一种替格瑞洛的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种替格瑞洛的制备方法。本发明的制备方法中化合物1?[(3aR,4S,6R,6aS)?[[2,2?二甲基?四氢?4H?环戊二烯并?1,3?二氧杂环戊?4?氧基]乙酸乙酯]?6?基]?5?氨基?4?氰基?1,2,3?三氮唑(Ⅱ)与(1R，2S)?2?(3,4?二氟苯基)环丙胺反应制得化合物Ⅲ，然后化合物Ⅲ在水介质中与二硫化碳制备化合物Ⅳ，最后经过取代、还原和水解反应制得终产品替格瑞洛(Ⅰ)。该反应所用原料成本低，工艺路线简单，反应条件温和，环境污染低，适合工业化生产。
【专利说明】
一种替格瑞洛的制备方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及药物的制备，具体涉及小分子抗凝剂替格瑞洛的制备方法。
【背景技术】
[0002 ]替格瑞洛是美国阿斯利康(As traZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的 小分子抗凝血药。该药能可逆地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12， 替格瑞洛不是前药，因此不需要代谢激活，对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的 抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。与噻吩并吡啶类药 物(氯吡格雷、普拉格雷等)不同，替格瑞洛对P2Y12ADP受体是可逆拮抗剂，所以对于那些需 在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。
[0003]替格瑞洛的化学名为：（13,23,31?，53)-3-[7-[(11?，23)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺 基]-5-(丙巯基)-3Η-[1，2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二 醇。
[0005]目前关于替格瑞洛合成路线和制备方法已有很多报道，大多通过以下三个中间体 A、B及C进行简单的修饰，或通过改变反应次序和不同连接方式制备得到替格瑞洛。
[0007] 1)原研阿斯利康公司的专利W00034283公开了 一种替格瑞洛的制备方法，该方法 的反应式见下：
[0009]该方法反应路线较长，部分步骤转化率低，分离困难，且所用原料没有商品化或者 价格昂贵。
[0010] 2)美国阿斯利康公司又在W00192263公开了一种相应路线较短的合成替格瑞洛的 方法：
[0012] 由于该方法在五元环片段和嘧啶片段对接时，将硝基嘧啶改为氨基嘧啶，导致氨 基取代嘧啶上氯原子的活性大大降低，需要较高温度和较长时间才能获得可接受的转化 率，并且由于反应条件的剧烈，使得较多杂质的产生不可避免。另外，该方法最后仍然需要 强酸条件下的脱除丙叉基保护，因此并没有克W00034283方法存在的缺陷。
[0013] 3)专利CN102311437针对五元环（中间体C)与嘧啶环并三氮唑（中间体A)的链接方 法上提出了另一种思路，通过五元环上的羟基和三氮唑上的氮原子在三苯基膦和偶氮二羧 酸二乙酯的作用下实现耦合。但由于三氮唑环的方向性，使得耦合位置较难控制。
[0015] 4)专利CN103360396B公布了另外一种路线：
[0017] 该路线直接缩合反应虽然省去了氯化过程，避免三氯氧磷等危化品的使用，但该 反应过程需要用到昂贵的缩合剂，且整个操作过程相对复杂。
[0018] 现有技术反应原料大多是通过卤代试剂制得卤代产物，再与（lR，2S)-2_(3,4-二 氟苯基)环丙胺反应来实现的，由于氯代反应必须涉及三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气 或三氯氧磷等氯化剂，对环境有害。因此，寻求一种能简化工艺步骤、降低生产成本、减少环 境污染和提高收率的新的替格瑞洛的合成方法是有必要的。
【发明内容】
[0019] 本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种新的替格瑞洛制备方法，该 制备方法起始原料廉价易得，反应操作简便，环境污染低，适合工业化大生产。
[0020] 本发明是采用以下技术方案来实现的：
[0021] -种替格瑞洛的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
[0022] &、1-[(3&1?，43,61?，6&3)-[[2,2-二甲基-四氢-4!1-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-氧基]乙酸乙酯]-6-基]-5-氨基-4-氰基-1，2,3-三氮唑（Π )与（lR，2S)-2-(3,4-二氟苯 基)环丙胺在路易斯酸催化剂条件制得化合物m;
[0023] b、化合物m在碱性环境水介质中与二硫化碳反应生成化合物IV;
[0024] c、化合物IV与溴代正丙烷反应生成化合物V ;
[0025] d、化合物V在醚类溶剂、还原体系下反应，制得化合物VI;
[0026] e、化合物VI经过酸性水解制备替格瑞洛(I);
