5-（3-异丙基苯并异噁唑）吡嗪-2-胺及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了5?（3?异丙基苯并异噁唑）吡嗪?2?胺及其制备方法。所述5?（3?异丙基苯并异噁唑）吡嗪?2?胺的结构式如式（I）所示。该化合物是一种新的苯并异噁唑类化合物，为人类提供了一种新的杀菌药物，同时进一步拓宽了苯并异噁唑类化合物的研究领域。并且，制备所述化合物的反应总产率高，工艺简单，适应于工业化生产。
【专利说明】
5-(3-异丙基苯并异噁唑)吡嗪-2-胺及其制备方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及化合物合成技术领域，具体地，涉及苯并异噁唑类化合物，更具体地， 涉及5-(3-异丙基苯并异噁唑)吡嗪-2-胺及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 异噁唑基团是非常重要的药效官能团，其衍生物具有多种生物活性，已经有多种 含有异噁唑官能团的药物成功上市。将异噁唑基团引入到某些活性分子中可以明显提高其 抗囷活性。
[0003] 异噁唑和苯并异噁唑及其衍生物是一类重要的杂环化合物，它不仅是有机合成中 的重要合成因子和中间体，同时还具有抗菌、杀菌作用。如宁国慧等人合成的3-(2,4_二氯 苯基)-5-(4-吡啶基)-2，3-异噁唑啉等11种3，5-二取代的异噁唑啉类化合物对花生褐斑、 苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、辣椒疫霉、油菜菌核、水稻纹枯等7种真菌具有很好的防效， 陈刚等人合成的5_(呋喃-2)-3-苯基异噁唑对硫酸盐还原菌具有一定的抑制作用，张存彦 等人合成的15种新型异噁唑类衍生物对金黄色葡萄球菌、藤黄八叠球菌、绿脓假单胞菌和 肺炎克雷伯杆菌均有一定的抗菌活性，张峥等人合成的带吡啶杂环的7种异噁唑衍生物对 瓜白粉病菌有一定的防效，等等。除此之外，异噁唑类化合物还可作为抗精神病药物和除草 剂，对骨质疏松症也有一定的疗效。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是为了寻找具有更好杀菌、抗菌活性的杂环化合物，并进一步拓宽 苯并异噁唑化合物的研究领域，提供5_( 3-异丙基苯并异噁唑)吡嗪-2-胺。
[0005] 本发明的另一个目的是提供5-(3-异丙基苯并异噁唑)吡嗪-2-胺的制备方法。
[0006] 为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案予以实现的：
[0007] 5_( 3-异丙基苯并异噁唑)吡嗪-2-胺，其结构式如式(I)所示：
[0010]式(I)所述5-(3-异丙基苯并异噁唑)吡嗪-2-胺的制备方法，包括如下步骤：
[0011] S1.2-氟-4-溴苯甲酸与N，0-二甲基盐酸羟胺、二氯甲烷、1-羟基苯并三唑、1-乙 基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、N，N-二异丙基乙胺在室温下反应，反应完成后淬灭反应，除 去溶剂、萃取、浓缩、柱层析后得到2-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
[0012] S2.向2-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺中加入四氢呋喃、然后氮气保护、-78 °(：条件下加入异丙基溴化镁反应，反应完成后淬灭反应、萃取、浓缩、柱层析后得到异丙基- 2-氟-4-溴苯甲酮；
[0013] S3.向异丙基-2-氟-4-溴苯甲酮中加入甲醇、盐酸羟胺、醋酸钾进行回流反应，反 应完成后淬灭反应、萃取、浓缩、柱层析后得到异丙基-2-氟-4-溴苯甲肟；
[0014] S4.向异丙基-2-氟-4-溴苯甲肟中加入乙腈、1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十 一烯在80°C反应，柱层析分离得到3-异丙基-6-溴苯并异噁唑；
