一种替格瑞洛的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于药物合成技术领域，具体设及一种替格瑞洛的合成方法。
【背景技术】
[0002] 替格瑞洛，英文名：Ticagrelor,属于环戊基S挫并喀晚类化合物，化学名为：（IS， 25,33,55)-3-[7-{[(11?，25)-2-(3,4-二氣苯基)环丙基]氨基}-5-(丙基硫氧喀晚)-3护[1， 2，3 ]-立挫[4，5-d ]喀晚-3-基]-5-( 2-径乙基)环戊烧-1，2-二醇，化学式如下：
[0003]
[0004] 替格瑞洛是一种选择性的小分子抗凝血药，该药能可逆性地作用于血管平滑肌细 胞(VSMC)上的嚷岭2受体亚型P2Y12,对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使 用后起效迅速，因此能有效改善急性冠屯、病患者的症状。而因替格瑞洛的抗血小板作用是 可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再进行手术的病人尤为适用，是一种具有开 发前景的抗凝血药物。
[0005] 但现有的合成工艺中，使用的溶剂有乙二醇、甲苯、二甲基亚讽等有机溶剂，会出 现如下缺陷：1)乙二醇为溶剂会与原料发生反应产生特定的工艺杂质，影响后续反应且不 易除去，甚至影响最终产品的质量;2)在后面的环合反应和对接反应中，使用甲苯为溶剂， 对人身会产生危害，且对环保不友好;3) W上各种溶剂的存在使得反应后处理上较为困难， 其中甲苯的沸点较高，除去时对设备的要求相对较高;4)反应及精制过程中设及到溶剂种 类较多，且有高沸点溶剂，可能导致终产品的溶剂残留存在隐患。
【发明内容】
[0006] 针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种替格瑞洛的合成方法，解决除 杂难、对人体有害、后处理困难、成本高等问题。
[0007] 为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
[000引一种替格瑞洛的合成方法，其化学反应式为：
[0009]
[0010] 具体步骤如下：
[0011] (1)化合物I与化合物n在碱存在下发生偶联反应，然后经萃取、重结晶得化合物 m;其中反应溶剂为水，化合物n与水的重量比为1:3~7;所述碱为无机碱中的一种;化合 物n与化合物I的重量比为1~3:1;化合物n与碱的重量比为1:1~5;无机碱W水溶液的方 式加入反应体系，无机碱水溶液的浓度为1~3mo 1/1;反应溫度为95~105°C，反应时间为20 ~2地;萃取试剂为乙酸乙醋;重结晶试剂为正庚烧；
[0012] (2)化合物虹经重氮反应、萃取、洗涂得化合物IV;其中重氮化试剂为亚硝酸盐，化 合物虹与亚硝酸盐的摩尔比为1:1~5;反应溶剂为乙酸和水W体积比为4:1的混合物，化合 物虹与乙酸的摩尔比为5~10:1;反应溫度为-5~10°C，反应时间为2~化;萃取试剂为乙酸 乙醋、洗涂溶液为氨氧化钢饱和溶液；
[0013] (3)化合物IV在碱性条件下与化合物V偶联，再经萃取、洗涂、浓缩得化合物VI;其 中反应溶剂为乙酸乙醋;所述碱为二异丙基乙胺、氨氧化钢、碳酸氨钢或碳酸钢;化合物IV 与碱的摩尔比为1:1~5;化合物IV与V的摩尔比为1:1~2;反应溫度为5~30°C，反应时间 为3~4h;萃取试剂为乙酸乙醋;洗涂溶剂为碳酸氨钢饱和溶液；