[0027]其中，步骤a所述路易斯酸催化剂为无水三氯化铝、无水三氯化铁或无水氯化锌， 优选无水三氯化铝;化合物11、（11?，23)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺与路易斯酸摩尔比为1:1 ~1 · 5:1 · 5;反应温度为100~200°C，优选150~180°C。
[0028]步骤b所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾;反应温度为50~100°C ; 化合物m与二硫化碳摩尔比为1:1.2~1.8,优选1:1.6。
[0029] 步骤d所述的醚类溶剂为丙醚、异丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二乙 二醇二甲醚、三乙醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、五乙二醇二甲醚、聚乙二醇二甲醚或二苯醚； 还原体系为硼氢化钠与三氯化铝组成的体系；化合物V、硼氢化钠、三氯化铝摩尔比为1:1 ~6:0·3~3〇
[0030]本发明合成路线如下：
[0032] 本发明关于替格瑞洛的制备方法，取得以下有益效果：
[0033] (1)反应原料廉价易得，反应条件温和，避免污染环境卤化试剂的使用。
[0034] (2)步骤b以水为反应介质，且反应中所用的二硫化碳、无机碱价格均不高，条件温 和，步骤简单，适合工业化生产。
[0035] (3)步骤d所用还原体系为硼氢化钠/三氯化铝，有机溶剂为醚类溶剂，克服了现有 技术中氢化锂铝价格昂贵、溶解性差，有机溶剂四氢呋喃危险大，污染环境的缺陷。
【具体实施方式】
[0036] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。其中原料1-[(3&1?，45,61?，6 &5)-[[2,2-二甲基-四氢-4!1-环戊二烯并-1， 3_二氧杂环戊-4-氧基]乙酸乙酯]-6-基]-5-氨基-4-氰基-1，2，3-三氮唑（Π )的合成方法 可参见专利CN201310258158.4中实施例三。
[0037] 实施例1 [0038]化合物m的制备
[0039] 在氮气保护下，将化合物1135.4，（11?，25)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺48々混合 物在30-40 °C加热直至熔融，加入无水三氯化铝36.2g，控制反应温度在150-180°C，搅拌反 应lh，加入10 %盐酸(250ml)溶解混合物，用2M氢氧化钠溶液调节pH=6，用氯仿进行萃取(3 X 100ml)，分层过滤除去白色沉淀，洗涤至中性，干燥，用二氯甲烷和石油醚(体积比1:5)进 行重结晶，得到化合物ΙΠ 48.0g，摩尔收率91.8%，HPLC纯度99.5%。
[0040] 实施例2
[0041] 化合物m的制备
[0042]在氮气保护下，将化合物1135.18，（11?，25)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺48.28混合 物在30-40 °C加热直至熔融，加入氯化锌20.4g，控制反应温度在180-200 °C，搅拌反应lh，加 入10 %盐酸（2 5 0 m 1)溶解混合物，用2 Μ氢氧化钠溶液调节ρ Η = 6，用氯仿进行萃取（3 X 100ml)，分层过滤除去白色沉淀，洗涤至中性，干燥，用二氯甲烷和石油醚(体积比1:5)进行 重结晶，得到化合物ΙΠ 47. Og，摩尔收率89.6 %，HPLC纯度99.3 %。
[0043] 实施例3
[0044] 化合物m的制备
[0045] 在氮气保护下，将化合物1135.4，（11?，25)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺32.18混合 物在30-40 °C加热直至熔融，加入无水三氯化铁36.2g，控制反应温度在100-150°C，搅拌反 应lh，加入10 %盐酸(250ml)溶解混合物，用2M氢氧化钠溶液调节pH=6，用氯仿进行萃取(3 X 100ml)，分层过滤除去白色沉淀，洗涤至中性，干燥，用二氯甲烷和石油醚(体积比1:5)进 行重结晶，得到化合物ΙΠ 47.3g，摩尔收率90.2 %，HPLC纯度99.3 %。
[0046] 实施例4 [0047]化合物IV的制备
[0048] 在250mL的三口烧瓶中，加入200ml的水，加入41.9g化合物ΙΠ ，96mmol的CS2及3.2g 氢氧化钠，控制在50°C充分搅拌，反应10h，反应结束后，减压抽滤，用盐酸和水洗涤数次，真 空干燥得到化合物IV41.3g，摩尔收率90.8 %，HPLC纯度99.2 %。
[0049] 实施例5
[0050]化合物IV的制备
[0051 ] 在250mL的三口烧瓶中，加入200ml的水，加入41.9g化合物m，128mmol的CS2及 4.5g氢氧化钾，控制在80 °C充分搅拌，反应10h，反应结束后，减压抽滤，用盐酸和水洗涤数 次，真空干燥得到化合物IV42.6g，摩尔收率93.9%，HPLC纯度99.3%。
[0052] 实施例6
[0053]化合物IV的制备
[0054] 在250mL的三口烧瓶中，加入200ml的水，加入41.9g化合物m，144mmol的CS2及 11. lg碳酸钾，控制在100°c充分搅拌，反应10h，反应结束后，减压抽滤，用盐酸和水洗涤数 次，真空干燥得到化合物IV42.7g，摩尔收率94.2%，HPLC纯度99.4%。
