟。弃去上清液后，将沉淀物重新混悬在缓冲液中并于1,820×g离心10分钟。然后，弃去上清液，沉淀物重新混悬在冰冷的制备缓冲液(50mM Tris HCl，pH7.4，4℃和150mM KCl)，用Brinkmann PolytronPT3000(设置6)匀浆30秒，在4℃于48,000×g离心30分钟。再重复两次离心和匀浆步骤，达到总共3次，然后将膜以0.5mg/mL的蛋白质终浓度重新混悬。将最终的膜制备物等分试样(30mL)，然后于48,000×g离心30分钟，将所得沉淀于-80℃储存备用。
35S-TBPS结合分析将含有GABAA α1β2γ2或GABAA α2β3γ2构建体的膜沉淀在冰上融化，重新混悬在10mL的50mM Tris-HCl、pH7.4、4℃和150mM KCl中，在4℃于48,000×g离心30分钟。弃去上清液后，将沉淀重新混悬在30mL温育缓冲液(50mM Tris-HCl、pH7.4、25℃和150mMKCl)中，蛋白质浓度为约0.5mg/mL。在35S-TBPS竞争性研究中，HEK293膜与35S-TBPS(终浓度5nM)和GABA(1μM)在竞争剂存在或不存在下、在125μL温育缓冲液中浓度范围为0.01nM至10μM、于室温(～22℃)温育2小时。用印防己毒素(100μM终浓度)分析非特异性结合。结合反应通过经GF/B滤器的真空抽滤来终止，所述滤器预先用0.1％聚乙烯亚胺浸泡、然后用3×1mL冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris HCl、pH7.4、4℃和150mM KCl)洗涤。所结合的放射活性采用Packard Microplate 96 well topcount闪烁计数器进行测定。采用软件程序ActivityBase和/或Prism(3.0版)来分析竞争曲线和估计测试化合物的pIC50值。一些代表性的35S-TBPS结合试验的结果显示在下表2中。

对本发明的上述讨论用于举例和说明的目的。上述讨论不意味着将本发明限制为本文所公开的某种形式或某些形式。尽管本发明的描述包括对一项或多项实施方案以及某些变通方案和修改的描述，但是其它变通和修改也涵盖于本发明的范围之内，例如，在理解本发明的内容后，可以在本领域技术和知识的范围内进行的变通和修改。这意味着获得以下权利，即，包括在允许的限度内的备选实施方案，包括权利要求书中所要求的内容的备选的、可互换的和/或等价的结构、功能、范围或步骤，无论这些备选的、可互换的和/或等价的结构、功能、范围或步骤在本文中是否公开，并且不意味着公开地献出任何专利性的主题。
权利要求
1.式I的化合物或其可药用盐
其中
Y是(CH2)n、亚链烯基、CH(OR3)或C＝O；
R1是包含至少一个环氮原子的五元杂环或五元杂芳基，其中所述五元杂芳基环或所述五元杂环任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、-(CH2)mCOX1、-(CH2)mSO2X2和氧代；
X1是-OR3或-NR4R5；
X2是C1-6烷基或-NR4R5；
R2是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
Ar是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自下述的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、-SO2NR4R5、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基和-NR6R7；
R6和R7各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；
R3、R4和R5各自独立地是氢或C1-6烷基；
m是0-4的整数；且
n是0-3的整数。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是三唑基、咪唑基、吡咯烷基、四唑基、噁唑烷基、二氢咪唑基、吡唑基、噁二唑基、二氢噁唑基或噁二唑基，其各自任选地被取代。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1是[1，2，4]三唑-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、四唑-2-基、四唑-1-基、噁唑烷-1-基、四唑-5-基、[1，2，4]三唑-3-基、[1，2，3，]三唑-1-基、[1，2，3，]三唑-2-基、咪唑-2-基、[1，2，4]三唑-4-基、咪唑-4-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、吡唑-1-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、4，5-二氢噁唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、噁唑-5-基或[1，2，4]三唑-2-基，其各自任选地被取代。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1是5-氨甲酰基-2H-[1，2，4]三唑-1-基；5-氨甲酰基-1H-咪唑-1-基；3-甲氧基羰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；5-甲氧基羰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；2-氧代吡咯烷-1-基；5-乙氧基羰基甲基-2H-四唑-2-基；5-乙氧基羰基甲基-1H-四唑-1-基；2-氧代噁唑烷-1-基；1-甲磺酰基甲基-1H-四唑-5-基；1-(2-羟基乙基)-1H-四唑-5-基；2-(2-羟基乙基)-2H-四唑-5-基；2-甲磺酰基甲基-2H-四唑-5-基；5-甲氧基羰基-1H-咪唑-1-基；5-乙氧基羰基-1H-咪唑-1-基；2H-[1，2，4]三唑-3-基；1H-[1，2，3]三唑-1