[0014] (4)化合物VI在酸性条件下发生脱保护反应，再经萃取、重结晶得替格瑞洛(W); 反应溶剂为甲醇和水W体积比为4:1的混合物;所述酸为浓盐酸，化合物VI与浓盐酸的重量 比为1:1~4;反应溫度为0~30°C，反应时间为5-化;萃取试剂为乙酸乙醋;重结晶试剂为正 庚烧。
[0015] 进一步地，步骤(1)中所述碱为碳酸钢、碳酸氨钢或氨氧化钢。
[0016] 进一步地，步骤(1)中反应溫度为100°C。
[0017] 进一步地，步骤(2)中反应溫度为(TC。
[0018] 进一步地，步骤(3)中所述碱为二异丙基乙胺。
[0019] 进一步地，步骤(3)中反应溫度为20°C。
[0020] 进一步地，步骤(4)中反应溫度为10°C。
[0021] 本发明提供的一种替格瑞洛的合成方法，具有W下有益效果：
[0022] 1)化合物I与化合物n反应生成化合物虹，现有技术中常选用乙二醇作为溶剂，增 加原料的溶解性，使反应进行彻底，但此物质沸点高，易与化合物I发生反应产生杂质，增加 后处理难度，而本申请中W水作为溶剂，可避免与原料发生反应产生杂质，降低了后处理难 度，同时降低了成本，也不会对环境造成不利影响。
[0023] 2)重氮反应中现有技术常采用毒性较大的甲苯作为溶剂，而本发明采用乙酸和水 的混合物作为溶剂，运样操作可避免使用毒性物质，并对环境不会造成影响，同时还节约了 成本，反应完毕后采用乙酸乙醋萃取，乙酸乙醋还可作为步骤(3)的溶剂，不需要再进行额 外处理，简化了后处理操作。
[0024] 3)步骤（1)和步骤(4)中采用同样的萃取和结晶试剂，减少了溶剂的使用种类，在 对替格瑞洛成品进行溶剂残留检测时，仅需对正庚烧进行检测即可，简化了操作步骤。
[0025] 4)本发明提供的替格瑞洛的合成方法，制备出的替格瑞洛收率和纯度均较高。
【具体实施方式】 [00%] 实施例1
[0027] -种替格瑞洛的合成方法，包括W下步骤：
[00%] (1)将570g化合物n和2500g水混匀，接着边揽拌边分批加入756g碳酸氨钢，添加 完毕后，再边揽拌边分批加入350g化合物I，然后升溫至100°C，揽拌反应20h，反应液变为深 红色混浊状，停止加热，降溫至40°C W下，向反应产物中加入1000血乙酸乙醋，揽拌5min后， 静置分液，所得水相再用SOOmL乙酸乙醋萃取一次，合并有机相，向有机相中加入IOOmL正庚 烧，揽拌至有大量白色固体洗出时，继续揽拌化，抽滤，得白色固体即化合物虹，干燥后得产 品554g，产率为88.3 %，纯度为99.8 % ;
[0029] (2)取500g化合物虹，溶于乙酸和水W体积比为4:1的混合物(300血）中，保持溫度 在0°C，然后滴加亚硝酸钢(0.11 g)水(SOOmL)溶液，滴加完毕后揽拌反应化，然后向反应产 物中加入1000血乙酸乙醋，揽拌5min后，静置分液，所得水相再用500血乙酸乙醋萃取一次， 合并有机相，用氨氧化钢饱和溶液洗涂2~3次，最后再用水洗涂2~3次，所得产物直接用于 下步反应；
[0030] (3)向溶解于乙酸乙醋的上述产物中加入ISOg化合物V，然后再加入325g二异丙 基乙胺，添加完毕后在20°C反应4h，最后加入反应产物2倍体积的乙酸乙醋萃取，所得水相 再加入水相2倍体积的乙酸乙醋萃取，合并有机相，用饱和碳酸氨钢溶液洗涂2~3次，最后 再用水洗涂2~3次，在35~40°C减压浓缩，然后干燥得539g化合物VI，产率为89.5%，纯度 为 99.1%;
[0031] (4)取500g化合物VI，加入甲醇和水W体积比为4:1的混合物（ISOOmL)，再加入 450mL浓盐酸，10°C反应化，向反应产物中加入1000 mL乙酸乙醋，揽拌5min后，静置分液，所 得水相再用SOOmL乙酸乙醋