[0015] S5.向3-异丙基-6-溴苯并异噁唑中加入5-胺基吡嗪-2-硼酸、氟化铯、钯催化剂Pd (pddf)Cl2、二氧六环，50°C反应，过滤、浓缩、柱层析得到5-(3-异丙基苯并异噁唑）吡嗪-2- 胺。
[0016] 优选地，步骤S1中2-氟-4-溴苯甲酸:N，0-二甲基盐酸羟胺：1-羟基苯并三唑：1-乙 基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺:N，N-二异丙基乙胺的摩尔比为228.3:274:457:457:457。 [0017]优选地，步骤S2中2-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺:异丙基溴化镁的摩尔比 为118.8:200。
[0018]优选地，步骤S3中异丙基-2-氟-4-溴苯甲酮:盐酸羟胺:醋酸钾的摩尔比为31.6: 94.8:157.5〇
[0019] 优选地，步骤S4所述异丙基-2-氟-4-溴苯甲肟：1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0) -7-十一烯的摩尔比为23.84:95.36。
[0020] 优选地，步骤S5所述3-异丙基-6-溴苯并异噁唑：5-胺基吡嗪-2-硼酸:氟化铯:钯 催化剂?(1化(1(^)(：12的摩尔比为1:3:2:2。
[0021]优选地，S1、S2、S3中所述萃取均为用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯每次的用量为 500ml〇
[0022] 优选地，31、32、33、34均利用几(：跟踪反应原料的消失情况。
[0023] 式(I)所述5-(3-异丙基苯并异噁唑)吡嗪-2-胺在制备杀菌药物中的应用。
[0024] 优选地，所述杀菌药物为杀灭花生褐斑病菌、苹果轮纹病菌、番茄早疫病菌、小麦 赤霉病菌、马铃薯晚疫菌、水稻纹枯病菌的药物。
[0025] 优选地，步骤S1反应完成后加入100ml H2〇淬灭反应。
[0026]优选地，步骤S2反应完成后加入60ml饱和氯化铵淬灭反应。
[0027] 优选地，步骤S3反应完成后加入60ml H20淬灭反应。
[0028] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0029] 本发明提供的5-(3-异丙基苯并异噁唑)吡嗪-2-胺是一种新的苯并异噁唑类化合 物，为人类提供了一种新的杀菌药物，同时进一步拓宽了苯并异噁唑类化合物的研究领域。 并且，制备所述化合物的反应总产率高，工艺简单，适应于工业化生产。
【具体实施方式】
[0030] 下面结合具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本 发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常 规方法;所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
[0031] 实施例1
[0032] -种5-(3-异丙基苯并异噁唑)吡嗪-2-胺的制备方法，具体思路见下列反应式：
[0034] 反应式中1为2-氟-4-溴苯甲酸；2为N，0-二甲基盐酸羟胺；3为2-氟-4-溴-N-甲氧 基-N-甲基苯甲酰胺;4为异丙基-2-氟-4-溴苯甲酮;5为异丙基-2-氟-4-溴苯甲肟;6为3-异 丙基-6-溴苯并异噁唑;7为5-(3-异丙基苯并异噁唑)吡嗪-2-胺。
[0035] 具体制备步骤如下：
[0036] S1.2-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（3)的合成：在2L单口圆底烧瓶中依次 加入2-氟-4-溴苯甲酸（1) 50g(228 · 3mmo 1)，N，0-二甲基盐酸羟胺(2) 26g (274mmo 1)，二氯甲 烷5001111，!108了7(^(457臟〇1)40(：152.58(457臟〇1)，0此八598(457111111〇1)，室温下搅拌反 应，利用TLC跟踪反应原料的消失。反应完成后加入100ml H20淬灭反应，除去二氯甲烷溶 剂，剩余水层用乙酸乙酯萃取三次(每次500ml )，收集乙酸乙酯，有机相干燥后浓缩得粗品， 经柱层析分离得到化合物2-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3)(白色固体，50.74g)， 收率为85%。LC-MS:M/Z = 262 · 1 [M+H] +。
