专利名称：一种2-喹喔啉基二甲缩醛和2-喹喔啉基甲醛的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种2-喹喔啉基二甲缩醛和2-喹喔啉基甲醛的合成方法。背景技术：
喹喔啉衍生物是一类重要的苯并吡嗪类杂环化合物，具有广泛的生物活性。可用作抗肿瘤剂、HIV-I逆转录酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂、植物生长调节剂、杀菌剂、杀虫剂、除草剂、荧光探针以及染料中间体等诸多领域(齐鲁药事，2007，26(1)，34-36)。2-喹喔啉基二甲缩醛和2-喹喔啉基甲醛由于具有反应活性很高的二甲缩醛基和甲酰基，能进行多种化学变换反应，因而成为合成众多具有潜在生理或药理活性的喹喔啉衍生物的重要中间体。例如，2-喹喔啉基二甲缩醛和2-喹喔啉基甲醛是合成2-喹喔啉基苯甲酸的重要的合成前体(Organic Process Research & Development, 2002, 6, 477-481)。而 2_ 喹喔啉基苯甲酸可以用作酒类的食品添加剂(Johnston, J. D. U.S. Patent 3, 371,090, 1968 ； Johnston, J. D. U.S. Patent 3,433,871，1969)。又如，2-喹喔啉基甲醛是合成喹喔啉类抗肿瘤抗生素如棘霉素(echinomycin)的重要中间体(实用医学杂志，2006， 22(21), 2569-2570; Bioorg. Med. Chem. , 2011，19，826)。此外，一系列由 2-喹喔啉基甲醛衍生的喹喔啉衍生物都显示出特定的生理或药理活性(W0 2011150156 A2 20111201, 2011；W0 2010056717 Al 20100520, 2010)。
尽管2-喹喔啉基二甲缩醛和2-喹喔啉基甲醛有着广泛的用途，然而直到今天，其合成方法仍然非常有限。
Goswami等报道了以邻苯二胺(I)和1，1_ 二羟基_3，3_ 二甲氧基_2_丙酮(2)为原料先合成2-喹喔啉基二甲缩醛、继而由2-喹喔啉基二甲缩醛在酸性条件下脱保护从而合成2-喹喔啉基甲醛的方法(Eur. J. Org. Chem. , 2009，1417-1426)。这种方法的缺点是起始原料1，1_ 二轻基_3，3- 二甲氧基-2-丙酮(2)价格昂贵，较难合成。Goswami等同时报道了以邻苯二胺(I)和2，2-二羟基丙二醛(3)为原料一步合成2-喹喔啉基甲醛的方法。此外，Goswami等还报道了以邻苯二胺(I)和3，3- 二溴丙酮醛(4)为原料先合成2- 二溴甲基喹喔啉(5)，继而由5在碱性条件下水解从而合成2-喹喔啉基甲醛的方法。但是这些方法仍然存在起始原料昂贵、不易获得、或者反应原子经济性不高等缺点。上述个反应的反应式如下所示
权利要求
1.一种式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛的合成方法，其特征在于所述方法为以式III所示的喹喔啉和式IV所示的甲醇为原料，在氧化剂的作用下反应制得式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛；所述的氧化剂选自下列之一三氯化铁、氧化铜、重铬酸钾、高锰酸酸钾、过氧化苯甲酸酐、过氧化叔丁醇、过一硫酸氢钾复合盐、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、硝酸铈铵、苯醌、2，3- 二氯-5，6- 二氰-I，4-苯醌、二叔丁基过氧化物或过氧化氢；
2.如权利要求I所述的方法，其特征在于所述方法为将式III所示的喹喔啉、氧化齐U、甲醇在密闭反应容器中，加热至80°C 150°C搅拌反应O. Γ20小时，所得反应液a经分离纯化得到式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛。
3.如权利要求I或2所述的方法，其特征在于所述的氧化剂为过硫酸钾。
4.如权利要求I或2所述的方法，其特征在于所述喹喔啉、氧化剂的物质的量之比为I:I 8。
5.如权利要求I或2所述的方法，其特征在于所述甲醇的体积用量以式III所示的喹喔啉的物质的量计为150 mL/mmolo
6.一种式II所示的2-喹喔啉基甲醛的合成方法，其特征在于所述方法为以式III所示的喹喔啉和式IV所示的甲醇为原料，在氧化剂的作用下反应制得式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛；式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛于有机溶剂中，在酸催化剂的作用下反应制得式II所示的2-喹喔啉基甲醛；所述的氧化剂选自下列之一三氯化铁、氧化铜、重铬酸钾、高锰酸酸钾、过氧化苯甲酸酐、过氧化叔丁醇、过一硫酸氢钾复合盐、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、硝酸铈铵、苯醌、2，3- 二氯-5，6- 二氰-1，4-苯醌、二叔丁基过氧化物或过氧化氢；
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所述方法按以下步骤进行(1)将式III所示的喹喔啉、氧化剂、甲醇在密闭反应容器中，加热至80°C50°C搅拌反应O. f 20小时，所得反应液a经分离纯化得到式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛；(2)式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛加入有机溶剂中，在酸催化剂的作用下，2(T120°C的温度条件下反应广20小时，所得反应液b后处理制得式II所示的2-喹喔啉基甲醛。
8.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为下列一种或任意两种以上的组合二氯甲烷、乙腈、乙醚、硝基甲烷、四氢呋喃、甲醇、甲苯、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、1，4_ 二氧六环、二甲亚砜、N, N- 二甲基甲酰胺。
9.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于所述酸催化剂选自下列一种或任意两种以上的组合硫酸、硝酸、磷酸、盐酸、醋酸、甲酸、氯化铵、磷酸二氢钾、硫酸氢钾、硼酸。
10.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于所述酸催化剂与式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛的物质的 量之比为广15 :1。
全文摘要
本发明公开了式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛和式II所示的2-喹喔啉基甲醛的合成方法，所述合成方法是以式III所示的喹喔啉和式IV所示的甲醇为原料，在氧化剂的作用下反应制得式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛；式I所示的2-喹喔啉基二甲缩醛继而于有机溶剂中在酸催化剂的作用下制得式II所示的2-喹喔啉基甲醛。本发明的合成方法具有原料廉价易得、工艺简单、操作简便、环境友好、原子经济性高的优点。。
文档编号C07D241/42GK102977040SQ20121047699
公开日2013年3月20日 申请日期2012年11月20日 优先权日2012年11月20日
发明者刘运奎, 江波, 徐振元 申请人:浙江工业大学