[0055] 实施例7
[0056]化合物V的制备
[0057]将乙醇500ml加入到40g化合物IV中。将得到的混合液搅拌，分批加入氢氧化钠 l.lg(，将该混合液搅拌30min，然后用水稀释，随后加入1-甲基-2-吡咯烷酮和1-溴代丙烷 (141mmol)。在室温条件下搅拌反应12h，然后加入6M HC1调pH至5.5，过滤，洗涤，45°C减压 浓缩得到化合物V 40.1 g，收率93.2 %，HPLC纯度99.5 %。
[0058] 实施例8
[0059]替格瑞洛的制备
[0060] 将化合物V38g溶于异丙醚200ml，在40~50 °C加入三氯化铝24.8g后保温并搅拌2 小时；溶液再用冰盐浴冷却到-1 〇~〇 °C，加入硼氢化钠14.1 g，然后在10~40 °C保温1 Oh， HPLC监控原料反应完全得反应液。在0~5 °C向上述反应液中滴加浓度为20 %重量的氢氧化 钠溶液200ml，氢氧化钠溶液滴加完毕后搅拌lh;过滤，然后用二氯甲烷将所得滤液提取(3 X200ml)，无水硫酸镁干燥，过滤，分别蒸出二氯甲烷与异丙醚后再进行常压精馏得化合物 VI32.1g，摩尔收率 92%，HPLC 纯度 99.5%。
[0061 ] 将上述所得产品溶于250mL乙醇，加入20mL浓盐酸，室温搅拌lh，加碳酸氢钠水溶 液中和，旋蒸除去溶剂，残余物加入乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩得白色固体替 格瑞洛20.7g，摩尔收率74.5 %，HPLC纯度99.2 %。
[0062] 实施例9 [0063]替格瑞洛的制备
[0064] 将化合物V 38g溶于甲基叔丁基醚200ml，在40~50 °C加入三氯化铝2.48g后保温 并搅拌2小时；溶液再用冰盐浴冷却到-10~0°C，加入硼氢化钠2.3g，然后在10~40°C保温 10h，HPLC监控原料反应完全得反应液。在0~5 °C向上述反应液中滴加浓度为20 %重量的氢 氧化钠溶液200ml，氢氧化钠溶液滴加完毕后搅拌lh;过滤，然后用二氯甲烷将所得滤液提 取(3X200ml)，无水硫酸镁干燥，过滤，分别蒸出二氯甲烷与异丙醚后再进行常压精馏得化 合物VI30.9g，摩尔收率88 %，HPLC纯度99.3 %。
[0065] 将上述所得产品溶于250mL甲醇，加入20mL浓盐酸，室温搅拌lh，加碳酸氢钠水溶 液中和，旋蒸除去溶剂，残余物加入乙酸乙酯，饱和食盐水洗涤后，干燥浓缩得白色固体替 格瑞洛20.7g，摩尔收率72.2 %，HPLC纯度99.2 %。
【主权项】
1. 一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤： 曰、1-[(3曰3,45,61?，6曰5)-[[2,2-二甲基-四氨-4护环戊二締并-1，3-二氧杂环戊-4-氧 基]乙酸乙醋]-6-基]-5-氨基-4-氯基-1，2，3-Ξ氮挫（Π )与（1R，2S) -2-(3，4-二氣苯基)环 丙胺在路易斯酸催化剂条件制得化合物m; b、化合物m在碱性环境水介质中与二硫化碳反应生成化合物IV; C、化合物IV与漠代正丙烷反应生成化合物V ; d、 化合物V在酸类溶剂、还原体系下反应制得化合物VI; e、 化合物VI经过酸性水解制备替格瑞洛(I);其合成路线如下：2. 根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a所述路易斯酸催化剂为无水Ξ氯 化侣、无水Ξ氯化铁或无水氯化锋，优选无水Ξ氯化侣。3. 根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤a中化合物n、（lR，2S)-2-(3,4-: 氣苯基)环丙胺与路易斯酸摩尔比为1:1~1.5:1.5。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a反应溫度为100-200°C，优选150~ 18(TC。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b所述的碱为氨氧化钢、氨氧化钟、碳 酸钢或碳酸钟。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b反应溫度为50~100°C。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中化合物m与二硫化碳摩尔比为1: 1.2 ~1.8。8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d所述的酸类溶剂为丙酸、异丙酸、下 酸、甲基叔下基酸、乙二醇二甲酸、二乙二醇二甲酸、Ξ乙醇二甲酸、四乙二醇二甲酸、五乙 二醇二甲酸、聚乙二醇二甲酸或二苯酸。9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d所述的还原体系为棚氨化钢与Ξ氯 化侣组成的体系。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d中化合物V、棚氨化钢、Ξ氯化侣摩 尔比为1:1~6:0.3~3。
【文档编号】C07D487/04GK105936637SQ201610438693
【公开日】2016年9月14日
【申请日】2016年6月20日
【发明人】董雪菊, 左翠永, 朱全明
【申请人】山东罗欣药业集团股份有限公司