[0037] S2.异丙基-2-氟-4-溴苯甲酮(4)的合成:将上述2-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯 甲酰胺（3)34(118.8111111〇1)投入反应瓶中，加入15〇1111无水1'冊，再在氮气保护，-78°(：条件 下，慢慢加入l〇〇mL浓度为2M异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液。待反应恢复至室温后，继续搅 拌反应，利用TLC跟踪反应原料的消失。反应完成后加入60ml饱和氯化铵淬灭反应，再用乙 酸乙酯萃取三次(每次200ml)，收集乙酸乙酯，待干燥后浓缩得粗品，柱层析分离得化合物 异丙基-2-氟-4-溴苯甲酮(4)(白色固体，23. lg)，收率为79.2% 1(:-1^1/2 = 245.1[M+H] + 〇
[0038] S3.异丙基-2-氟-4-溴苯甲肟（5)的合成：将上述异丙基-2-氟-4-溴苯甲酮（4) 7.78(31.6!11111〇1)投入反应瓶中，依次加入甲醇1501111，盐酸羟胺6.598(94.8111111〇1)、醋酸钾 15.5g(157.5mmol)，回流反应，利用TLC跟踪反应原料的消失。反应完成后加入60ml H20淬 灭反应，用乙酸乙酯萃取三次(每次l〇〇ml)，收集乙酸乙酯，待干燥后浓缩得粗品，柱层析分 离得化合物异丙基-2-氟-4-溴苯甲肟(5)(白色固体，6.2g)，收率为75.4%。
[0039] S4.3-异丙基-6-溴苯并异噁唑（6)的合成：将上述异丙基-2-氟-4-溴苯甲肟（5) 6.28(23.84_〇1)投入反应瓶中，依次加入乙腈100!111，081]13.81111(95.36_〇1)，80°(：反应， 利用TLC跟踪反应原料的消失。反应完成后浓缩得粗品，柱层析分离得到化合物3-异丙基-6_溴苯并异噁唑(6)(白色固体，4.6g)，收率为80.6 %。
[0040] 3-异丙基-6-溴苯并异噁唑的质谱结果为：?匪R(300MHz，DMS0) :8.07(d，J = 1.5Hz,lH),7.92(d ,J = 8.4Hz,lH),7.54(dd ,J = 8.4,1.6Hz,lH),3.43(dt ,J=13.9,6.9Hz, 1H)，1 · 39(d，J = 6·9Hz，6H)·LC-MS:M/Z = 240·0[M+H] +，tR=1·77min·HPLC:98 % (214nm)， 99% (254nm) ,tR = 6.03min.
[0041 ] S5.将上述3-异丙基-6-溴苯并异噁唑（6)239mg(lmmol)投入反应瓶中，依次加入 5_胺基吡嗪-2-硼酸417mg(3mmol)、氟化铯304mg(2mmol)、钯催化剂Pd(pddf )Cl2 1.48g (2mmol)和20ml二氧六环，50 °C反应，利用TLC跟踪反应原料的消失。反应完成后混合液过 滤，浓缩得粗品，经柱层析分离得化合物5-(3-异丙基苯并异噁唑）吡嗪-2-胺（7)(白色固 体，8〇11^)，收率为40%。
[0042] 5-(3-异丙基苯并异噁唑）吡嗪-2-胺的质谱结果为:? NMR(300MHz，CD30D):8.65 (d，J=1.3Hz，lH)，8.42(d，J=1.3Hz，lH)，8.19(s，lH) ,7.96-7.95(m，2H)，3.47(dt，J = 14 · 0，7 · 0Hz，1H)，1 · 50(d，J = 7 · 0Hz，6H) · LC-MS:M/Z = 255 · 1 [M+H]+，tR = 1 · 58min · HPLC: 98%(214nm),98%(254nm),tR = 5.75min.