-基；2H-[1，2，3]三唑-2-基；1H-四唑-5-基；2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基；1-甲基-1H-四唑-5-基；1H-咪唑-2-基；1H-咪唑-1-基；4H-[1，2，4]三唑-4-基；1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-2-基；3H-咪唑-4-基；4，5-二氢-1H-咪唑-2-基；1H-[1，2，4]三唑-3-基；1-甲基-1H-四唑-5-基；2-甲基-2H-四唑-5-基；2H-[1，2，4]三唑-3-基；1-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-1H-咪唑-2-基；1H-吡唑-1-基；[1，3，4]-噁二唑-2-基；1H-[1，2，4]三唑-1-基；1H-四唑-1-基；2，5-二氧代吡咯烷-1-基；1H-四唑-5-基；4，5-二氢噁唑-2-基；2H-四唑-2-基；3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基；噁唑-5-基；5-氨甲酰基甲基-1H-四唑-1-基；3-氨甲酰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；3-羟基甲基-2H-[1，2，4]三唑-2-基；3-乙氧基羰基甲基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；3-乙氧基羰基甲基-2H-[1，2，4]三唑-2-基；或5-(2-羟基乙基)-1H-四唑-1-基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中Y是(CH2)n。
6.如权利要求5所述的化合物，其中n是0。
7.如权利要求5所述的化合物，其中n是1。
8.如权利要求5所述的化合物，其中n是2。
9.如权利要求1所述的化合物，其中Y是C＝O。
10.如权利要求1所述的化合物，其中Y是CH(OR3)。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R3是氢、甲基或乙基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中Y是亚链烯基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中Y是亚乙烯基。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R2是C1-6烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R2是甲基。
16.如权利要求1所述的化合物，其中Ar是二取代的芳基或二取代的杂芳基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中Ar是二取代的芳基。
18.如权利要求17所述的化合物，其中Ar是二取代的苯基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中Ar是二卤代的苯基并且其中各卤素是独立选择的。
20.如权利要求19所述的化合物，其中Ar是2，4-二氯苯基。
21.式I的化合物或其可药用盐在制备预防或治疗由GABAA受体正向别构调节剂所缓解的病症的药物中的用途，
其中
Y是(CH2)n、亚链烯基、CH(OR3)或C＝O；
R1是包含至少一个环氮原子的五元杂环或五元杂芳基，其中所述五元杂芳基环或所述五元杂环任选地被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、-(CH2)mCOX1、-(CH2)mSO2X2和氧代；
X1是-OR3或-NR4R5；
X2是C1-6烷基或-NR4R5；
R2是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-6环烷基；
Ar是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个独立地选自下述的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、-SO2NR4R5、卤素、C1-6卤代烷基、氰基、硝基和-NR6R7；
R6和R7各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；
R3、R4和R5各自独立地是氢或C1-6烷基；
m是0-4的整数；且
n是0-3的整数。
22.如权利要求21所述的用途，其中所述病症为抑郁、焦虑症、精神异常、学习或认知障碍、睡眠障碍、惊厥或癫痫发作或疼痛。
23.如权利要求22所述的用途，其中所述化合物与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、促皮质素释放因子拮抗剂或磷酸二酯酶IV抑制剂联合给药。
24.如权利要求21所述的用途，其中所述GABAA受体正向别构调节剂是相对于α1亚型的α2亚型选择性调节剂。
25.一种用于预防或治疗由GABAA受体正向别构调节剂所缓解的病症的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物以及至少一种稀释剂、赋形剂或载体。
全文摘要
本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前体药物，其中Y、Ar、R1和R2如本文所定义。还提供了药物组合物、其用途以及制备所述化合物的方法。
文档编号C07D403/06GK101466703SQ200780021593
公开日2009年6月24日 申请日期2007年4月2日 优先权日2006年4月11日
发明者X-F·林, D·G·拉菲德, J·曼卡, C·奥扬, M·索思, D·M·亚苏达 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司