[0043] 实施例2
[0044] SI ·在2L单口圆底烧瓶中依次加入2-氟-4-溴苯甲酸（1)50g(228 · 3mmo 1)，N，0-二 甲基盐酸羟胺（2)268(274111111〇1)，二氯甲烷5001111，!108丁7(^(457111111〇1)40(：152.5 8 (457mmol)，TEA 46 · 2g(457mmol)，室温下搅拌反应，利用TLC跟踪反应原料的消失。反应完 成后加入100ml H20淬灭反应，除去二氯甲烷溶剂，剩余水层用乙酸乙酯萃取三次（每次 500ml)，收集乙酸乙酯，有机相干燥后浓缩得粗品，经柱层析分离得到化合物2-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3)(白色固体，18.5g)，收率为31%。
[0045] 本实施例步骤S2~S4同实施例1。
[0046] 实施例3
[0047] S1.在2L单口圆底烧瓶中依次加入2-氟-4-溴苯甲酸（l)50g(228.3mmol)，N，0-二 甲基盐酸羟胺（2)268(274111111〇1)，二氯甲烷5001111，!108丁7(^(457111111〇1)40(：152.5 8 (457mmol)，NMM 46.2g(457mmol)，室温下搅拌反应，利用TLC跟踪反应原料的消失。反应完 成后加入100ml H20淬灭反应，除去二氯甲烷溶剂，剩余水层用乙酸乙酯萃取三次（每次 500ml)，收集乙酸乙酯，有机相干燥后浓缩得粗品，经柱层析分离得到化合物2-氟-4-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3)(白色固体，13.7g)，收率为23%。
[0048] 本实施例步骤S2~S4同实施例1。
[0049]由实施例2和3可以看出，对于步骤S1来说DIEA比TEA、NMM更适合该反应，S1中当以 DIEA为碱，用量为化合物（1)的2倍当量时，所合成的产物化合物(3)产率最高，达85%。
[0050] 实施例4
[0051 ] 本实施例步骤S1~S3同实施例1。
[0052] S4.将上述异丙基-2-氟-4-溴苯甲肟(5)6.2g(23.84mm〇l)投入反应瓶中，依次加 入乙腈1001111，08价1.81111(95.36111111〇1)，80°(：反应，利用11(：跟踪反应原料的消失。反应完成 后浓缩得粗品，柱层析分离得到化合物5-(3-异丙基苯并异噁唑)吡嗪-2-胺(6)(白色固体， 2.1g)，收率为 36.8%。
[0053] 实施例5
[0054] 本实施例步骤S1~S3同实施例1。
[0055] S4.将上述异丙基-2-氟-4-溴苯甲肟(5)6.28(23.84!11111〇1)投入反应瓶中，依次加 入乙腈1001111，081]13.81111(95.36111111〇1)，50°(：反应，利用11(：跟踪反应原料的消失。反应完成 后浓缩得粗品，柱层析分离得到化合物5-(3-异丙基苯并异噁唑)吡嗪-2-胺(6)(白色固体， 1.7g)，收率为 29.8%。
[0056]由实施例4和5可知，DBU比DBN更适合于S4; S4当以DBU为碱时，80 °C条件下反应比 50°C条件下，其反应产率更高；因此，步骤4选择DBU为碱，反应温度为80°C。
[0057] 实施例6
[0058] 本实施例步骤S1~S4同实施例1。
[0059] S5.将上述3-异丙基-6-溴苯并异噁唑（6)239mg(lmmol)投入反应瓶中，依次加入 胺基吡嗪-2_硼酸417mg(3mmol)、碳酸钾276mg(2mmol)、钯催化剂Pd(pddf )C12 1 · 48g (2mmol)和20ml二氧六环，50 °C反应，利用TLC跟踪反应原料的消失。反应完成后混合液过 滤，浓缩得粗品，经柱层析分离得化合物5-(3-异丙基苯并异噁唑）吡嗪-2-胺（7)(白色固 体，1811^)，收率为9%。
[0060] 实施例7
[0061 ] 本实施例步骤S1~S4同实施例1。
[0062] S5.将上述3-异丙基-6-溴苯并异噁唑（6)239mg(lmmol)投入反应瓶中，依次加入 5-0安基吡嗪-2_硼酸417mg(3mmol)、氟化铯304mg(2mmol)、钯催化剂Pd(PPh3)42.31g(2mmol) 和20ml二氧六环，50°C反应，利用TLC跟踪反应原料的消失。反应完成后混合液过滤，浓缩得 粗品，经柱层析分离得化合物5-(3-异丙基苯并异噁唑)吡嗪-2-胺(7)(白色固体，32mg)，收 率为16%。
[0063]由实施例6、7可知相对于碳酸钾和钯催化剂？(1(??113)4，氟化铯和钯催化剂？(1 (pddf )Ch更适合作S5中的碱和催化剂。
[0064] 实施例8
[0065]化合物(7)抗菌活性测定:化合物(7)样品浓度为500mg/L，取药液lmL，注入培养皿 内，再加入9mLPSA培养基，制成50mg/L含药平板。将培养好的供试剂用打孔器打取直径5mm 菌饼，至于含药平板内，每皿3块呈等边三角形摆放。以不加药剂做空白对照。将各处理于24 ±1°C培养箱内培养48h后，计量各处理菌丝扩展直径，并与对照相比较，计算相对抑制百分 率。活性分级指标:A级：大于等于90 %; B级：70~90 %; C级：50~70 %; D级：小于50 %。
[0066]化合物(7)的生物活性测试结果见表1。
[0067]表1化合物(7)的杀菌活性
[0069]从表1中可以看出，化合物(7)对马铃薯晚疫菌、水稻纹枯病菌、番茄早疫病菌以及 小麦赤霉病菌有着良好的抑制作用，其中对马铃薯晚疫菌的抑制率高达81.7%。
【主权项】
1.5-(3-异丙基苯并异嗯挫)化嗦-2-胺，其特征在于，其结构式如式(I)所示： 式(I)。2. 权利要求1所述5-(3-异丙基苯并异嗯挫）化嗦-2-胺的制备方法，其特征在于，包括 如下步骤： 51. 2-氣-4-漠苯甲酸与N，0-二甲基盐酸径胺、二氯甲烧、1-径基苯并Ξ挫、1-乙基-3 (3-二甲基丙胺)碳二亚胺、N，N-二异丙基乙胺在室溫下反应，反应完成后泽灭反应，除去溶 剂、萃取、浓缩、柱层析后得到2-氣-4-漠-N-甲氧基-N-甲基苯甲酯胺；52. 向2-氣-4-漠-N-甲氧基-N-甲基苯甲酯胺中加入四氨巧喃、然后氮气保护、-78°C条 件下加入异丙基漠化儀反应，反应完成后泽灭反应、萃取、浓缩、柱层析后得到异丙基-2- 氣-4-漠苯甲酬；53. 向异丙基-2-氣-4-漠苯甲酬中加入甲醇、盐酸径胺、醋酸钟进行回流反应，反应完 成后泽灭反应、萃取、浓缩、柱层析后得到异丙基-2-氣-4-漠苯甲月亏；54. 向异丙基-2-氣-4-漠苯甲朽中加入乙腊、1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一締 在80°C反应，柱层析分离得到3-异丙基-6-漠苯并异嗯挫；55. 向3-异丙基-6-漠苯并异嗯挫中加入5-胺基化嗦-2-棚酸、氣化飽、钮催化剂Pd (pd壯)Ch、二氧六环，50°C反应，过滤、浓缩、柱层析得到5-(3-异丙基苯并异嗯挫)化嗦-2- 胺。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中2-氣-4-漠苯甲酸:N，0-二甲 基盐酸径胺：1-径基苯并Ξ挫：1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺:N，N-二异丙基乙胺的摩 尔比为 228.3:274:457:457:457。4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中2-氣-4-漠-N-甲氧基-N-甲 基苯甲酯胺:异丙基漠化儀的摩尔比为118.8:200。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中异丙基-2-氣-4-漠苯甲酬： 盐酸径胺:醋酸钟的摩尔比为31.6:94.8:157.5。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S4所述异丙基-2-氣-4-漠苯甲 月亏:1，8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-^締的摩尔比为23.84:95.36。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S5所述3-异丙基-6-漠苯并异嗯 挫:5-胺基化嗦-2-棚酸:氣化飽:钮催化剂Pd(pd壯)Ch的摩尔比为1:3:2: 2。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S1、S2、S3中所述萃取均为用乙酸乙醋 萃取3次，乙酸乙醋每次的用量为500ml。9. 权利要求1所述5-(3-异丙基苯并异嗯挫)化嗦-2-胺在制备杀菌药物中的应用。10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述杀菌药物为杀灭花生褐斑病菌、苹果 轮纹病菌、番茄早疫病菌、小麦赤霉病菌、马铃馨晚疫菌、水稻纹枯病菌的药物。
【文档编号】C07D413/04GK105936633SQ201610272561
【公开日】2016年9月14日
【申请日】2016年4月27日
【发明人】苑丽红, 罗维, 余权, 何旭伦, 王强, 张悦君, 严迎燕, 曹龙辉, 郭加会, 梁湘棋, 陈金凤
【申请人】广东环境保护工程职业学院